单胺稳定剂（ - ） - OSU6162对酒精依赖个体渴求的影响：人体实验室研究（2015）

Khemiri，Lotfi等。 欧洲神经精神药理学

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, 奥洛夫贝克, Arvid Carlsson，J奥兰弗兰克, Nitya Jayaram-Lindström

作者： http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

文章大纲

  1. 1. 简介
  2. 2。 实验步骤
    1. 2.1。 参与者
    2. 2.2。 学习规划
    3. 2.3。 酒精渴求测试会议
    4. 2.4。 临床措施
    5. 2.5。 冲动的行为任务
    6. 2.6。 统计分析
  3. 3。 结果
  4. 3.1。 参与者
  5. 3.2。 OSU6162没有削弱提示引起的渴望的主观评价
  6. 3.3。 OSU6162减弱了引发引起的渴望的主观评价
  7. 3.4。 OSU6162减轻酒精渴望的能力是由具有高基线冲动性的个体驱动的
  8. 3.5。 OSU6162对治疗期间的饮酒，渴望或情绪没有显着影响
  9. 3.6。 副作用
  10. 4。 讨论
  11. 资金和披露
  12. 合作者
  13. 资金来源
  14. 附录A.补充材料
  15. 参考资料

抽象

酒精依赖与调节奖励，渴望和认知的多巴胺系统失调有关。 单胺稳定剂（ - ） - OSU6162（OSU6162）可以抵消高度和低度多巴胺能状态，我们最近证明它可以减弱长期饮酒大鼠中酒精介导的行为。 目前的II期探索性人体实验室研究首次调查了我们的知识，OSU6162对酒精依赖个体的线索和引发诱导的渴望的影响。

在使用停止信号任务确定基线冲动水平后，将56个酒精依赖个体随机分配到OSU14或安慰剂的6162天治疗期。 在15日，参与者接受实验室酒精渴求测试，包括由以下诱导的渴求：i）活性 - 酒精特异性提示，ii）中性刺激和iii）引发 - 摄入酒精饮料（0.20 g乙醇/ kg体重） 。

使用缩短版的酒精调查问卷和视觉模拟量表（VAS）评估酒精渴求的主观评分。 OSU6162治疗对提示诱导的酒精渴求没有显着影响，但显着减弱引发诱导的渴望。 探索性分析显示，这种效应是由具有高基线冲动性的个体驱动的。 此外，OSU6162显着削弱了消费酒精（VAS）的主观喜好。 虽然目前的14天治疗期显示OSU6162安全且耐受性良好，但这项探索性人体实验室研究并非旨在评估OSU6162影响酒精消耗的功效。 因此，需要更大的安慰剂对照疗效临床试验来进一步研究OSU6162作为酒精依赖的新药物的潜力。

关键词：

酒精, 瘾, 瘾, 冲动, 多巴胺稳定剂, OSU6162

1. 简介

中脑边缘多巴胺系统是一种研究良好的神经生物学系统，用于开发和维持药物和酒精依赖。 包括酒精在内的成瘾药物的急性增强作用部分是由伏隔核中多巴胺释放增加所致（Boileau等，2003, Di Chiara和Imperato，1988, Imperato和Di Chiara，1986），激活多巴胺D.2 受体（Nowak等，2000). 在依赖酒精的个体中，使用正电子发射断层扫描（PET）的脑成像研究显示，多巴胺D2受体的可用性降低，这反映了慢性酒精摄入引起的代偿性下调，这也与随后的复发风险有关。 (Heinz等，2009, Heinz等，2005, Volkow等人，1996）。 此外，人体研究中观察到的多巴胺功能障碍与酒精渴求的严重程度以及暴露于酒精相关线索时脑纹状体区域的激活增加相关，反映出对特定线索的注意偏向和复发风险（Heinz等，2004). 此外，最近证明酒精依赖的个体在前额皮质中也降低了多巴胺水平（Narendran等，2014），提示皮质多巴胺缺乏可能导致酒精依赖个体的认知障碍（例如减少冲动控制和注意力） (Goldstein和Volkow，2011, Stavro等，2012）。 事实上，最近的研究已经研究了与多巴胺系统和冲动行为的变化相关的神经联系的含义，以了解它们在酒精依赖中的推定相关性。 结果表明酒精使用，冲动性增加，对酒精的主观反应升高之间存在关联（Leeman等人，2014）和多巴胺水平增加（Boileau等，2003），暗示冲动（迪克等人，2010）和对酒精的主观反应（Crabbe等人，2010）是酒精依赖的风险因素。

