药物奖励和成瘾中的神经生物过程（2004）

评论：关于成瘾机制的简单论文。

全面研究：药物奖励和成瘾的神经生物学过程

Bryon Adinoff，医学博士

Harv Rev Psychiatry。 2004; 12（6）：305-320。

doi：10.1080 / 10673220490910844。

抽象

神经生理过程是定义成瘾状态的不受控制的强迫行为的基础。大脑中这些“硬连线”的变化被认为是从临时用药到成瘾药物过渡的关键。这篇关于临床前和临床（主要是神经影像学）研究的综述将描述随着我们对这些过程背后的生物学机制的理解的进展，快乐，奖励和成瘾之间的界限是如何演变的。尽管与药物奖赏相关的中脑边缘多巴胺能外流先前被认为是快乐的生物等效物，但多巴胺能激活在意外和新的刺激（令人愉快或厌恶）的情况下发生，并且似乎决定了想要或期望的动机状态。在慢性药物使用期间持续释放多巴胺逐渐募集边缘大脑区域和前额皮质，将药物线索嵌入杏仁核（通过谷氨酸能机制）并涉及杏仁核，前扣带回，眶额皮质和背外侧前额叶皮层对强迫性渴望药物。随后通过单次使用药物，情境药物线索，渴望或压力触发戒毒，使上瘾的大脑重新开始吸毒，每个过程由相对不同的大脑区域或神经通路定义。对药物使用的强制性驱动与冲动控制和决策制定的缺陷相辅相成，这也是由眶额皮质和前扣带带来的。在此框架内，建议未来的药物治疗目标。

关键词： 杏仁核，可卡因，提示，多巴胺，冲动行为，伏隔核，物质相关疾病，腹侧被盖区

奖励是愉快的。成瘾受伤。奖励体验在对离散刺激的反应，提供享受和唤醒。成瘾涉及持续性，强迫性和不受控制的行为，这些行为既适应不良又具有破坏性。尽管存在这些明显的差异，但奖励和成瘾以前被认为具有共同的神经生物学基础。这个统一的模型经历了戏剧性的修改，现在奖励和成瘾被概念化为不同的神经化学过程，涉及不同的，虽然重叠的神经解剖学回路。在这篇综述中，我将从中脑边缘多巴胺和奖赏的历史角度开始，然后是两种成瘾理论（即多巴胺耗竭和致敏），这些理论已经指导药物开发数年。然后提出了对多巴胺在奖赏和成瘾中的作用的更新解释，反映了我们目前对多巴胺作为期望，缺乏和新奇的调节者的理解。然后将讨论涉及药物复发的两种一般机制：强迫性驱动状态，被认为是四个脑区域/途径，每个都介导明显的复发触发（即，引发，药物提示，渴望和压力）; 以及可能加剧强迫性药物驱动的抑制性失调。中脑皮质激素多巴胺能和谷氨酸能通路，细胞内机制和相关脑区在强迫性药物驱动和抑制性失控中的作用将成为这些部分对药物复发的关注点。

有必要提出一些警告。首先，我会经常使用“成瘾”一词¹ （使用美国疼痛医学会，美国疼痛学会和美国成瘾医学会推荐的术语）而不是“依赖”² 指的是包括戒断，容忍，失控，强迫使用和继续使用的行为的复杂性，尽管有不良后果。其次，将特别讨论成瘾，因为它涉及滥用的物质，主要是可卡因。然而，神经生物学，大脑结构以及涉及物质成瘾物质的行为和认知过程很可能与非物质成瘾有关，例如涉及性和赌博的成瘾。第三，任何对成瘾神经生物学过程的审查必然必须在其方法中有选择性，并遗憾地忽略该领域的重要进展。最后，本综述将重点关注在禁欲期后恢复使用物质所涉及的生物过程 - 我认为这些过程在理解成瘾性质方面构成了最有趣和最令人困惑的问题。因此，将不讨论涉及“对手”或退出过程的成瘾理论。³^–⁵

