记忆系统和上瘾的大脑（2016）

面前。精神病学，25二月2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00024

美国德克萨斯州大学城，德克萨斯A＆M大学神经科学研究所，德克萨斯A＆M神经心理学系

解剖学上不同的记忆系统差异性地促成药物成瘾和复发的发展的观点得到了广泛的支持。本简短回顾重新审视了这一假设，因为它最初是在20年前提出的（1并强调了最近的一些发展。使用各种动物学习范例的广泛研究表明，可分离的神经系统介导不同类型的学习和记忆。每个记忆系统可能为支持药物成瘾和复发的学习行为提供独特的组成部分。特别是，从娱乐性药物使用到强迫性药物滥用的转变可能反映了从海马体/背内侧纹状体介导的行为的认知控制向背外侧纹状体（DLS）介导的行为的习惯控制的神经解剖学转变。此外，压力/焦虑可能构成促进DLS依赖性记忆的辅助因子，并且这可以作为在紧张的生活事件之后增加的药物使用和人类复发的神经行为机制。支持多系统药物成瘾观点的证据主要来自学习和记忆的研究，这些研究已被用作在药物成瘾研究中经常考虑的增强剂成瘾物质，包括可卡因，酒精和安非他明。此外，最近的证据表明，记忆系统方法也可能有助于了解反映新出现的健康问题的成瘾的主要来源，包括使用大麻，高脂饮食和视频游戏。

介绍

调查人员经常寻求学习和行为的机制来解释人类精神病理学是如何获得和表达的。 Norman M. White提供了这种应用的一个例子，他使用了经典学习理论和实验证据的原则，支持大脑中存在多个记忆系统，以提供一种新颖，有影响力的吸毒成瘾方法（1）。具体而言，怀特表示，药物可以起到“强化剂”的作用，就像学习任务中的食物或水一样，加强药物相关刺激，环境和行为之间的联系，以促进吸毒和随着时间的推移，成瘾。怀特还纳入了新兴的假设，即存在由可分离的神经系统介导的不同类型的记忆。根据这种新观点，药物可以直接调节多个神经系统，并且这些神经系统继续编码药物相关记忆的不同组分，当表达时，促进进一步的药物摄取。

今年2016标志着怀特描述的多种记忆系统毒瘾视图的20周年纪念日。本综述重新审视了这一有影响力的假设，同时强调了一些重要的近期发展，这些发展不仅证实了原始假设，而且还对多个记忆系统如何潜在地支持吸毒成瘾产生了额外的见解。

多记忆系统成瘾观

来自使用人类和低等动物的研究的汇总证据表明，哺乳动物的记忆是由相对独立的神经系统介导的[综述参见参考文献。（2–4）]。解离多个记忆系统的早期实验主要在径向迷宫中进行，并表明海马，背侧纹状体和杏仁核的独特助记符功能（5, 6）。海马体介导记忆的认知/空间形式，而背侧纹状体介导刺激 - 反应（S-R）习惯记忆。 杏仁核调解巴甫洛夫和刺激 - 情感 - 联想关系（6, 7）同时也将情绪唤醒的调节作用保留在其他类型的记忆上（8–12).

在多系统内存视图的背景下，White（1）提示海马体，背纹状体和杏仁核编码药物相关记忆的独特成分（见图） 1）。海马体编码关于药物背景中的线索和事件（即刺激 - 刺激关联）之间的关系的显式知识。重要的是，海马体不编码行为反应，而是海马体获得的信息可用于产生适当的行为反应以接受药物增强。另一方面，背侧纹状体编码药物相关刺激和行为反应之间的关联。这可以允许呈现与药物相关的提示以激活导致药物摄取的自动行为响应（例如，跑步方法或器械杠杆按压）。杏仁核编码巴甫洛夫联想关系，从而允许药物背景中的中性线索与药物奖励相关联。动物随后对这些条件线索起反应，类似于它们最初对药物的反应。具体而言，条件线索激活条件性情绪反应，包括内部情感状态和条件提示（或在某些情况下避免）条件提示。怀特假设的另一个重要组成部分是药物可以调节每个大脑区域的记忆功能。因此，通过增强海马，杏仁核和背侧纹状体编码的药物相关记忆的巩固，药物可以潜在地增强自身的自我管理（见图） 1).