多巴胺系统之前已被评估为酒精依赖的潜在治疗目标，然而，传统多巴胺拮抗剂和激动剂的研究令人沮丧（Swift，2010)。 多巴胺拮抗剂（即神经安定药）的使用进一步受到严重副作用的限制，包括由过度多巴胺能抑制引起的快感缺乏和锥体外系反应。 然而，最近莫达非尼（多巴胺转运蛋白调节剂）和阿立哌唑（一种商业化合物概念性地从部分D2-激动剂（ - ） - 3PPP（Carlsson和Carlsson，2006）已被证明可以减少酒精摄入和酒精依赖者的渴望（Joos等人，2013, Martinotti等，2009, Martinotti等，2007, Myrick等，2010, Schmaal等，2013, Voronin等，2008）。 这些结果表明，没有完全拮抗或激动的多巴胺药物有望有效治疗酒精依赖。

单胺稳定剂（ - ） - OSU6162（OSU6162）（Carlsson等人，2004, Sonesson等人，1994来自（ - ） - 3PPP的进一步发展具有刺激，抑制或对多巴胺活性没有影响的能力，这取决于主要的多巴胺能基调。 基于在恒河猴中的PET研究假设该概念，其中OSU6162输注诱导多巴胺能源性依赖性效应，伴随高基线值和纹状体L-增加的猴子中纹状体L- [11C] DOPA流入率的降低[ 11C]基线值低的动物的DOPA流入率（Tedroff等人，1998）。 然而，行动机制尚未完全理解，尽管如此 细胞/组织 研究表明OSU6162，如阿立哌唑，作为D2受体的部分激动剂（Kara等人，2010, Seeman和Guan，2007），行为研究未能证明该化合物的任何内在活性（Natesan等，2006, Sonesson等人，1994）。 相反，有人提出OSU6162通过在突触前自身受体和突触后D作为拮抗剂产生功能相反的作用。2 受体（Carlsson等人，2004, Lahti等，2007, Rung等人，2008, Sonesson等人，1994）OSU6162似乎具有临床安全性，在健康志愿者中具有轻度严重的副作用（罗德里格斯等人，2004）和患有中风和脑外伤后亨廷顿病和精神疲劳的患者（Johansson等，2012, Kloberg等，2014, Tedroff等人，1999）。 因此，与传统的D6162拮抗剂相比，OSU2的优势可能是缺乏锥体外系反应（Carlsson和Carlsson，2006).

我们最近发现OSU612是一种潜在的新型药物，它表明它可以减少自愿饮酒，酗酒，戒断以及提示/引发诱导长期饮酒大鼠寻求酒精的恢复 (Steensland等，2012）。 此外，最近的人类PET研究表明OSU6162可能与纹状体中的D6162 / D2受体结合，从而支持OSU3在与酒精依赖相关的大脑区域中靶向多巴胺系统的潜力（Tolboom等，2014) 以及 我们最近的微透析研究表明，该化合物可以抵消长期饮用大鼠的低多巴胺能状态（Feltmann等，Addiction Biology，2015）。 基于这些结果，本研究评估了OSU6162对II期安慰剂对照人体实验室研究中酒精依赖个体的线索和引发诱导的渴望的影响。 交交件似实交实实件交件似件实交件实交实实似交件件实交实实实件实实实实交实似件实实件似似交交似实交实实件交件实实实实实件实实实实实实实实交件件实似件实交件实交实实实实实实实交件实交实件件实实实实实件件件迪克等人，2010, Lejuez等人，2010）以及冲动性是治疗结果的重要预测因素的知识（Joos等人，2013, Schmaal等，2013, Voronin等，2008我们还研究了基线冲动性是否预测了对OSU6162的提示反应性和治疗反应。

2。 实验步骤

2.1。 参与者

通过公共广告招募了56名寻求治疗的酒精依赖者。 在寻求参与者的书面知情同意之前，研究医生提供了有关程序的口头和书面信息。 完成研究和随访的个人使用1500瑞典克朗（约180 USD）进行补偿。 该研究得到斯德哥尔摩地区伦理审查委员会和瑞典医疗产品局的批准，该委员会在欧洲临床试验数据库（EudraCT; 2011-003133-34）中注册，由Karolinska试验联盟监测，并按照良好临床实践和赫尔辛基宣言。

在简短的电话采访后，潜在的参与者被邀请到斯德哥尔摩依赖性疾病中心门诊研究诊所卡罗林斯卡大学医院（KUH）进行筛查访问，包括体检，精神评估，血液样本，呼气测醉器，尿检和心电图（ECG） ，Mortara Instrument ELI150c）。 简而言之，包括个人在20和55之间的年龄，满足DSM-IV酒精依赖标准，至少有45重度饮酒天数（HDD;定义为消费至少5或4标准饮料的一天（定义为在包含的最后一个12日历日内，男性和女性分别饮用90 g酒精），并且至少四次没有饮酒，最多包含14天，由时间线跟进（TLFB）确认面试（（Sobell和Sobell，1992）和呼气测醉器。 简而言之，排除标准是对任何其他类型的物质使用障碍（尼古丁除外），精神分裂症的DSM-IV标准，双相情感障碍，严重抑郁症或存在任何先前的心脏病临床显着心电图异常的DSM-IV标准的满足。 完整的纳入和排除标准在中提供 补充信息（SI）).