奖励和催眠多巴胺

老人和米尔纳⁶ 启动了我们对1954中大脑奖励机制的现代理解。在这项开创性的工作中，啮齿动物有机会对各种大脑区域进行电刺激。发现特定的大脑区域引发持续的自我刺激，通常排除任何其他行为。在人类中证实了Olds和Milner，Heath的结果⁷^,⁸ 研究表明，受试者同样可以自我管理大脑特定“愉悦”区域的电刺激（对于伦理评论，请参阅Baumeister的2000文章）。⁹ 在随后的几十年中，涉及奖励和强化经验的大脑结构，神经通路和相关神经递质得到进一步完善（参见Gardner的综述）。¹⁰ 特别是中脑边缘通路被确定为奖励评估的关键组成部分。该途径起源于腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺能细胞体，VTA是位于中脑腹侧部分（或tegmentum，意为“覆盖”）的富含多巴胺的细胞核。这些多巴胺能轴突突出并主要终止于腹侧纹状体的伏隔核（NAc），但也延伸到杏仁核，纹状体末端（BNST）的床核，侧间隔区和外侧下丘脑。 VTA位于黑质附近，是另一种富含多巴胺的细胞核。虽然黑质主要投射到背侧纹状体（通过中间纹状体通路）并介导运动活动，但中脑边缘通路介导奖赏。¹¹

奖赏的经验伴随着中脑边缘多巴胺能通路的激活。自然奖励，如食物或性别 - 以及大多数人类滥用的物质，包括酒精，安非他明，咖啡因，可卡因，大麻，尼古丁，阿片类药物和苯环利定¹⁰^,¹²^–¹⁷ - 增加细胞外中脑边缘多巴胺（DA）的浓度。兴奋剂可卡因和安非他明通过不同的突触机制直接扩增突触后DA受体的中脑边缘多巴胺能信号。可卡因通过阻断突触前多巴胺转运蛋白（DAT）来增加突触多巴胺能浓度。¹⁸ DAT负责将突触DA重新吸收回突触前神经元，并且可卡因对DAT的占据阻止DA重新摄取。安非他明主要通过增加突触小泡的DA释放来增加突触DA。¹⁹ 可卡因和安非他明都增加了突触中DA的绝对浓度和DA在突触后受体部位保留的时间间隔。由于它们对多巴胺能活性的直接影响，兴奋剂（特别是可卡因）被认为是奖赏的原型药物，因此成为生物学和治疗研究的焦点（见下文）。尽管非刺激性药物通过各种受体系统间接地与中脑边缘通路相互作用，但这些化合物具有刺激中脑边缘DA的共同药理学性质 - 主要在NAc中。¹⁰ 这些非刺激性药物与G蛋白偶联或配体门控离子通道受体结合。与G蛋白偶联受体（及其各自的结合位点）结合的药物包括四氢大麻酚（THC）（大麻素受体的激动剂）; 阿片类药物，如海洛因或吗啡（阿片受体激动剂，通过VTA GABAergic去抑制剂激活多巴胺）;²⁰ 和咖啡因（纹状体腺苷A2受体的拮抗剂）。与配体门控离子通道受体结合的药物包括乙醇（GABA能受体的抑制性促进剂和N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]谷氨酸受体的抑制剂）; 苯环利定（PCP）（阻断NMDA谷氨酸受体）; 和尼古丁产品，如香烟（烟碱胆碱能受体激动剂）。

药物奖励和药物戒断之间的解剖学区别进一步证实了中脑边缘通路在药物自我给药中的重要性。在Bozarth和Wise的经典研究中，²¹ 将吗啡施用于大鼠的VTA或脑室周围灰质（PVG）区域72小时（PVG是含有高浓度阿片受体的脑干区域）。给予阿片类拮抗剂纳洛酮后，PVG吗啡注射的大鼠显示出戒断的迹象，而注射VTA吗啡的大鼠则没有。此外，可以训练大鼠将吗啡自我给予VTA而不是PVG。该研究表明，戒断与奖励相关的生物学过程明显分离，进一步支持了VTA在药物奖励中的作用。

大量的临床前研究直接检查了NAc中DA增加或减少对药物自我给药的影响。²²^–²⁴ 使用体内“微透析”技术，可以在实验操作期间实时评估细胞外神经递质浓度的微小变化。借助这种技术，佩蒂特和正义²⁵ 发现啮齿动物自我施用的可卡因量与NAc释放的细胞外DA之间存在相关性。相反，在给予DA拮抗剂（例如氟哌啶醇）后，刺激剂的自我给药减弱²⁶^,²⁷ 或NAc中多巴胺能细胞的神经毒性损伤。²⁸ 功能性神经影像学研究进一步证实了中脑边缘通路和DA释放与可卡因诱导的高度相关。使用功能磁共振成像（fMRI），Breiter及其同事²⁹ 在扫描他们的大脑时，给可卡因成瘾的受试者施用可卡因。在接下来的几分钟内，受试者能够区分他们在使用可卡因后的第一分钟或第二分钟报告的“匆忙”与匆忙消散后的“渴望”。由于fMRI技术允许每隔几秒评估区域脑激活的测量，因此在“急速”和“渴望”体验期间获得了大脑活动的不同图像。在急速期间，但不是渴望，在VTA中观察到脑活化增加，这与中脑边缘通路的激活一致。在一项使用正电子发射断层扫描（PET）的研究中，Volkow及其同事³⁰ 在成像期间向受试者施用可卡因，并且报告DAT占用或DAT阻断的水平与自我报告的高的量显着相关。 Volkow及其同事的其他研究³¹ 进一步表明DA的释放（通过D2受体占据评估）是比DAT阻断更好的高强度预测因子。因此，在过去二十年的大部分时间里，指导成瘾研究的一般假设是滥用的主要物质的成瘾作用取决于中脑边缘通路的多巴胺能激活。

