纹状体电路的变化与成瘾行为（2017）相关

。 2017 Jun 30; 40（6）：379-385。

在线发布2017 Jul 12。 DOI：  10.14348 / molcells.2017.0088

PMCID：PMC5523013

抽象

吸毒成瘾是一种严重的精神疾病，其特征是尽管存在潜在的不良后果，但强迫性地追求滥用药物。 虽然几十年的研究表明精神兴奋剂的使用会导致神经回路和生理学的广泛改变，但目前还没有有效的治疗策略或药物成瘾药物。 在重复药物暴露后发生的神经元连接和调节的变化导致动物模型中的成瘾样行为。 在涉及的大脑区域，包括奖励系统的大脑区域，纹状体是谷氨酸，GABA和多巴胺传递的主要收敛区域，并且该大脑区域可能决定刻板行为。 虽然药物暴露后纹状体神经元的生理后果已被相对充分记录，但仍有待澄清纹状体连接的变化如何成为和调节成瘾样行为的表达。 了解纹状体电路如何促成类似成瘾的行为可能会导致成功减弱药物诱导的行为改变的策略的发展。 在这篇综述中，我们总结了近期研究的结果，这些研究检查了纹状体电路和通路特异性改变，导致类似成瘾的行为，为未来的研究提供了更新的框架。

关键词： 类似成瘾的行为，电路特异性调制，药物成瘾，纹状体电路

引言

吸毒成瘾涉及坚持不懈和强迫性的药物寻求，并试图获得和消费药物尽管有厌恶的后果。 关于成瘾是如何产生的一个主要的电路级假设是，适应不良的神经适应是由奖励回路引起的，因为多巴胺系统被成瘾物质篡夺（; ）。 构成奖励回路的主要脑区分布在多个区域，包括基底神经节（包括纹状体），边缘系统（包括杏仁核和海马体）和前额皮质（PFC）。 在这些区域中，纹状体是核心输入核，并且在奖励相关学习以及成瘾行为中起关键作用。 成瘾行为的获得和维持似乎源于纹状体电路中的一系列分子和细胞适应（; ).

实际上，纹状体由几个子区域组成，这些子区域表现出不同的连通性，因此具有不同的功能作用。 在啮齿动物中，背内侧纹状体（DMS）和背外侧纹状体（DLS）分别从边缘和感觉运动皮层接受兴奋性输入，而中间区域由来自关联皮层的轴突激活（）。 纹状体的腹侧区域包括伏隔核（NAc），其由核心和壳子区域组成。 NAc受基底外侧杏仁核（BLA），海马和内侧PFC的支配（; ）。 重要的是，纹状体从中脑接受丰富的多巴胺能神经支配。 NAc从腹侧被盖区域（VTA）接受多巴胺能输入，而背侧纹状体主要从黑质致密部位（SNpc）接受多巴胺能输入（).

因此，纹状体被认为是来自多个皮层区域和中脑结构的各种输入的会聚区域（; ; ）（图。 1）。 在纹状体回路中，已经描述了各种突触接触的整合：已观察到γ-氨基丁酸（GABA） - 神经支配（）以及位于纹状体中型多刺神经元（MSN）上的棘头上的谷氨酸能突触和刺的颈部多巴胺能突触（）。 因此，纹状体可能通过激活和整合不同的神经元信号来表达，并且定义每个途径的作用将基本上有助于我们对成瘾行为的理解。

图。 1 

纹状体中不同的传入和传出连接。

除了纹状体连接组外，还必须解决纹状体神经元群体的独特组成。 纹状体神经元主要包括GABA能MSN，但也包括少量各种类型的中间神经元。 表现出低放电率和高脊柱密度的MSN进一步分为两种亚型：表达多巴胺受体型1（D1R）和表达D2R的MSN（）。 纹状体中间神经元群包括快速加入的小白蛋白阳性中间神经元，低阈值 - 生长抑素阳性中间神经元，以及有活性的胆碱能中间神经元（ChIN）。 尽管在个体途径中突触可塑性的动态调节似乎在表达不同的成瘾样行为表型中起关键作用，但仍然不知道哪个纹状体电路牵连并调节特定形式的行为。