2.2。 学习规划

在这项双盲，安慰剂对照研究中，参与者随机接受OSU6162或匹配的安慰剂片剂（Galenica AB，Malmö，Sweden）在14天治疗期间，并被指示按照以下时间表服用药物：日1-5：10 mg×2; 日6-10：15 mg×2; 第11-14天：30 mg×2。 治疗期的长短基于瑞典医疗产品局的建议，因为本研究是首次评估酒精依赖人群中的OSU6162。 随机化程序（见 SI 详情）由卡罗林斯卡试验联盟完成，没有研究人员的参与，药物由KUH药房分发到研究诊所。 该研究包括在14天治疗期间的三次随访和在15天（测试日）的基于实验室的酒精渴求测试期。 随访包括心电图，血液和尿液样本采集，药物分配，呼气测醉器测试和饮酒，情绪和不良事件的报告。 实实似交似实交实似交件件交件实件实件件实实实实件件实件实件件实交实实件实交实实件实交实实交似件交实实件实件实实实实实实似件实实实实交交似件件件实件实交实件实实实件实实实交交实似似实件件件交件件件件实件 然而，前一天和测试当天的酒精摄入量（通过TLFB和呼气测醉器确认）导致从渴望测试阶段中排除，以防止主观渴望经历的偏差。

在测试当天，参与者在早上到达研究诊所，并在研究人员在场的情况下服用最后一剂研究药物。 抵达前允许尼古丁和咖啡因，但在测试日期间不允许。 在完成渴望的实验课程后，参与者会收到午餐和汇报，并留在研究诊所，直到他们清醒。 所有参与者都被提供在斯德哥尔摩依赖性疾病中心接受治疗。

2.3。 酒精渴求测试会议

人体实验室测试会议修改自（Hammarberg等，2009），并详细描述了程序 SI。 简而言之，该测试包括由以下诱导的三个渴望会话：i）活性 - 酒精特异性提示，ii）中性刺激和iii）引发 - 摄入酒精饮料（0.20 g乙醇/ kg体重）。

提示 - 会话（主动提示和中性刺激）的顺序在每个治疗组内随机化并在参与者之间进行反平衡。 在每个阶段期间，在提示呈现之前，之后和之后以及在5和10分钟之后收集酒精渴求的主观评级（后两个时间点的平均值被定义为“后提示”测量）。 使用缩短的瑞典版“酒精问卷调查表”（Short-DAQ）评估了渴望（Love等人，1998）由八个项目组成（表S1）得分为7分李克特量表，其中1和7分别表示“完全同意”和“完全同意”，以及单项视觉模拟量表（VAS，范围从0到100）测量“你现在体验到多少对酒精的渴望？“

在提示会话之后，进行启动会话，在此期间每个参与者在完成饮料之前首先喝一口他们喜欢的酒精饮料。 收集主观渴望评级：之前，之后，以及完成酒精饮料后的5，10，25和40分钟（后四个时间点的平均值被定义为“后饮料”测量）并用Short评估-DAQ和VAS如上所述。 为了在第一次啜饮酒精后立即捕获主观效果，收集了“渴望”，“焦虑”和“唤醒”的VAS项目。 此外，在第一批15参与者之后，还包括VAS项目“喜欢”作为协议的修订。

2.4。 临床措施

使用结构化临床访谈DSM-IV进行筛查时进行精神病学评估（美国精神病学协会，2000）。 使用蒙哥马利 - Åsberg抑郁自评量表（MADRS-S）评估治疗期间的情绪和渴望（Svanborg和Asberg，2001）和Penn酒精渴求量表（PACS）（Flannery等，1999）， 分别。 根据HDD（TLFB自我报告）和磷脂酰乙醇（S-PEth）血清水平（由临床化学实验室，KUH分析）的百分比和测试日之间的变化量化酒精消耗。 每周使用尿液试纸进行随访，评估非法药物如安非他明，可卡因，大麻（阿片类药物）或阿片类药物的存在。 在上述实验室进行阳性样品的验证。 通过血浆浓度测量OSU6162顺应性（分析方法学） SI）在第二次随访和测试日，每次访问都有药丸计数。 在第二次随访和测试日，由心脏病专家记录并评估ECG作为安全措施。

2.5。 冲动的行为任务

实实实交实件件似交件件交件实实交交件件件实似实件件件件实交实件实实实实实交似交交件似实件件实件实实实交似交交件交件交实件件实件件件件实交件件件实交实件实件件件实似实交件交件件件件件件件件件件件件件件件 SI 方法论细节），一种计算机化的神经心理学测试，广泛用作冲动的量度（Aron等，2003, DeVito等人，2009）。 感兴趣的结果是停止信号反应时间（SSRT） - 参与者抑制优势反应的能力的量度。 根据先前对酒精依赖个体的研究，根据SSRT评分的中位数分割，将每个参与者定义为高冲动或低冲动（Joos等人，2013, Schmaal等，2013).

