成瘾：学习和记忆疾病（2005）

成瘾被定义为强制性药物使用尽管有负面后果。 尽管生活角色，医疗疾病，监禁风险和其他问题都失败了，上瘾者的目标也变得狭窄，无法获得，使用和从毒品中恢复。 成瘾的一个重要特征是其顽固的坚持 (1, 2)。 虽然有些人可以自行停止强迫使用烟草，酒精或非法药物，但是大量个体因遗传和非遗传因素而变得脆弱 (3–5)，成瘾被证明是一种顽固，慢性和复发的疾病 (2)。 治疗成瘾的核心问题是，即使在长期无药期后，在最后一次戒断症状消退后，通常由药物相关线索引起的复发风险仍然很高 (6, 7)。 如果情况并非如此，治疗可以简单地包括将上瘾的人锁定在保护性环境中，直到戒断症状明显落后于他们，对未来的行为发出严厉的警告，并完成了这项工作。

记忆障碍通常被认为是涉及记忆丧失的病症，但如果大脑记忆过多或过于强大记录病理关联怎么办？ 在过去十年中，在理解多巴胺在奖励相关学习中的作用方面取得了进展 (8) 已经成为一个令人信服的案例，用于成瘾的“病理学习”模式，这与对成瘾者的行为的长期观察是一致的 (6)。 这项工作，以及最近对多巴胺作用的计算分析 (9, 10），提出了药物和药物相关刺激可能获得其动力的机制。 与此同时，细胞和分子研究揭示了成瘾药物的作用与正常形式的学习和记忆之间的相似性 （11–14）但需要注意的是我们目前对内存编码方式的了解 (15) 以及它如何持续存在 （15, 16） 对于任何哺乳动物的记忆系统来说都远非完整。 在这里，我认为成瘾代表了对学习和记忆的神经机制的病态篡改，在正常情况下，这种机制用于塑造与追求奖励相关的生存行为和预测它们的线索。 （11, 17-20）.

与追求奖励相关的神经系统劫持

个人和物种的生存要求生物体寻找并获得所需的资源（例如食物和庇护所），以及尽管有成本和风险也有交配的机会。 这种与生存相关的自然目标充当“奖励”，即追求它们的目的是期望其消费（或完善）将产生期望的结果（即“使事情变得更好”）。 具有奖励目标的行为往往会持续强烈地得出结论，并随着时间的流逝而增加（即，它们具有积极的增强作用） (21)。 内部动机状态，例如饥饿，口渴和性唤起，增加了与目标相关的线索和目标物体本身的激励价值，并且还增加了消费的乐趣（例如，当饥饿时食物味道更好） (22)。 与奖励（激励刺激）相关的外部线索，例如食物的视觉或气味或发情的女性的气味，可以启动或加强动机状态，增加复杂且通常困难的行为序列的可能性，例如觅食或狩猎食物，即使面对障碍，也会取得圆满成功。 涉及获得期望奖励（例如，涉及狩猎或觅食的序列）的行为序列变得过度。 因此，复杂的动作序列可以平稳有效地执行，就像运动员学习惯例一样，它们是自动的但仍然足够灵活以应对许多突发事件。 这种优秀的，自动化的行为曲目也可以通过预测奖励的线索来激活 （19, 23）.

成瘾药物引发的行为模式让人联想到自然奖励引起的行为模式，尽管与药物相关的行为模式的特点是它们能够取代几乎所有其他目标。 就像自然奖励一样，寻求药物的预期会产生积极的结果（尽管存在有害的现实），但随着个体越来越沉迷于成瘾，寻求药物会产生这样的力量，它可以激励父母忽视儿童，以前守法的个人犯罪和患有酒精或烟草相关疾病的人一起饮酒和吸烟 (24)。 随着重复服用药物，产生依赖性的稳态适应性，在酒精和阿片类药物的情况下，可导致戒断症状令人痛苦的戒断综合症。 退出，尤其是情感成分，可以被认为是一种激励状态 (25) 因此可以类比为饥饿或口渴。 程交似似件交实件似件实交实件件实交交实件实实件实件似件件实实实件交件实实似件件交件实件件交实件实件件实件件件实件件实实件件件实件件似件件实件件件 (26)，依赖和退出不解释成瘾 (7, 19）。 在动物模型中，药物停止后恢复药物自我给药比通过戒断更有效地再次暴露于药物 (27)。 也许更重要的是，依赖和戒断不能解释排毒后长期复发风险的特征持续性 (6, 7, 19）.