随着其他积累的知识，光遗传学和化学遗传学等新兴方法进一步增加了我们对成瘾相关纹状体电路的理解（; ）。 使用这些分子和细胞方法，我们刚刚开始描述因成瘾行为中具有不同作用的因果大脑区域和相关电路。 在这里，我们总结了最近的研究，检查入站和出站纹状体回路的途径特异性调节，并为未来的研究提供概念基础。

中尺度电路

在目标大脑区域释放的多巴胺控制和塑造神经回路和成瘾行为。 大脑中的大多数多巴胺能神经元分别位于VTA和SNpc中，其分别向腹侧和背侧纹状体突出。 精神兴奋剂，包括可卡因和安非他明，通过阻断轴突末端多巴胺的再摄取，提高这些目标大脑区域的多巴胺浓度（; ）。 因此，通过药物摄入积累细胞外多巴胺可能会诱导异常的多巴胺依赖性可塑性（）。 事实上，单次或反复接触成瘾药物会导致长期突触可塑性，可持续数月（）。 这些观察结果支持这样的观点，即成瘾药物劫持多巴胺途径并可能导致突触传递的长期重塑（).

增加VTA多巴胺神经元兴奋性输入的生理后果是中脑边缘通路的高峰激活，这可能反过来促成成瘾状态（; ）。 最近的研究证实了这些研究结果，这些研究使用的光遗传学操作模仿了多巴胺神经元的活性，并起到了正强化剂的作用（）。 例如，多巴胺神经元的激活支持操作性反应，这代表了寻求奖励的行为（; ）和条件性地方偏好（CPP），代表奖励学习（），两者都与多巴胺升高平行（; ）。 因此，中纹状多巴胺能通路的激活可以确定多巴胺诱导的可塑性，这对于建立和维持药物成瘾是至关重要的。

NAc不仅接受多巴胺能，还接受来自中脑边缘途径的GABA能输入（）。 然而，尚不清楚VTA的远程GABA能预测如何提供抑制性传播，以及该途径是否调节寻求药物的行为。 VTA GABAergic预测NAc中ChINs的体细胞和近端树突的突触（）。 ChINs表达D2Rs并控制多巴胺释放; 因此，ChIN的激活可以调节自发的多巴胺释放（; ; ）。 此外，从VTA到NAc的侧支多巴胺能和GABA能预测异突触诱导抑制性传播中的长期抑郁（LTD）（）。 有趣的是，这种LTD在从可卡因暴露中停止后被封闭（）。 因此，累积的中枢的生理作用可能有助于改变药物期间发生的情绪和动机状态（）。 然而，目前尚不清楚这种胆碱能调节是否以及如何参与控制成瘾行为。

CORTICO-STRIATAL CIRCUIT

皮质纹状体通路已被广泛表征，其生理相关性长期以来被强调为皮质 - 纹状 - 丘脑回路的一部分，其涉及认知层次结构（; ）。 具体而言，PFC通过重新评估与药物相关的器械反应意外事件参与调节目标导向行为（; ; ）。 来自PFC的神经元信息被传递到纹状体，这可能导致习惯学习（）。 实际上，在持续戒断后，在寻求药物的小鼠的内侧PFC-纹状体回路中观察到突触增强。 这种增加的突触强度可能表明内侧PFC-纹状体通路对线索诱导的寻求药物反应的潜在作用（）。 内侧PFC可以进一步分为前肢皮质（PrL）和下边缘皮质（IL），优选分别向NAc核心和壳体投射。 PrL和IL在药物成瘾中具有相反的作用，特别是在灭绝训练期间和之后遭受环境变化的变化时。 与此观念一致，PrL的失活阻止了药物记忆的恢复（; ; ），而IL的失活有助于恢复寻求药物的行为（）。 然而，有一些不一致的研究表明内侧PFC在药物渴求的孵化中的功能作用（; ; ）。 因此，值得研究的是，不同的皮质纹状体通路如何控制和塑造目标导向的器乐行为的学习和表达，最终更新寻求药物行为的价值。