2.6。 统计分析

主要结果是（i）实验室测试期间渴望的总Short-DAQ和（ii）VAS评分。 使用具有治疗（OSU6162或安慰剂）的混合ANOVA作为受试者之间因子分析数据。 对于引发诱导的会话，提示诱导的会话和时间（之前，之后和之后）的条件（活动，中性）和时间（之前，之后和之后提示）是受试者内的因素。 在适当的情况下，使用学生的未配对或配对t检验进一步分析治疗或病症和相互作用的显着主要影响。 通过单独的学生未配对t检验分析第一次酒精饮料（引发 - 会话）后来自VAS项目的数据，比较治疗组之间的得分。

在先验确定的探索性分析中，进行单独的ANOVA以评估基线冲动的潜在影响（即基于SSRT的中位分裂的高或低冲动（Joos等人，2013; Schmaal等，2013交实似似交交件实似实件实件实似交实实实交件件实件实件实交交件实件实件实交实实实实似实实交交交件交实件交件实交件件件实件件件实件实件件交件实件实件实件交件似件实件实实交件实交实件实实件实件实件件实件件件 使用学生的非配对t检验比较治疗组之间在入选和测试日之间酒精消耗（HDD和Peth），渴望（PACS）和情绪（MADRS-S）的差异。

据我们所知，这项人体实验室研究是第一项使用两种不同但高度依赖的主观渴望测量来评估OSU6162对酒精依赖患者的影响的探索性研究。 因此，类型1错误的风险被认为比类型2错误更麻烦，并且alpha级别设置为0.05，双尾，未修正。 通过眼部检查和Shapiro Wilks正态性测试评估数据的正常性，并使用IBM SPSS统计数据（版本21.0，SPSS inc。，Chicago，Illinois）进行分析。 如果违反方差相等（通过Levenes检验评估），则报告Welch t检验的结果。 如果违反球形假设（使用Mauchlys检验评估），则应用Greenhouse-Geisser校正。 丢失的值没有被替换。 如果没有另外说明，则报告平均值±标准偏差。

3。 结果

3.1。 参与者

交交似交交实实件交交交实交实似件件 两个治疗组在社会人口学背景，饮酒模式，渴望和情绪方面是同质的（表1）。 在随机化的56中，安慰剂组中的一名参与者在第1天严重复发后退出。 因此，55参与者完成了14day治疗期并提供了有关酒精使用，渴望，情绪和副作用的数据。 七名参与者被排除在酒精渴求测试环节之外，因为：前一天的酒精摄入量（n= 3），在考试当天不遵守学习程序（n= 1）或呈现阿片类药物阳性尿液样本（n= 2）或THC（n= 1）。 在启动阶段，三名参与者在服用第一口酒精后不遵守研究程序，因此仅提供基线和第一次啜饮时间点的数据。 在OSU6162组中，分析的血液样品在第6162天（7±38.9 ng / mL）和测试日（24.7±105.0 ng / mL）具有可检测的OSU73.8血浆水平。 交件交交交交交交交交交交交似交交交似交件实似件件件

表1包含的参与者特征。 对于任何结果，OSU6162-或安慰剂治疗组之间没有显着差异。 连续变量表示为平均值（标准偏差）。 缩写：MADRS-S-Montgomery-Åsberg抑郁自评量表; PACS-Penn酒精渴望量表。

 