排毒后的复发通常是由人，地方，随身用具或与先前吸毒相关的身体感觉等线索引起的。 (6, 7) 还有压力 (28)。 皮质醇等压力和应激激素对奖励途径有生理作用，但值得注意的是，压力与成瘾药物共同引发多巴胺释放的能力 (28) 并增加腹侧被盖区多巴胺神经元兴奋性突触的强度 (29)。 提示激活药物缺乏 （11, 30），寻求药物 （19, 31）和药物消耗。 由药物相关线索激活的寻药/觅食曲目必须足够灵活，才能在现实世界中取得成功，但与此同时，如果要提高效率，它们必须具有明显的过度和自动化质量。 （19, 23, 31）。 事实上，假设自动化药物寻求的线索依赖性激活在复发中起主要作用 （18, 19, 23）.

主观的药物渴望是药物缺乏的有意识的表现; 如果药物不易获得或者上瘾者正努力限制使用，主观冲动可能只会得到关注或强烈体验 （19, 23, 31）。 一个悬而未决的问题是，与刺激约束，主要是自动过程相反，主观的药物渴望是否在寻求药物和吸毒中起着核心的因果作用 (32)。 事实上，即使在有意识地解决从不再这样做的情况下，个人也可以寻求和自我管理药物。

在实验室环境中，药物管理 （33, 34） 和药物相关的线索 （35–37） 已经显示出产生药物冲动和生理反应，例如交感神经系统的激活。 尽管尚未形成完全共识，但功能性神经影像学研究一般报告了对杏仁核，前扣带，眼眶前额叶和背外侧前额叶皮质以及伏核的药物提示的激活。

多巴胺假说

大量的工作，包括药理学，病变，转基因和微透析研究，已经确定成瘾药物的有益特性取决于它们增加伏隔核中脑腹侧被盖区域神经元突触中多巴胺的能力。 （38–40），其占据腹侧纹状体，尤其是伏隔核壳区 (41)。 腹侧被盖区多巴胺对其他前脑区域（如前额叶皮质和杏仁核）的投射也在塑造吸毒行为中发挥关键作用 (42).

成瘾药物代表不同的化学家族，刺激或阻断不同的初始分子靶点，并且在腹侧被盖区/伏隔核回路外有许多不相关的作用，但是通过不同的机制（例如，参见参考文献） 43, 44），它们最终都会增加伏隔核内的突触多巴胺。 尽管多巴胺具有中心作用，但并不是所有成瘾药物，特别是阿片类药物的全部故事。 除了引起多巴胺释放外，阿片类药物可直接作用于伏隔核以产生奖赏，而去甲肾上腺素也可能在阿片类药物的奖赏效应中发挥作用。 (45).

最近在行为，生理，计算和分子水平上的工作已经开始阐明多巴胺在伏隔核，前额叶皮层和其他前脑结构中的作用可能将药物摄取的动机提升到控制药物摄入的程度。迷路了。 回顾这项研究的两个重要注意事项是，将我们从正常实验动物学到的东西扩展到复杂的人类情况（如成瘾）以及没有动物瘾模型完全复制人类综合症一直是危险的。 也就是说，过去几年在调查成瘾的发病机制方面取得了重要进展。

多巴胺行动：奖励预测 - 错误假设

从腹侧被盖区域到伏隔核的多巴胺投射是脑回报电路的关键组成部分。 该电路为大脑评估各种奖励提供了一种通用货币 （21, 46）。 在腹侧被盖区/伏隔核回路中，多巴胺是自然刺激所需要的，例如食物和交配机会，需要多种多样的回报; 类似地，多巴胺是成瘾药物产生奖赏所必需的 （22, 39, 40, 47）。 自然目标物体（如食物）和成瘾药物之间最明显的区别是后者没有内在的能力来满足生物需求。 然而，因为成瘾药物和自然奖励释放伏隔核和其他前脑结构中的多巴胺，成瘾药物模仿自然奖励的影响，因此可以塑造行为 (9, 22, 23）。 实际上，已经假设成瘾药物比大多数天然刺激具有竞争优势，因为它们可以产生更高水平的多巴胺释放和更长时间的刺激。