图1

图1。怀特（1）多种记忆系统药物成瘾的观点。像自然强化剂一样，成瘾性药物具有多种“强化剂作用”，包括能够唤起积极/消极的影响，方法和调节记忆系统。杏仁核，尾状丘脑（即背侧纹状体）和海马介导可分离的记忆系统，每个记忆系统可能编码与药物相关的记忆的独特成分。鉴于其记忆调节特性，成瘾药物可以通过增强这些系统的功能来潜在地增强自身的自我管理。（经约翰·威利父子公司许可，由怀特转载。）

与多种记忆系统的药物成瘾观相一致，广泛的证据表明海马，背侧纹状体和杏仁核在药物成瘾和各种滥用物质复发方面的关键作用[综述见参考文献]。（13）]。背侧海马似乎在寻找可卡因的药物的背景控制中起作用（14–16）。背侧纹状体（DLS）的外侧区域介导S-R习惯性压迫可卡因和酒精（17, 18），基底外侧杏仁核（BLA）介导寻找可卡因，酒精和海洛因的条件药物（19–22）。同样符合怀特的假设，滥用物质可以调节海马体，背侧纹状体和杏仁核的记忆功能（23–31).

最近的研究为多种记忆系统吸毒成瘾方法做出了新的修正。这一当代观点的主要特征包括（1）神经解剖学随着时间的推移转变为依赖DLS的习惯记忆，（2）记忆系统之间的竞争性相互作用，（3）压力和焦虑在增强习惯性药物寻求中的作用，以及（4）将这一假设应用于新出现的成瘾来源。

从认知到习惯的神经解剖学转变

在实验学习情境中，受试者在最初解决任务时通常采用有目的的行为。然而，经过广泛的训练，行为变得自主，并且可以很少注意，意图或认知努力进行，构成“习惯”[供审查，参见参考文献。（32）]。在从行为的认知控制到习惯的这种转变的早期示范中，在双解决方案加迷宫任务中使用食物奖励来训练啮齿动物（33–35）。在该任务中，大鼠从相同的起始位置（例如，南臂）被释放并且必须在迷宫交叉点处进行一致的身体转弯以接收始终位于相同的目标臂中的食物奖励（例如，总是左转转向寻找西臂的食物）。大鼠可以通过学习一致的身体转弯反应或通过做出任何必要的响应去同一个空间位置来解决这个任务。为了确定大鼠使用哪种策略，研究人员实施了探针测试，其中动物从相对的起始臂（例如，北臂）释放。如果动物做出相反的身体转向原来的目标位置，他们被确定为地方学习者。如果动物在训练期间进行相同的身体转向（即，前往与原始目标位置相对的手臂），则将动物识别为响应学习者。证据表明，经过一些训练后，大多数动物都会进行学习，而经过大量训练后，动物会转向习惯性反应学习（34–36）。有趣的是，从地方学习到反应学习的这种转变可能反映出神经解剖学的转变。在这项任务中最初使用地方学习是由海马和背内侧纹状体[DMS（36, 37）]，而延长训练后使用反应学习则由DLS调解（36).

除了使用加迷宫的早期示威（34, 35），后来使用操作性杠杆按压范例证明了习惯记忆的行为转变（38–42）。在这些仪器学习任务中，动物最初有目的地按压以获得结果，并且一旦食物结果贬值就停止杠杆按压。然而，经过广泛的训练，动物将转向习惯性反应，即使在食物结果贬值后仍会继续按压杠杆（40）。正如最初在加迷宫中所展示的那样（36），在器乐学习任务中从认知到习惯的转变也可能归因于神经解剖学的转变。这些仪器学习任务中对行为的初始认知控制是由海马和DMS介导的（43, 44），而后来的习惯性反应是由DLS调解的（18, 45, 46).

许多研究人员认为，在迷宫和器乐学习任务中表现出的习惯记忆的神经解剖学转变也可能成为从娱乐性药物使用转向强制性药物滥用的基础（13, 47–50）。与此假设一致，研究人员已经证明，对于各种滥用物质，DMS介导针对药物强化的目标导向响应，并且DLS介导习惯性的药物强化响应（18, 31, 51–53).

考虑到某些药物滥用的可能性很高，研究人员认为，成瘾药物可能会增强DLS依赖的习惯记忆功能，从而加速从认知到习惯性行为控制的转变。与此假设一致的是，反复接触安非他明或可卡因有助于从目标导向转向习惯性应对食物杠杆按压任务中的食物增强（31, 54–59）。此外，对于成瘾物质（如酒精或可卡因）与食物奖励的杠杆按压与更大的习惯性反应与目标导向的反应相关联（24, 60, 61）。在人类中，相对于非依赖性对照个体，依赖酒精的个体在仪器学习任务中表现出更大的习惯性反应（62）。在啮齿动物迷宫学习任务中也观察到通过成瘾药物增强DLS依赖性习惯记忆。可卡因，安非他明和酒精暴露与增强DLS依赖迷宫任务的学习或在迷宫的双解决版本中更多地使用DLS依赖的反应策略有关（25, 63, 64）。在人类中，滥用物质（包括酒精和烟草）的使用与虚拟迷宫中更多使用背侧纹状体依赖的导航策略有关（65）。因此，一些滥用药物可能会增强依赖DLS的习惯记忆，DLS记忆系统的这种高度参与可能会加速从娱乐性药物使用转向习惯性药物滥用。这个提议的机制与White的一致（1）最初的论点，滥用药物有时可能通过增强记忆系统的功能来促进自己的自我管理。