AMYGDALO-ACCUMBAL CIRCUIT

成瘾药物或精神兴奋剂调节情绪状态，娱乐性药物使用可以诱导积极强化并促进成瘾阶段的进展。 杏仁核在情绪学习和记忆中起着关键作用，似乎也参与了类似成瘾的行为。 BLA中的主要神经元投射到NAc，并且该途径的功能作用最初通过断开连接研究来解决。 例如，BLA或NAc核心的选择性损伤导致获取药物寻求行为受损（; ）。 最近显示BLA-NAc途径介导与阳性或阴性效价相关的行为（; ; ）。 将光学刺激应用于该途径促进了动机行为，这需要表达D1R但不需要表达D2R的MSN（). 证明杏仁核投射的颅内自我刺激，而不是皮质输入，对NAc诱导正强化。 该数据与其他研究结果一致，表明重复药物暴露后表达D1R的MSN显着改变，以及先前观察到杏仁核 - 纹状体回路对选择性加强NAc中表达D1R的MSN的神经支配至关重要（; ）。 此外，只有BLA-NAc电路的突触改变足以控制运动致敏（），CPP表达和通过沉默突触的成熟和钙渗透AMPA受体的募集的渴望行为（; ; ）。 hM4Di介导的G的化学调节I / O 杏仁核 - 纹状体环路中的信号传导减弱了对药物暴露的运动致敏，但不影响基底运动（）。 总之，这些研究结果表明，BLA-NAc电路在强化学习和推定类似成瘾的行为中起着必要和关键的作用。

海马 - 脊柱电路

腹侧海马（vHPC）是NAc的谷氨酸能输入的另一个主要来源，特别是对于内侧壳（）。 实际上，vHPC神经元激活NAc MSN，在表达D1R而不是表达D2R的MSN上具有更强的输入。 该vHPC-NAc途径也受可卡因暴露的影响。 在反复非偶然注射可卡因后，D1R-和D2R-MSNs中兴奋性电流幅度的偏差被废除，表明vHPC-NAc途径能够介导药物诱导的突触可塑性（）。 实际上，背侧下颌骨的病变导致活动过度，而腹侧下颌骨的病变减少了对安非他明的运动反应并损害了可卡因自我给药的获取（; ）。 有趣的是，药物暴露后vHPC-纹状体通路增强（并支持歧视操作室中与药物相关的行为（）。 因此，海马对NAc的输入，特别是对壳的输入，将高度参与精神运动兴奋剂效应和情境值的信息处理。 证据的优势表明海马体是表达类药物成瘾行为所必需的。

STRIATAL DIRECT AND INDIRECT PATHWAYS

如上所述，GABA能MSN基于其预测目标构成直接或间接途径。 直接途径包括表达D1R的MSN，其直接投射到基底神经节输出核，例如黑质或丘脑底核。 相比之下，间接途径由表达D2R的MSN组成，其向其他基底神经节核突出，随后支配输出核（例如，苍白球外）（）。 D1R是GS / A 蛋白偶联受体，其活化导致腺苷酸环化酶的刺激，而D2R是GI / A 蛋白偶联受体，其活化抑制腺苷酸环化酶（）。 背侧纹状体中D1R-MSNs的化学抑制抑制了运动致敏，而D2R-MSNs的抑制促进了苯丙胺暴露后的运动活性（）。 此外，背侧纹状体D1R-MSNs可能介导获得强化行为和放置偏好行为，而D2R-MSNs对地方厌恶起到了足够的作用（）。 纹状体D2R-MSNs的化学抑制增加了可卡因的动机（).