什么信息由多巴胺释放编码？ 多巴胺功能的早期观点是它作为一种享乐信号（信号快感），但这种观点已被药理学封锁，病变所质疑。 (48)和遗传学研究 (49) 尽管多巴胺耗竭，但动物仍继续喜欢（“喜欢”）奖励，例如蔗糖。 此外，由于这个原因，尼古丁的作用一直是个谜，因为尼古丁具有高度的成瘾性，会引起多巴胺释放，但几乎不会产生兴奋感。

多巴胺似乎不是作为享乐信号，而是促进与奖赏相关的学习，将目标的享乐特性与欲望和行动联系起来，从而塑造随后的奖励相关行为 (48)。 在一系列重要的实验中，包括来自警报猴子的记录，Schultz及其同事 (8, 50-52） 调查了中脑多巴胺神经元与奖励相关的情况。 这些实验提供了关于多巴胺输入的重要一般信息，但没有关于多巴胺对伏隔核，背侧纹状体，杏仁核和前额皮质的不同作用。 舒尔茨等人。 当猴子预期或消耗甜汁时，从多巴胺神经元做出记录，这是一种有益的刺激。 训练猴子以在视觉或听觉提示之后的固定时间之后期待果汁。 随着猴子了解到奖励发生的环境，出现了多巴胺神经元激发的变化模式。 在清醒的猴子中，多巴胺神经元表现出相对一致的基础（强直）射击模式; 叠加在这种基础模式上的是短暂的阶段性尖刺突发活​​动，其时间由具有奖励的动物的先前经验决定。 具体而言，意外奖励（果汁的传递）会导致射击的短暂增加，但是当猴子得知某些信号（音调或光线）预测此奖励时，这种阶段性活动的时间会发生变化。 多巴胺神经元不再响应果汁的递送而表现出相位突发，但是它们更早地响应于预测刺激而这样做。 如果提出的刺激通常与奖励相关但奖励被扣留，则在预期奖励时多巴胺神经元的强直射击会暂停。 相反，如果奖励是在意外时间或超过预期，则观察到发射中的相位爆发。 已经假设这些相位突发和暂停编码预测误差信号。 Tonic活动表示没有偏离预期，但是相位突发信号表示正奖励预测误差（优于预期），基于奖励传递的总和历史，并且暂停信号表示负预测误差（比预期差） (9, 53）。 尽管与许多其他观察结果一致，但这些要求苛刻的实验的结果尚未在其他实验室中完全复制，也未进行过药物奖励试验。 因此，它们对成瘾药物的应用仍然是启发式的。 重要的是要注意，这项工作将预测药物相对于自然报酬的其他优势。 由于其直接的药理作用，它们在食用时增加多巴胺水平的能力不会随着时间的流逝而衰减。 因此，大脑会反复获得信号，表明药物“好于预期”。

贝里奇和罗宾逊 (48) 结果表明，蔗糖的愉悦（享乐）特性不需要多巴胺，在他们的研究中，多巴胺缺乏的老鼠继续喜欢它。 相反，他们提出伏隔核多巴胺传递介导了奖励和奖励相关线索的“激励显着性”分配，从而这些线索随后可以触发目标物体的“想要”状态，而不同于“喜欢”。 他们认为，在没有多巴胺传播的情况下，动物仍然可以“喜欢”某物，但是动物无法使用此信息来激发获得该信息所必需的行为。 总的来说，可以得出结论，多巴胺的释放不是物体享乐性的内部表示；它是物体的特征。 Schultz等人的实验。 而是建议将多巴胺用作预测错误信号，该信号会影响行为以最有效地获得奖励。