OSU6162（n = 28）

PLACEBO（n = 28）

意义

男性/女性

14 / 1416/12P = 0.60

年龄

47.3（6.5）45.3（7.7）P = 0.30

教育年代

13.3（2.5）14.1（2.8）P = 0.26

已婚/合伙人

54%54%P = 1.0

全职工作

78.6%71.4%P = 0.54

兼职就业

7.1%17.9%P = 0.23

失业的

14.3%7.1%P = 0.39

病假/退休

0%3.6%P = 0.31

每日尼古丁使用量（％）

68%64%P = 1.0

DSM-IV酒精依赖标准

5.2（1.1）5.1（1.4）P = 0.62

重度饮酒持续90天（％）

73%68%P = 0.29

每天饮酒持续90天

5.8（2.2）5.7（2.4）P = 0.88

MADRS-S得分

9.2（6.8）7.9（6.7）P = 0.46

PACS渴望得分

11.1（6.5）10.4（6.0）P = 0.70

3.2。 OSU6162没有削弱提示引起的渴望的主观评价

在线索诱导的渴望会议（Short-DAQ; 图。 1），条件有显着的主要影响（F（1,45）= 76.5;p<0.001）和时间（F（2,90）= 21.1;p<0.001），但治疗没有明显的主要作用（F（1,45）= 2.1;p= 0.154）。 此外，还有一个重要的时间低星号条件相互作用（F（1.7,76.2）= 22.5;p<0.001），但无明显治疗低星号条件（F（1,45）= 1.3;p= 0.262）或时间低星号Condition低星号治疗相互作用（F（2,90）= 1.1;p= 0.320）。 因此，基于缺乏显着的治疗效果，进行事后分析以评估活性和中性疗程之间的差异而不管治疗如何。 与中性刺激（24.0±8.6; t（17.3）= - 8.9相比，在呈现活动线索（46±8.0）后立即出现显着更高水平的主观渴望;p<0.001）以及与之前相比（18.9±9.2; t（46）=-6.0;p<0.001）和活动提示的后期呈现（19.8±9.3; t（46）= 5.7;p<0.001）。 在中性状态下，任何一个测量的时间点之间的主观渴望水平没有显着差异（之前：17.8±8.8；紧随其后：17.3±8.9和Post：17.1±8.8）。 VAS渴望数据对线索渴望产生了重大影响（图.S1）类似于Short-DAQ结果（见 SI 进行全面分析）。

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图。 1

单胺稳定剂OSU6162没有减弱酒精依赖患者中线索诱导的渴望的主观评价。 在（A）中立和（B）主动线索诱导的渴望会话期间缩短版本的酒精问卷调查表（Short-DAQ）的平均渴望总得分。 在中性或主动提示期间，OSU6162-和安慰剂治疗组之间的渴望没有统计学上的显着差异。 在以下时间点收集数据：在提示呈现之前，之后和之后的5和10分钟（后两个时间点的平均值被定义为“后提示”测量）。 值表示为平均值±sem

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3.3。 OSU6162减弱了引发引起的渴望的主观评价

在引发诱导的渴望期间，完成酒精饮料的平均时间是8.6分钟（受试者之间从3到18分钟），治疗组之间没有显着差异 （吨（42）= - 0.09;p= 0.927）。 在分析短DAQ数据时，时间有显着的主要影响（F（1.5,63.6）= 13.7;p<0.001）和治疗（F（1,43）= 4.1;p= 0.050）但没有重要的时间低星号治疗相互作用（F（1.5,63.6）= 1.4;p= 0.255）。 事后分析显示OSU6162治疗的个体在完成酒精饮料后立即与安慰剂相比具有显着更低的主观渴望水平（平均花费9分钟完成饮料）。 然而，在完成饮料之前或之后，不同处理组之间没有发现显着差异（时间点5，10，25和40分钟的平均值; 图。 2一个）。 对于VAS数据（图。 2B）时间有显着的主要影响（F（1.6,70,2）= 29,2;p<0.001）并具有显着的治疗趋势（F（1,43）= 3.3;p= 0.075）但没有重要的时间低星号处理相互作用（F（1.6，70,2）= 0.85;p= 0.412）。

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图。 2

单胺稳定剂OSU6162减弱了酒精依赖患者引发诱导的渴望的主观评价。 平均总分（A）缩短版的酒精问卷调查表（Short-DAQ）和（B）VAS渴望项目在启动引发的渴望会话期间以及（C）VAS项目的“渴望”，“第一口酒后喜欢“，”焦虑“和”唤醒“。 与安慰剂治疗组（A）相比，OSU6162治疗组在完成酒精饮料后立即显着降低了渴望（Short-DAQ），并且与安慰剂治疗组相比，OSU6162中存在减少渴望的趋势。 VAS在同一时间点（B）。 在第一口酒精（C）后，OSU6162组进一步评定了显着较低的主观喜好和渴望降低的趋势。 在以下时间点收集数据：饮用前，第一次啜饮后，立即完成酒精饮料，以及饮用酒精饮料后的5，10，25和40分钟（后四次的平均值） - 点被定义为“后饮料”测量值）。 值表示为平均值±sem; *p与相应的安慰剂相比，<0.05。

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第一次从酒精饮料中啜饮（图。 2C），OSU6162治疗的个体报告显着较低的酒精主观偏好（t（31）= - 2.27;p= 0.031）和渴望降低的趋势（t（46）= - 1.88;p= 0.066）与安慰剂相比，而治疗组之间在唤醒方面没有显着差异（t（46）= - 1.29;p= 0.205）或焦虑（t（46）= - 0.24;p= 0.814）。

3.4。 OSU6162减轻酒精渴望的能力是由具有高基线冲动性的个体驱动的

在个人 高 基线冲动性，来自线索引起的渴望会话的短DAQ数据的分析揭示了治疗的显着主要影响（F（1,22）= 4.5;p= 0.044），但没有重要的治疗方法低星号条件相互作用（F（1,22）= 1.4;p= 0.248）或时间低星号Condition低星号治疗相互作用（F（1.5,32.2）= 0.93;p= 0.377）。 事后分析显示，与安慰剂治疗的个体相比，高冲动性OSU6162治疗的个体在中性提示的呈现和后（5和10分钟时间点的平均值）之后立即评定显着更低的主观渴望 (图。 3A，左图）。 在活跃线索会话中，OSU6162-中的主观渴望显着减少，与安慰剂治疗的个体相比，仅在呈现活动线索后（图。 3A，右图）。 在个人 低 然而，基线冲动性没有显着的治疗效果（F（1,21）= 0.16;p= 0.695），并无重大治疗低星号条件（F（1,21）= 0.152;p= 0.701）或时间低星号Condition低星号处理（F（2,42）= 0.275;p= 0.761）相互作用（图。 3B）。 VAS数据对高冲击和低冲动个体的线索引起的渴望产生了显着影响，类似于Short-DAQ结果（详见 SI; 图.S2).