记忆系统之间的竞争

虽然成瘾药物可能通过增强DLS的功能直接增强习惯记忆[例如，参考文献。（29）]，另一种可能性是滥用药物通过调制其他记忆系统间接地增强习惯记忆。这种替代机制引用了这样的假设：在某些学习情境中，记忆系统竞争学习控制，并且通过削弱一个记忆系统的功能，可以增强另一个完整系统的功能（11, 66）。值得注意的是，海马和DLS有时可能竞争控制学习，因此海马体的病变增强了DLS依赖的记忆功能（5, 6, 67, 68）。竞争互动也可以在双解决方案任务中得到证明，当损害一个记忆系统导致使用由另一个完整系统介导的策略时。例如，给予DMS损伤的动物在仪器学习任务中显示DLS依赖的习惯性响应以获得食物奖励（44).

考虑到记忆系统之间有时会出现的竞争性相互作用，一种可能性是一些滥用药物可能通过削弱由DMS和海马体介导的认知记忆机制间接地增强DLS依赖性习惯记忆。如前所述，酒精与迷宫和操作杠杆按压范例中更多使用DLS依赖性习惯记忆有关（24, 61, 62, 64, 65）。证据还表明，酒精会损害海马依赖性空间记忆任务的学习[（64, 69–72）; 有关评论，请参阅参考。（73）]，以及DMS依赖的逆转学习任务（74–77）。与记忆系统之间的竞争性相互作用一致，已经假设酒精可能通过损害认知记忆机制间接促进DLS依赖的习惯记忆（78).

应该注意的是，除了酒精外，许多药物与认知记忆缺陷有关。暴露于吗啡，海洛因，甲基苯丙胺，摇头丸（摇头丸）或慢性可卡因同样会在各种任务中产生海马依赖性空间记忆障碍（79–89）。人们很容易推测，正如酒精所建议的那样，成瘾药物产生的认知记忆障碍可能间接地增强DLS依赖的习惯记忆，这可能是一种允许药物自我管理成为人类药物滥用者习惯的机制。另一方面，成瘾药物产生的空间学习缺陷也可能通过增强DLS依赖性记忆过程间接发生。与此假设一致，刺激DLS中的CREB活性会损害海马依赖性空间记忆（90），而DLS中CREB活性的抑制逆转了吗啡产生的空间记忆障碍（91).

压力和焦虑的作用

关于多种记忆系统药物成瘾方法的另一个考虑因素是压力的作用。收敛的证据表明，强烈的情绪唤起有助于啮齿动物和人类依赖DLS的习惯记忆[综述参见参考文献]。（9–12）]。施用抗焦虑药物可增强水加迷宫中DLS依赖性反应学习（92–97）。在暴露于无条件的行为压力因素后[例如，慢性束缚，尾部休克，捕食者气味等），也观察到这种依赖于DLS的习性记忆的增强（98–101）和暴露于恐惧条件刺激[音调先前与休克配对（102, 103）]。虽然最初在啮齿动物中证明了92），强烈的情绪唤醒引起的习惯记忆的增强也已在人类中得到广泛证实（99, 104–110).

允许压力/焦虑促进习惯记忆的机制仍然很大程度上未知; 然而，证据表明BLA的关键调节作用（93–95, 100）。与记忆系统之间的竞争性相互作用一致，一些证据也表明压力/焦虑可能通过损害海马功能间接地增强DLS依赖的习惯记忆（94, 95).

压力或焦虑后习惯记忆的增强可能与理解导致药物滥用的一些重要因素有关。也就是说，紧张的生活事件或长期的压力/焦虑期与人类吸毒成瘾和复发的易感性增加有关（111–117在药物自我管理的动物模型中已经进行了类似的观察[综述见参考文献]。（118）]。调查人员认为，与情绪唤醒对多种记忆系统的影响一致（10），急性或慢性压力可能通过参与DLS依赖的习惯记忆过程增强人类的药物成瘾和复发（9, 49, 119）。与此建议一致，可卡因依赖个体的压力与海马血氧水平依赖性（BOLD）活性降低和背侧纹状体活动增加有关，这些BOLD活动变化与压力诱导的可卡因渴望有关（120).