多巴胺功能的这种观点与强化学习的计算模型一致 (9, 53, 54）。 强化学习模型基于以下假设：生物体的目标是学习以最大程度地获得未来回报的方式行事。 将此类模型应用于较早描述的生理数据时，可以将多巴胺神经元的停顿和阶段性尖峰概念化为奖励预测错误的内部表示，通过该内部表示，猴子（“代理人”）的计划或实际动作被“批判”强化信号（即，结果变好，变​​差或达到预期）。 因此，多巴胺释放可以塑造刺激性奖励学习以改善预测，同时也可以塑造刺激性行为学习，即对奖励相关刺激的行为反应。 (8, 9)。 鉴于成瘾药物在突触多巴胺水平增加的可靠性，数量和持续性方面超过自然刺激的可能性，这些假设的预测结果将是对预测药物递送的线索的动机意义的深刻过度学习。 与此同时，目前还不清楚。 例如，在Schultz及其同事研究的猴子中，多巴胺神经元激发中的短暂爆发和暂停充当预测误差信号。 然而，安非他明等药物可能会起作用数小时，从而破坏多巴胺释放的所有正常模式，包括强直和阶段，以产生严重异常的多巴胺信号。 药物相关多巴胺动力学对奖赏相关行为的影响才刚刚开始研究 (55).

Prefrontal Cortex的角色

在正常情况下，有机体重视许多目标，因此有必要在其中进行选择。 成瘾的一个重要方面是将目标选择病理性地缩小到与药物相关的目标。 目标的表示，对它们的价值分配以及基于所得到的估值的行动选择取决于前额叶皮层 （56–59）。 成功完成目标导向的行为，无论是觅食（或在现代，购物）寻找食物还是觅食海洛因，都需要采取复杂而广泛的行动，尽管存在障碍和干扰，但必须保持这些行动。 允许目标导向行为成功结束的认知控制被认为取决于前额叶皮层内目标表征的主动维持 （56, 59）。 此外，假设通过相位多巴胺释放来选择能够更新前额皮质内的信息以便可以选择新目标并避免持续性的能力。 (8, 60）.

如果相位多巴胺释放在前额皮质中提供门控信号，成瘾药物将产生强效但高度扭曲的信号，破坏前额叶皮层，伏隔核和背侧纹状体中正常的多巴胺相关学习。 (9, 19）。 此外，在一个上瘾的人，神经适应重复，过度多巴胺能轰击 (61) 与直接引起多巴胺释放的药物相比，可能会降低对引起较弱多巴胺刺激的自然奖励或奖励相关线索的反应; 也就是说，自然刺激可能无法在上瘾的人中打开假设的前额门控机制，因此不能影响目标选择。 这种情况的结果将是对世界的偏见，强有力地超过与药物相关的线索并远离其他选择，从而导致失去对吸毒成瘾的控制。 值得注意的是，最初的神经影像学研究报告了上瘾受试者的扣带皮层和眼眶前额叶皮层的异常激活模式。 （62–64）.

虽然需要进行更多的神经生物学研究来了解强直性和多相多巴胺信号的影响，成瘾药物破坏它们的方式，以及这种破坏的功能性后果，目前对多巴胺在刺激 - 奖励学习和刺激中的作用的理解 - 行动学习对吸毒成瘾的发展有几个重要的意义。 预测药物可用性的线索将通过伏隔核和前额叶皮质中的多巴胺作用获得巨大的激励显着性，并且前额皮质和背侧纹状体中的多巴胺作用将有力地巩固寻求药物的行为曲目。 (9, 18, 19, 23, 65）.

药物相关线索特异性的含义

激励-奖励和刺激-动作学习将在特定上下文中出现的特定提示与特定效果相关联，例如“想要”奖励，采取行动以获得奖励以及使用奖励。 （上下文的一个重要方面是提示是否或多或少地接近奖励 [66]; 例如，在实验室中体验与药物相关的提示与在街道上体验相同的提示有不同的行动意义。）学习提示的重要性并将该信息与适当的响应联系起来需要存储特定的信息模式在大脑里。 该存储的信息必须提供与奖励相关的刺激，其评估和一系列动作序列的内部表示，以便该提示可以触发有效且有效的行为响应。 (19)。 对于发出危险信号的厌恶线索也必须如此。