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图。 3

单胺稳定剂OSU6162减弱了具有高基线冲动性的酒精依赖性个体中的线索诱导的渴望。 在线索诱导的渴望期间，（A）高和（B）低冲动性酒精依赖个体的缩短版本的酒精问卷调查表（Short-DAQ）的平均渴望总得分。 （A）与安慰剂相比，OSU6162显着降低了高冲动性酒精依赖性个体的渴望，并且在呈现中性提示后立即显示，以及酒后提示呈现后。 （B）在低脉冲酒精依赖个体中OSU6162和安慰剂组之间没有发现任何差异。 在以下时间点收集数据：在提示呈现之前，之后和之后的5和10分钟（后两个时间点的平均值被定义为“后提示”测量）。 值表示为平均值±sem; *p与相应的安慰剂相比，<0.05。

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在引发诱导的渴望会话中，分析来自个体的短DAQ数据 高 基线冲动显示治疗的显着主效应（F（1,20）= 9.8;p= 0.005）和时间（F（1.3,26.0）= 8.8;p= 0.004）但没有重要的时间低星号治疗相互作用（F（1.3,26.0）= 2.5;p= 0.116）。 事后分析显示OSU6162组在所有测量时间点的主观渴望均显着低于安慰剂组（图。 4A，左图）。 相反，在个人中 低 基线冲动（图。 4B，左图），有时间的主要影响（F（2,42）= 4.3;p= 0.021）但没有显着的治疗主效应（F（1,21）= 0.12;p= 0.731）或时间低星号治疗相互作用（F（2,42）= 0.428;p= 0.639）。 VAS数据对高冲击和低冲动个体的引发诱导的渴望产生显着影响，类似于Short-DAQ结果（图。 4A和B，中间板; 看到 SI 进行全面统计分析）。

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图。 4

单胺稳定剂OSU6162在酒精依赖性个体中减弱引发诱导的渴望的能力是由具有高基线冲动性的个体驱动的。 在启动引发的渴望会话期间，缩短版本的酒精问卷调查表（简称DAQ）和VAS渴望项目（A）高和（B）低冲动性酒精依赖个体的平均渴望总分。 （A）OSU6162在引发诱导的渴望期间与安慰剂相比显着降低了高冲动性酒精依赖性个体的渴望，包括在第一次饮用酒精后的渴望（右图）。 （B）在低脉冲酒精依赖性个体中OSU6162-和安慰剂治疗组之间的任何时间点没有发现渴望的显着差异。 在以下时间点收集数据：饮用前，第一次啜饮后，立即完成酒精饮料，以及饮用酒精饮料后的5，10，25和40分钟（后四次的平均值） - 点被定义为“后饮料”测量值。。值表示为平均值±sem; *p<0.05和**p与相应的安慰剂相比，<0.01。

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在第一次啜饮酒精后，与安慰剂相比，OSASNUMX治疗的个体具有高但不低的基线冲动性，在VAS渴望项目上显着降低（高：t（6162）= 22， 图。 4A，右图; 低：T（22）= - 0.45， 图。 4B，右图）。 在高冲动或低冲动的个体中，在第一次啜饮酒精后评估的任何其他VAS项目中的治疗组之间没有显着差异（图。 4A和B，右图）。

3.5。 OSU6162对治疗期间的饮酒，渴望或情绪没有显着影响

在14天治疗期间，OSU6162组显着减少了从73到19％HDD的饮酒量（t（27）= 9.9;p<0.001），同时血清PEth水平从0.83显着降低至0.60（t（27）= 2.7;p= 0.012）。 安慰剂组显着减少了他们从68饮酒到10％HDD（t（26）= 15.9;p<0.001）和血清PEth水平从0.69至0.54（t（26）= 2.5;p= 0.020）。 然而，治疗组之间在HDD百分比变化方面没有统计学上的显着差异（OSU6162：-54.6±0.29;安慰剂：-57.6±0.19; t（46.4）= - 0.45;p= 0.658），血清PEth水平（OSU6162：-0.23±0.45;安慰剂：-0.15±0.31; t（48.4）= - 0.77;p= 0.447），PACS评分（OSU6162：-4.9;安慰剂：-4.2; t（53）= - 0.541;p= 0.591）或MADRS-S得分（OSU6162：-3.6;安慰剂：-2.9; t（53）= - 0.641;p治疗期间= 0.524）。 最后，在治疗期间，当参与者被分为高冲动和低冲动的个体时，对任何饮酒，渴望或情绪结果都没有显着的治疗效果（见 SI 统计细节）。