从奖励到成瘾的过渡：对多巴胺的关注

成瘾的多巴胺消耗假说

与中脑边缘激活相关的高潮或急促表明神经递质DA本身对与奖赏相关的愉悦感负责。持续给药（即成瘾行为）的动力被认为是持续需要引起DA浓度升高的结果 - 以及由此产生的中脑边缘通路和相关脑区的快感。这个假设进一步预测，可卡因暴饮暴食会导致DA缺乏状态，³^,³²^,³³ 导致可卡因崩溃（即，快感缺乏，抑郁症）和生物需求（即渴望）更多的可卡因补充耗尽的DA商店。药物诱导的DA消耗被不同地称为“多巴胺消耗假说”³² 或“一般的快感缺乏模型”。³⁴ 纹状体DAT受体增加的证据³⁵ （表明对可卡因持续DAT占有的反应上调）和DA D2受体减少³⁶^,³⁷ （通过PET成像研究表明在突触后部位持续升高的DA浓度下调），进一步支持多巴胺能系统的失调。假设减弱的D2纹状体浓度减少了自然奖励的增强显着性并且增加了物质诱导的多巴胺能外流升高的需要。例如，D2受体的增加会减少啮齿动物的酒精自我给药，³⁸ 而具有较低D2受体的灵长类动物表现出较高的可卡因自我给药率。³⁹ 相对于对照，可卡因依赖性受试者也表现出显着降低的多巴胺能细胞活性（通过哌醋甲酯输注后纹状体[11C] raclopride结合的变化减少证明），以及感觉“高”的报告减少.NAc中的细胞外DA浓度是据报道，与大鼠中的可卡因自我给药呈负相关，因此低DA水平产生中度至高度自我给药率，而高DA水平产生中度至低度自给率。⁴⁰

迄今为止，尝试通过激活多巴胺能受体来治疗可卡因成瘾 - 从而增加多巴胺能基调 - 尚未成功。许多多巴胺能激动剂（例如，培高利特，⁴¹ 金刚烷胺，⁴²^,⁴³ 溴隐亭，⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ 哌甲酯，⁴⁶ 和mazindol）⁴⁷ 没有减少可卡因成瘾受试者的复发率。特别令人费解的是在DAT缺陷小鼠中探索腹侧纹状体DA释放和可卡因自我给药的临床前研究。 Rocha和同事们⁴⁸ 研究了未表达DAT受体的遗传改变的小鼠（DAT - / - 敲除小鼠）。由于这些小鼠不具有结合可卡因的DAT受体，因此可卡因施用不会诱导腹侧纹状体DA的细胞外增加。然而，出乎意料地，DAT - / - 小鼠自我施用与野生型小鼠（具有完整DAT受体的小鼠）相似量的可卡因。这一发现表明，DAT和突触DA的增加对可卡因的自我管理都不是必不可少的。 Rocha及其同事的其他研究⁴⁸ （在同一篇文章中报道）表明，可卡因的强化特性可能是由可卡因对5-羟色胺能再摄取转运蛋白的占据所介导的。其他调查，由Spanagel和Weiss审查，⁴⁹ 还提出，除兴奋剂外，中脑边缘DA神经传递在滥用药物维持的强化中不起关键作用。