如果多巴胺作用的预测误差假设是正确的，那么大脑需要相位多巴胺来更新线索的预测意义。 如果前额皮质功能的多巴胺门控假设是正确的，则需要相位多巴胺来更新目标选择。 然而，在任何一种情况下，多巴胺都提供有关生物体动机状态的一般信息; 多巴胺神经元不指定与奖赏相关的感知，计划或行动的详细信息。 多巴胺系统的结构 - 位于中脑的相对少量的细胞体可能集体发射并在整个前脑中广泛投射，单个神经元支配多个目标 - 不利于精确信息的存储 (67)。 取而代之的是，这种“呈喷雾状”的体系结构非常适合协调对确实支持感官信息或动作序列精确表示的许多大脑回路中显着刺激的响应。 有关刺激及其预测结果的精确信息（例如，某种胡同，某种仪式或某种气味-但没有密切相关的气味-可以预测药物传递）取决于记录体验细节的感觉和记忆系统高保真度。 有关提示的具体信息，其重要性的评估以及学习到的运动反应取决于支持精确点对点神经传递并利用谷氨酸等兴奋性神经递质的电路。 因此，它是谷氨酸和多巴胺神经元在伏隔核，前额叶皮层，杏仁核和背侧纹状体等功能多样的结构中的缔合相互作用。 （68, 69） 它将特定的感官信息或特定的动作序列与有机体的动机状态和线索在环境中的激励显着性信息结合在一起。 记录有关奖励相关刺激和动作反应的详细信息的功能要求可能类似于其他形式的联想长期记忆的功能要求，从中直接得出成瘾代表与奖励相关的记忆系统的病态劫持的假设。 （11, 19）.

罗宾逊和贝里奇 （30, 70） 提出了另一种观点 - 成瘾的激励致敏假说。 在这种观点中，每日给药对某些药物作用产生耐受性，但对其他药物作用逐渐增强或致敏 (71)。 例如，在大鼠中，每日注射可卡因或苯丙胺会使运动活动逐渐增加。 致敏是一种有吸引力的成瘾模式，因为致敏是一种长期过程，并且因为某些形式的致敏可以以依赖于上下文的方式表达 (72)。 因此，例如，如果大鼠每天在测试笼而不是家笼中注射苯丙胺，则当它们再次放置在该测试笼中时，它们会表现出敏锐的运动行为。 激励敏化理论认为，就像可以对运动行为进行敏化一样，重复给药使神经系统敏感，该神经系统将激励显着性（与享乐价值或“喜好”相对）分配给药物和与药物相关的线索。 这种激励性的显着性将导致强烈的“希望”药物被可能与毒品相关的线索激活 （30, 70）。 总的来说，激励致敏视图与多巴胺作为奖励预测误差信号起作用的观点一致 (9)。 药物相关线索的激励显着性在上瘾的个体中得到增强似乎也是无可争议的。 此外，没有人认为这些线索激活药物缺乏或寻求药物的能力取决于联想学习机制。 不同意见的一点是，敏感的神经机制，如目前从动物模型中所理解的，是否在人类成瘾中起着必要的作用。 在动物模型中，敏感的运动行为在腹侧被盖区域开始，然后在伏隔核中表达。 （73, 74），可能是通过增强多巴胺反应。 鉴于腹侧被盖区域投射与伏隔核或前额叶皮质的相对同质性以及这些投射与许多神经元相互作用的能力，很难解释这种增强（致敏）多巴胺反应如何附着于特定药物 - 没有调用关联记忆机制的相关线索。 尽管仍然存在混淆的实验文献，但最近来自缺乏功能性AMPA谷氨酸受体的基因敲除小鼠研究的证据发现可卡因诱导的运动致敏（其保留在敲除小鼠中）和联想学习之间的解离; 也就是说，当放置在先前与可卡因相关的环境中时，小鼠不再表现出条件性运动反应，也没有表现出条件性位置偏好 (75)。 这些实验至少强调了关联学习机制对编码的关键作用 具体的 药物提示和连接这些线索 具体的 回复 （19, 23）。 即使要在人体中证实致敏作用（尚未令人信服地进行过），目前还不清楚它的作用是什么，除了通过在特定情况下增加多巴胺释放来增强多巴胺依赖性学习机制。 最终，那些学习机制负责编码高度特异性，强有力的高估药物线索的表示，并将它们与特定的寻求药物的行为和情绪反应联系起来。

最后，对成瘾的解释需要一种持久性的理论。 关于长期记忆持续多年甚至一生的机制仍存在许多问题 （15, 16, 76）。 从这个角度来看，敏感的多巴胺对药物和药物线索的反应可能会导致药物相关联想记忆的加强，但成瘾的持续存在似乎是基于被认为是特征的突触和电路的重塑。长期联想记忆 （15, 16）.