3.6。 副作用

OSU6162治疗通常耐受良好，没有任何严重副作用的报告，与安慰剂组相比，副作用报告的频率（例如头痛，胃肠道症状，疲劳和眩晕）没有显着差异（表S2）。 与测试日相比，筛选时ECG的比较显示，与安慰剂组相比，OSU6162组心率显着降低（OSU6162：-7.6;安慰剂：-0.15; t（52）= - 2.6; p= 0.013）。 在治疗组之间未发现QTc变化的显着差异（OSU6162：-1.8 ms;安慰剂：-3.9 ms; t（48）= 0.32; p= 0.752）。

4。 讨论

据我们所知，目前的人体实验室研究首次评估单胺稳定剂OSU6162对酒精依赖个体的临床相关酒精使用结果（如渴望）的影响。 主要研究结果表明，与安慰剂相比，OSU6162显着减弱了消耗酒精和引发诱导的渴望的主观“喜好”，这是由具有高水平基线冲动性的个体驱动的。 与我们之前的结果一起显示，OSU6162可减弱长期饮酒大鼠的酒精介导行为（Steensland等，2012），目前的结果表明，多巴胺系统的药理学稳定可能有助于调节酒精依赖中的一些奖励驱动行为，并且OSU6162可能具有作为酒精依赖的新药物的潜力。

OSU6162对提示诱导的酒精渴求没有显着影响，但显着减弱了引发诱导的依赖个体的渴望。 缺乏对提示引起的渴望的治疗效果可能可以通过方法上的挑战来解释，即酒精的主观线索渴望反应不如其他滥用药物强烈（Lingford-Hughes等，2006）。 在参与者完成酒精饮料之后，与安慰剂相比，确实在OSU6162治疗后观察到由Short-DAQ评估的主观引发诱导的渴望的显着降低。 然而，应该注意的是，当使用VAS评估渴望时，没有显着影响（尽管趋势）。 OSU6162减弱引发诱导的渴望以及对酒精的喜爱的发现表明，当饮用酒精时，该药剂的多巴胺稳定特性是明显的。

OSU6162减轻酒精介导的啮齿动物行为的能力背后的机制（Steensland等，2012和目前研究中提出的酒精依赖性个体目前尚未完全了解。 OSU6162可能以非特定方式引起一般情绪迟钝。 然而，这不太可能，因为OSU6162对焦虑或唤醒没有显着影响。 我们之前的微透析研究表明，OSU6162可以减弱酒精诱导的酒精诱导的多巴胺输出，这些产物来自酒精性大鼠伏隔核（Steensland等，2012），表明OSU6162可能有可能削弱酒精的有益特性。 这一建议得到了我们目前的研究结果的支持，即OSU6162减弱了消费酒精的“喜好”湖 然而，我们最近对长期饮用大鼠的微透析研究（Feltmann等人，正在报道中），表明OSU6162可能具有抵抗与酒精依赖相关的纹状体中的低多巴胺能状态的能力（Narendran等，2014, Tupala等，2001, Volkow等人，2007, Volkow等人，1996）。 OSU6162治疗对酒精中的酒精攻击对多巴胺输出的不同影响（Steensland等，2012）与已建立的低多巴胺能状态的长期饮酒大鼠（Feltmann等人，正在报道中），强调OSU6162根据主流色调刺激或减弱多巴胺的能力。 在恒河猴的PET研究中进一步支持OSU6162稳定多巴胺活性的能力（Tedroff等人，1998）。 尽管OSU6162的稳定能力仍有待在人体中显示，但很有可能推测OSU6162诱导的多巴胺缺乏正常化可能解释目前的结果，表明OSU6162减弱引发诱导的依赖个体对酒精的渴望，因为多巴胺缺乏症有人建议开始渴望并有助于复发（Koob，2013).