致敏和成瘾

致敏假说提出了多巴胺与成瘾过程相关性的对比观点。该假设预测，重复给药可使DA系统“敏感”药物和相关的药物提示。⁵⁰^–⁵² 这种现象是基于以下观察结果：间断，反复施加电刺激到边缘脑区诱导逐渐兴奋的神经元基因座。然后，致敏基因座对随后施加原始刺激或其相关线索表现出持久的，高度敏感的。⁵³^,⁵⁴ Grode在1912中首次观察到可卡因诱导的致敏作用，⁵⁵ 随后进行临床前研究，显示每日可卡因给药后全身性癫痫发作的可能性逐渐增加⁵¹ 多巴胺能受体对精神运动兴奋剂的敏感性提高。⁵⁶^–⁵⁸ 可卡因诱导的边缘致敏被认为是慢性可卡因使用与可卡因诱发癫痫发作之间的因果关系，⁵⁹ 惊恐发作，⁶⁰^,⁶¹ 精神病，⁶² 和渴望。⁵⁰ 成瘾的致敏假说（特别是关于可卡因）因此预测，对于用于抑制神经元过度兴奋的药物（例如，用于颞叶癫痫的卡马西平）或对抗过敏性多巴胺能反应的多巴胺能拮抗剂，对药物使用的复发会减少。。卡马西平的双盲，安慰剂对照研究表明，在治疗可卡因依赖方面疗效有限，⁶³^–⁶⁵ 然而，多巴胺能拮抗剂（例如，flupenthixol，利培酮和ecopipam）对减少可卡因复发使用无效。⁶⁶

由DA耗尽或敏感化假设指导的药物干预不会产生用于治疗可卡因成瘾的有用药物。这些临床试验表明多巴胺能传递的破坏比简单地增加或减少细胞外释放或多巴胺能敏感性更为微妙。因此，有必要重新评估多巴胺在成瘾性疾病中的作用。

激励性学习，学习和新生：对再生多糖的重新考虑

除了对多巴胺能激动剂和拮抗剂的令人失望的临床反应之外，DA在成瘾过程中的作用的范式转变发生在认识到（1）DA本身不会引起“愉悦”（2）中脑边缘DA外流不仅增加了对奖励的反应，而且增加了预期潜在的奖励和厌恶状态，包括足部休克，束缚压力和致焦虑药物的给药，¹⁷^,²⁴^,³⁴ （3）伏隔核的细胞外增加在啮齿动物自我施用的可卡因相对于“轭”同窝仔（被动接受与其他啮齿动物自我施用的相同量的可卡因的啮齿动物）减弱，⁶⁷ 揭示可卡因的自我管理与被动施用可卡因相比引起较少的中脑边缘DA流出，并且（4）DA在刺激的解释和获得由自然奖励和药物刺激加强的行为中起着关键和重叠的作用。。

因此，关于电脑刺激在定义“奖励”途径中的作用的初始假设显然过于简单化。贝里奇⁶⁸ 敏锐地注意到希思的早期工作⁷^,⁸ （见上文）报道患者强制性地施用电刺激。然而，这些患者不是从经验中赞同“快乐”，而是描述了对更多刺激和其他享乐追求的渴望。似乎主要从动物研究中发现的“快乐”途径（众所周知地不愿意分享他们的真实情绪状态）可能被错误标记。相反，Berridge和同事们²³ 和别的⁶⁹ 有人提出中脑边缘通路决定了 激励突显， or 希望， 预期奖励 - 而不是奖励本身的愉快体验。因此，刺激这一途径将导致“想要”的动机状态（一个期望快乐）但不会调解奖励的享乐，情感状态或“喜欢”。⁷⁰ “喜欢”和“缺乏”之间的区别是至关重要的，因为它将物质的形成能力与其成瘾潜力隔离开来。事实上，之前的研究表明，在没有主观愉悦的情况下，药物自我管理可以在上瘾的受试者中维持 - 也就是说，药物喜好不是寻求药物和吸毒行为的先决条件。⁷¹ 基娅拉¹⁵ 理论上认为NAc的作用有点类似但有区别，假定中脑边缘多巴胺能激活影响 激励学习， 不显着（见下一节）。舒尔茨及其同事⁷² 证明DA神经元仅在响应新的奖励时才会发射，而不管刺激的特征值如何; 信号的激活取决于奖励的可预测性。因此，无论刺激的动机效价如何，出乎意料的，新颖的，突出的和唤醒的刺激都会引发强烈的多巴胺能信号。⁷³ 随着每次重复呈现刺激，DA放电减少，直到刺激不再产生神经元反应。 DA的这种作用与PET研究一致，证明相对于非抑制对照，在可卡因成瘾受试者中响应于哌甲酯的DA释放减弱。⁷⁴ 据推测，与可卡因成瘾的志愿者相比，可卡因刺激对未受干扰的受试者来说是一种更为新颖的刺激。为了弥合中脑边缘DA反应的各种作用，Salamone及其同事³⁴ 有人提出，NAc DA是一种“感觉运动整合器”，“参与高阶运动和感觉运动过程，这些过程对于动机，反应分配和对条件刺激的反应非常重要” - 作者承认，“可能不会像'奖励'这样的词一样顺畅地滚动舌头。“