成瘾和长期记忆的细胞和分子机制

正如前面的讨论所暗示的那样，在行为和系统水平上成瘾的候选分子和细胞机制最终必须解释1）多巴胺释放的反复发作如何将吸毒行为整合为强迫使用； 2）药物复发的风险-自由状态可以持续数年，以及3）与毒品有关的线索如何控制行为。 产生突触可塑性的细胞内信号传导机制是成瘾的诱人候选机制，因为它们可以将药物诱导的信号（如多巴胺释放）转化为神经功能的长期改变，最终转化为神经元回路的重塑。 突触可塑性很复杂，但是可以试探性地将其分为改变现有连接的强度或“重量”的机制以及可能导致突触形成或消除和重构树突或轴突结构的机制。 (15).

如已经描述的，药物提示的特异性及其与特定行为序列的关系表明，成瘾的至少一些机制必须是关联的和突触特异性的。 用于改变突触强度的最佳表征的候选机制是长期增强和长期抑郁，这些机制是关联和突触特异性的。 这些机制被假设为在许多形式的依赖经验的可塑性中发挥关键作用，包括各种形式的学习和记忆 （77, 78）。 突触可塑性的这种机制可以随后通过改变由于长期增强或长期抑制而接收增强或减弱信号的神经元中的基因和蛋白质表达来导致神经回路的重组。 因此，长期增强和长期抑郁已成为药物诱导的神经回路功能改变的重要候选机制，这些改变假定成瘾 (11)。 现在有充分的证据表明，这两种机制都发生在伏隔核和中脑边缘多巴胺神经元的其他目标中，这是由于给药的结果，并且越来越多的证据表明它们可能在成瘾的发展中起重要作用。 对这些发现的详细讨论超出了本次审查的范围（有关评论，请参阅参考资料） 11, 79-81）。 长期增强和长期抑郁的分子机制包括调节关键蛋白的磷酸化状态，突触中谷氨酸受体可用性的改变以及基因表达的调节 （78, 82）.

记忆如何持续存在的问题 （15, 16, 76） 与成瘾高度相关并且尚未令人满意地回答，但持久性最终被认为涉及突触和回路的物理重组。 挑衅性的早期结果表明，安非他明和可卡因可以在伏隔核和前额皮质内的树突中产生形态学改变。 （83, 84）.

树突，轴突和突触的物理重塑的重要候选机制是基因表达或蛋白质翻译中的药物诱导的改变。 在极端的时间过程中，两种类型的基因调控可能有助于长期记忆，包括成瘾的假设病理记忆过程：1）基因或蛋白质和2表达的长期上调或下调）短暂的基因表达突变（或蛋白质翻译），导致突触的物理重塑（即形态改变导致突触强度的变化，新突触的产生，或现有突触的修剪），从而导致重组电路。 已经观察到基因表达的两种类型的改变响应于多巴胺刺激和成瘾药物如可卡因 （85, 86）.

目前已知在伏核和背侧纹状体中响应成瘾药物（和其他刺激物）而发生的寿命最长的分子改变是转录因子ΔFosB的稳定的，翻译后修饰形式的上调。 (85)。 在时间谱的另一端是可能依赖于多巴胺D活化的大量基因的瞬时（数分钟至数小时）表达。₁ 受体和转录因子CREB，环AMP-反应元件结合蛋白 (86)。 CREB由多种蛋白激酶激活，包括环AMP依赖性蛋白激酶和几种Ca.²⁺依赖性蛋白激酶，如钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV型 （87, 88）。 因为CREB可以响应环AMP和Ca.²⁺ 因此，它可以作为一种巧合探测器，它的激活被认为是参与长期增强和联想记忆的候选者。 事实上，无脊椎动物和小鼠的大量研究支持CREB在长期记忆中的重要作用（综述参见参考文献） 87 和 88）.