新出现的成瘾来源

除了滥用药物之外，最近还采用了多记忆系统假设来理解其他新出现的成瘾来源。例如，过去几十年肥胖的增加导致了实验兴趣的激增，许多研究人员在吸毒成瘾和暴饮暴食之间取得了相似之处[综述参见参考文献]。（121–123）]。最近的一些证据表明，与吸毒成瘾一样，食物成瘾可能部分归因于依赖DLS的习惯记忆的参与度提高。在大鼠中，类似暴食的食物消费促进了从认知到习惯性行为控制的转变（124, 125）。此外，暴食动物的习惯行为与DLS活性增加有关，可通过阻断DLS中的AMPA或多巴胺D1受体来预防（125）。饮食诱导的肥胖最近也与Y迷宫任务中习惯记忆的使用有关（126).

与药物成瘾的某些特征相似的另一种新出现的行为障碍是病态视频游戏或视频游戏成瘾[供参考，参见参考文献。（127）]。与药物成瘾一样，长期过度的视频游戏与背侧纹状体中多巴胺D2受体结合减少有关（128）。视频游戏的发挥也与背侧纹状体的激活增加有关（129, 130）和更大的背侧纹状体体积预测更高水平的视频游戏技能（131）。经常玩动作视频游戏的人更有可能在虚拟迷宫中使用背部纹状体依赖的习惯记忆（132）和预训练视频游戏导致在两阶段决策任务中习惯性地响应目标导向的响应（133）。因此，正如针对滥用药物的建议，玩视频游戏可能通过使用依赖于DLS的习惯记忆系统来增强视频游戏成瘾。

最后，多记忆系统方法也可能对理解大麻成瘾有用。虽然大麻的滥用可能性低于药物成瘾研究中经典考虑的其他非法药物（如可卡因，吗啡，海洛因等），但使用大麻可以促进药物依赖和戒断症状。虐待（134–137）。最近有人提出大麻成瘾可能部分归因于依赖DLS的习惯记忆的增加（138）。而急性大麻素暴露会损害DLS依赖的记忆功能（139, 140），重复的大麻素暴露导致在仪器学习任务中更大的DLS依赖性习惯性反应（141）。此外，当执行大麻版本的隐式关联任务时，相对于非用户，重度大麻使用者显示更强的背侧纹状体激活（142），有大麻使用史的参与者更有可能在虚拟迷宫中使用背侧纹状体依赖的习惯记忆（65).

鉴于记忆系统方法成功应用于新兴成瘾源，有理由假设多种记忆系统也可能与其他与成瘾相关的行为病理学有关，例如强迫性购物，网络成瘾和性成瘾。事实上，记忆系统方法是否有助于理解病态赌博也受到了一些关注（143, 144).

结论

二十年的实验证据在很大程度上证实了怀特（1）多种记忆系统治疗药物成瘾的方法。证据表明，海马介导药物自我给药的背景控制，DLS介导S-R习惯性药物强化反应，杏仁核介导条件性药物寻求。此外，随后的研究已经引发了关于多种记忆系统药物成瘾观点的更多见解，包括转向习惯记忆，记忆系统之间的竞争以及压力和焦虑的作用。

未来的研究应该尝试将记忆系统方法与其他成瘾理论相结合，例如对手动机过程（145）。将有关成瘾的其他特征（例如药物依赖性，耐受性和戒断性）结合到记忆系统中也是有用的。虽然目前的综述主要集中在White最初考虑的大脑区域（即海马，背侧纹状体和杏仁核），但应该注意的是，与学习和记忆相关的其他大脑区域也与药物成瘾和复发有关。，包括内侧前额叶皮质和伏隔核[供审查，见参考文献。（13）]。最后，虽然超出了本评价的范围，但应该承认，大量证据表明中脑多巴胺能系统的细胞和分子变化也会导致成瘾（146).

虽然习惯记忆可能特别难以控制，但一些证据表明，一旦获得DLS依赖记忆，在某些情况下可以被抑制（147）甚至逆转（148, 149）。因此，有可能在动物学习模型中导致逆转或抑制习惯记忆的药理学操作和行为过程可能适用于治疗人类的药物成瘾和复发。

作者贡献

JG和MP都提出了目前小型评论的想法和写作。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

参考资料

1。白色NM。成瘾药物作为强化剂：对记忆系统的多重部分行为。瘾 (1996) 91(7):921–50. doi: 10.1111/j.1360-0443.1996.tb03586.x

介绍