在本研究中，我们发现OSU6162能够减弱引发诱导的酒精渴求的能力仅在具有高基线冲动性的个体中发现。 已经提出了冲动性和酒精依赖之间的神经生物学重叠（迪克等人，2010, Lejuez等人，2010和长期饮酒可能与皮质多巴胺缺乏有关，导致酒精依赖者的冲动控制受损（Goldstein和Volkow，2011, Stavro等，2012）。 此外，发现冲动特性和抑制反应抑制都可以预测较高的线索诱导的酒精渴求（Papachristou等人，2013本研究证实，安慰剂治疗的高冲动参与者，其基线主观渴望（即在接受线索或引发暴露之前）的评分始终高于低冲动。 因此，考虑到多巴胺在调节冲动行为中的作用和OSU6162独特的药理学特征，以根据主流的多巴胺能基调调节多巴胺活性（Carlsson等人，2004, Sonesson等人，1994, Tedroff等人，1998），OSU6162对高冲动性酒精依赖个体渴望的更有益的影响可能是通过这个特定组中个体的潜在的hypodopaminergic状态的功能来解释的。 这一假设得到以下发现的进一步支持：OSU6162治疗的高冲动参与者与基线时即安慰剂治疗相比具有显着更低的主观渴望评分，即在引发期开始之前。 本结果进一步表明，具有低多巴胺水平的酒精依赖性个体可能在脉冲控制中经历更大的损伤，因此更可能受益于多巴胺能药物如OSU6162。 虽然，OSU6162能够影响冲动性 本身 需要调查，之前的研究表明，莫达非尼改善了神经心理学任务的表现，包括健康志愿者的停止信号反应时间任务（特纳等人，2003）以及反应抑制（Schmaal等，2013），并延长复发时间（Joos等人，2013）在具有高但不低的基线冲动性（SSRT）的酒精依赖性个体中。 总的来说，这些结果突出了针对多巴胺系统与冲动行为相关的潜在益处，并且表明冲动性代表了酒精依赖的临床重要表型，并且在评估该患者群体中的多巴胺能药物时需要考虑。

虽然目前14天治疗期间的探索性人体实验室研究并未设计用于检测OSU6162对酒精消耗的影响，但OSU6162和安慰剂治疗在重度饮酒天数中诱导的50％降低超过6162％。 OSUXNUMX和安慰剂组之间缺乏显着差异很可能归因于参与研究的事实 本身 对酒精使用有益（Weiss等，2008并且需要至少三到六个月的治疗期来可靠地确定疗效并验证潜在药物对药物耐药性的缺乏（欧洲药品管理局，2010）。 事实上，最近对精神疲劳患者的研究结果表明OSU6162的治疗效果在治疗的最初几周内缓慢滴定，直到治疗数周后才达到最大效果（共同作者Carlsson博士未发表的研究结果）。 然而，与其他患者人群的先前研究一致（Johansson等，2012, Kloberg等，2014, Tedroff等人，1999）OSU6162治疗通常耐受良好，没有参与者因为无法忍受的副作用而退出研究。 因此，目前对酒精渴望的安全性和效果的有益发现使得支持更大的安慰剂对照疗效临床试验来评估OSU6162对饮酒结果的影响。

总之，这项针对酒精依赖个体的早期II期人体实验室研究表明，在受控的实验室环境中，单胺稳定剂OSU6162是安全且耐受性良好的，并且减弱了引发诱导的酒精渴望以及喜欢。 OSU6162的作用是由具有高基线冲动性水平的个体驱动的，突出了在评估酒精依赖个体中的多巴胺能药物时表型基线冲动的重要性。 需要更大的安慰剂对照疗效临床试验来进一步研究OSU6162作为酒精依赖的新药物的潜力。

资金和披露

Carlsson博士是A. Carlsson Research AB的所有者，也是（ - ） - OSU6162的使用专利的共同发明人。 Carlsson博士声明没有其他生物医学经济利益或利益冲突。 作者Khemiri，Steensland，Guterstam，Beck，Franck和Jayaram-Lindström声明没有生物医学经济利益或利益冲突。

合作者

Lotfi Khemiri1，Pia Steensland1，Joar Guterstam1，奥洛夫贝克2，Arvid Carlsson3，约翰弗兰克1*，Nitya Jayaram-Lindström1

1瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院精神病学系临床神经科学系

2 瑞典斯德哥尔摩Karolinska大学医院临床药理学系医学系

3 Sahlgrenska学院，哥德堡大学，瑞典哥德堡

*通讯作者：

Lotfi Khemiri，MD

Pia Steensland，博士

Joar Guterstam，医学博士

Olof Beck，博士

Arvid Carlsson，医学博士，博士

Johan Franck，医学博士，博士

Nitya Jayaram-Lindström，博士

通讯作者：

约翰弗兰克

卡罗林斯卡学院

临床神经科学系

精神病学系

KS，Solna，R5：01

SE-17176斯德哥尔摩

瑞典

电子邮箱： [电子邮件保护]

传真：+46-8-12349602

资金来源

该研究由Karolinska Institutet的研究基金，瑞典酒精零售垄断研究委员会（FO2012-0053），TorstenSöderberg基金会（M203 / 12）和瑞典脑基金会（FO2011-0106，FO2012-0083和FO2013）提供财政支持。 -0042）。

致谢

该研究由Karolinska Institutet的研究基金，瑞典酒精零售垄断研究委员会（FO2012-0053），TorstenSöderberg基金会（M203 / 12）和瑞典脑基金会（FO2011-0106，FO2012-0083和FO2013）提供财政支持。 -0042）全部到PS。 我们感谢Anders Hammarberg博士对人体实验室设计的重要贡献，研究护士Margareta Gard-Hedander和Else-Britt Hillner，心理学家AngelaStünkel和本科生MariaÖstman在研究药物的数据收集和处理方面提供了极好的帮助。

附录A.补充材料

补充材料

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