考虑到成瘾理论作为长期记忆的病理性篡改，鉴于CREB在几种形式的长期记忆中的作用越来越明确 （87, 88），并给予可卡因和安非他明激活CREB的能力 （88–90）人们对CREB在巩固奖励相关记忆中的可能作用很感兴趣 （11, 19）。 仍然缺乏这种角色的直接证据。 然而，有相对强有力的证据表明可卡因与苯丙胺刺激多巴胺D有关₁ 受体-GREB通路对耐受和依赖。 可能与耐受性和依赖性有关的最佳研究的CREB调节的靶基因是prodynorphin基因 （91–93），其编码作为κ阿片受体激动剂的内源性阿片类强啡肽。 可卡因或安非他明导致D的多巴胺刺激₁ 伏核和背侧纹状体神经元受体，导致CREB磷酸化和prodynorphin基因表达的激活 (93)。 得到的强啡肽肽被转运到纹状体神经元的复发性侧支轴突，从中抑制多巴胺从中脑多巴胺神经元的末端释放，从而降低多巴胺系统的反应性。 （91, 94）。 ð₁ 受体介导的强啡肽增加因此可以解释为对伏隔核和背侧纹状体中靶神经元的过度多巴胺刺激的稳态适应，其反馈以抑制进一步的多巴胺释放 (91)。 与此观点一致，由病毒载体介导的伏隔核中CREB的过表达增加了前列腺素基因的表达并降低了可卡因的奖赏效果 (95)。 通过施用κ受体拮抗剂，可以在该模型中恢复可卡因的奖赏效果 (95).

稳态适应，例如强啡肽的诱导，降低多巴胺系统的反应性，似乎在依赖和戒断中发挥作用 （26, 96）。 鉴于依赖在成瘾的发病机制中的作用有限 (6, 11, 19, 27, 40），其他研究关注可能有助于提高药物奖励的潜在分子机制（对于评论，参见参考文献） 12, 13）。 迄今为止研究最多的候选者是转录因子ΔFosB。 在可诱导的转基因小鼠模型中ΔFosB的过度表达增加了可卡因的奖赏效果，并且CREB的过表达和ΔFosB的短期表达具有降低药物奖励的相反效果。 (97)。 此外，与CREB或ΔFosB的短期表达相比，ΔFosB的延长表达产生了小鼠脑中基因表达的明显不同的特征。 (97)。 这些发现的含义是至少一些在CREB下游表达的基因，例如前强啡肽基因 (93)，参与耐受性和依赖性，并且在ΔFosB下游表达的基因可能是增强对奖励和奖励相关线索的响应的候选者。 现有的实验技术使分析变得复杂，因为人工过度表达CREB的所有机制都显着超过了正常情况下CREB磷酸化和去磷酸化的正常时程（分钟）。 因此，不应在现有证据的基础上放弃CREB在巩固奖励相关联想记忆中的作用。 开发成瘾动物模型的新努力 （98, 99） 可能证明在将药物诱导型基因表达与突触可塑性，突触重塑和相关行为联系起来的努力中非常有用。

结论

抽象  |  与追求奖励相关的神经系统劫持  |  药物相关线索特异性的含义  |  成瘾和长期记忆的细胞和分子机制  |  结论  |  参考资料

药物作用的多巴胺假说在不到20年前获得了货币 （38–40）。 当时，多巴胺在很大程度上被概念化为享乐信号，并且成瘾在很大程度上以享乐的方式被理解，依赖和戒断被视为强迫吸毒的关键驱动因素。 不同层次分析的最近努力提供了更加丰富和更复杂的多巴胺作用图及其如何产生成瘾，但新信息和新理论结构已经提出了他们已经回答的许多问题。 在这篇综述中，我认为我们对成瘾的了解最好的观点是，它代表了与奖赏相关的学习和记忆机制的病态篡改。 然而，还应该清楚的是，许多谜题都缺失了，包括一些相当大的谜题，例如不同药物在不同回路中破坏强直和相位多巴胺信号的精确方式，这种中断的功能性后果，以及成瘾药物重塑突触和电路的细胞和分子机制。 尽管存在这些挑战，基础和临床神经科学已经产生了比我们短短几年前更加准确和健壮的成瘾情况。

8月收到19，2004; 修订版收到了11月15，2004; 接受12月3，2004。 来自波士顿哈佛医学院神经生物学系; 和哈佛大学教务长办公室。 地址信息和转载请求给Hyman博士，教授办公室，马萨诸塞州霍尔，哈佛大学，剑桥，MA 02138; [电子邮件保护] （电子邮件）。

参考资料

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