D1R的表达是产生可卡因自我管理行为的必要条件（）。 相比之下，D2R对于自我管理行为并不重要（），但纹状体D2R-MSN的激活反而损害运动致敏（）。 此外，表达纹状体D2R的MSN的消融导致苯丙胺CPP增加（），表明NAc中表达D2R的MSN在成瘾样行为中起抑制作用。 总之，这一证据表明，成瘾样行为的表达受D1R和D2R的平衡活动控制，DXNUMXR和DXNUMXR在纹状体中的投射神经元的不同亚型中差异表达。 然而，最终确定每种MSN类型在类似成瘾行为中的不同角色仍然具有挑战性。

来自NAN的D1R-MSN和D2R-MSN的轴突支配腹侧苍白球（VP）（）。 这些途径似乎编码了行为输出的总体方向。 通过直接途径的光遗传学调节在NAc-VP突触上可卡因诱导的可塑性的正常化表明由D1R-MSN组成的侧支NAc-VP途径是运动致敏和维持可卡因寻求动机所必需的（）。 有趣的是，并且与光遗传学结果一致，药物诱导的（即安非他明）致敏作用被G阻断s- 腺苷A2a受体的偶联受体激活，是表达神经元的D2R-MSNs的标记物（）。 因此，D2R-MSN的激活似乎导致NAc中D1R-MSN的横向抑制以控制奖赏相关行为。 暴露于可卡因会抑制这种侧向抑制，从而促进行为敏化（).

基于成瘾行为的其他组成部分

在药物成瘾的进展中，复发是已经发展到恢复或缓解的成瘾的复发。 压力是引发复发的主要启动刺激因素（）和具有享乐效果的成瘾药物可能有助于应对压力条件。 有充分的证据表明，压力会增加复发的发生，但细胞和分子机制才刚刚开始得到解决。 例如，在脑纹状体通路中通过脑源性神经营养因子（BDNF）激活细胞外信号调节激酶是获得药物诱导的致敏和CPP所必需的（）。 BDNF介导的多巴胺神经元激活受促肾上腺皮质激素释放因子（CRF;也称为促肾上腺皮质激素释放激素）控制，其在压力条件下释放（）。 由扩展的杏仁核结构（包括中枢杏仁核）引起的CRF信号传导可能有助于在压力条件下寻找药物（).

药物成瘾中需要解决的另一个因素是神经系统之间的联系，这种联系是由感觉输入与药物的快感效应之间的关联引起的。 考虑到药物诱导的可塑性发生在活化的纹状体神经元的一小部分（），神经元连接将在药物募集的神经元和其他神经元成分之间发生变化，从而塑造药物相关记忆的获得和表达。 致力于这一研究的其他研究将有助于进一步了解电路介导的成瘾行为。

结论

针对类似成瘾行为的电路范围和电路特定研究的目的是阐明成瘾机制并为成瘾提供成功的治疗干预。 累积数据表明，纹状体是吸毒成瘾的关键大脑区域，因为纹状体回路在建立类似成瘾的行为中发挥关键作用，并且从初始暴露到复发，严重涉及成瘾进展的所有阶段。 使用光遗传学和化学遗传学策略的研究揭示了与成瘾和共享电路的进展相关的不同神经元回路，其在暴露于各种精神兴奋剂后具有常见的行为后果（图。 2）。 纹状体电路选择性激活 - 失活或增强 - 去强化先于成瘾样行为的显着改变，证实了单个电路对成瘾进展的净效应。 在暴露于精神兴奋药物后，通过来自vHPC和杏仁核的纹状体的输入以及通过直接和间接途径来控制运动活动以增加纹状体多巴胺水平。 这些途径对于在重复使用后编码成瘾性药物相关学习和记忆的组分也是必需的。 此外，禁欲后复发精神兴奋剂药物主要涉及向腹侧纹状体投射的PFC，用于表达渴望或强迫性的寻药行为。 在涉及成瘾进展的纹状体回路中，IL-NAc壳和纹状体D2R-MSN间接途径的激活对于抑制相关的行为表达是有效的。 实际上，已经描述了纹状体间接途径的天然保护机制（已经证明纹状体电路选择性恢复突触传递可以使电路功能正常化并拯救动物的行为（）。 因此，电路特异性调节为开发有效的治疗干预提供了有希望的关键解决方案，所述有效的治疗干预在成瘾过程的每个步骤中改善（或甚至治愈）成瘾。

图。 2 

不同的纹状体回路参与成瘾行为的进展。

致谢

这项工作得到了韩国国家研究基金会（2014051826和NRF-2017R1 A2B2004122）对J.-HK的资助。

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