因此，中脑边缘通路，特别是NAc的作用比先前认为的更复杂（并且更具争议性）。然而，上述构建体的共同特征可以被认为是中脑边缘多巴胺系统介导对前瞻性阳性和阴性强化剂的解释或学习，并且DA信号传导似乎促进目标导向行为，而不管强化物类型如何。更具体地，中脑边缘系统评估潜在增强剂的显着性或值。为了进行这种评估，其他皮质和边缘脑区域必须与大脑奖励电路同时工作。因此，了解成瘾过程的作用还需要包含神经元连接到VTA和NAc的大脑区域。如前所述，VTA不仅为NAc提供多巴胺能神经支配，还为杏仁核和BNST提供多巴胺能神经支配。此外，VTA预测DA来自第三个多巴胺能道，即中皮质通路，它支配前额皮质区域，包括眶额皮质（OFC）和前扣带回。¹¹ 与谷氨酸能和其他相互神经递质连接相结合，NAc与OFC，前扣带回，岛状皮质和海马结合在一起。由于这些区域在理解下面讨论的成瘾过程中的重要性，因此在文本框中提供了这些大脑区域的简要描述和图表。图1.

与瘾相关的大脑区域（参见区域描述的文本框）。右图表示在Talairach坐标x = 96-4处的矢状脑（来自SPM16）的MRI; 左图，x = 34-46。每个Talaraich坐标 ...

那么，对中脑边缘多巴胺途径的新认识以及其他边缘和前额皮质区域的包含如何指导我们对成瘾过程的理解呢？从最初的药物使用到成瘾的进展可能演变为随着持续药物使用相关的中脑边缘通路的重复激活提高了药物的激励价值或显着性。随着情境线索与重复给药相关联并得到加强，最初处于中脑边缘DA系统范围内的过程逐渐将涉及情绪记忆，强迫性思维，压力反应，决策制定和行为抑制的神经电路纳入药物体验。即使没有正在进行的药物使用，这些神经适应性反应仍然存在，并且被认为是药物复发的主要因素。以下两节将讨论与药物使用相关的大脑机制，包括强迫药物驱动和药物成瘾受试者中观察到的抑制性失调，以及药物驱动和抑制性失调与多巴胺能失调的关系。

涉及成瘾的大脑区域

杏仁：Amygdalar活动与情绪激动事件的记忆巩固有关。杏仁核参与为刺激分配奖励价值以及对新颖刺激的恐惧条件。例如，如果杏仁核被消融，那么偏向于通过给药确定的特定笼子的啮齿动物将失去这种条件刺激。

前扣带： 前部扣带涉及人类情绪和注意力障碍，涉及情绪自我控制，集中解决问题，错误检测，性能监测以及对不断变化的条件的适应性反应。⁷⁵ 它在检测处理冲突中起作用，特别是在执行低频响应时，⁷⁶ 但受到动机和情感状态的影响。

纹状体的床核（BNST）： 参与对可怕刺激（包括应激反应）的自主和行为反应，BNST被认为是延长的杏仁核的一部分，并且与伏核共有对多巴胺刺激的敏感性。在大鼠中，BNST参与足部休克后可卡因的恢复。⁷⁷

背外侧前额叶皮层（DLPFC）： 涉及在“在线”或短期存储（即“工作记忆”）中保存/维护若干信息的困难，DLPFC对于控制和调节认知活动至关重要，包括事件的排序，计划，和目标的选择。

海马： 对于获得新的事实信息和形成关于个人经历事件（即情景记忆）的新记忆至关重要，海马体已经涉及阿尔茨海默病的记忆丧失。海马体的损伤导致顺行性遗忘，并且在较小程度上导致逆行性遗忘。

岛屿皮质： 对于疼痛的处理很重要，岛状皮质接受内脏，嗅觉，味觉和其他体感输入。它可能在将内感受信号与来自其他方式的信息相关联方面发挥重要作用，并且经常在产生急性焦虑的神经影像学研究中显示激活。

眶额皮质（OFC）： 除了涉及冲动性和决策的障碍之外，OFC还涉及不可预测或不确定的情况，并且在最近的经验背景下调节刺激的强化值。它评估和解码可用的行动选择的可能价值或行为相关性，因此在没有足够的信息来确定适当的行动方案时激活。最近的证据表明，与海马和扣带相关的内侧OFC（腹内侧皮质）参与评估情况的熟悉度或“正确性”以及整合预期结果。与杏仁核和岛叶连接的侧向OFC与先前奖励的响应的抑制相关联，并且需要改变行为（即，提供“停止”信号）。⁷⁸

强大的驱动力

可以将强迫性吸毒概念化（改编自Koob＆Moal）³ 由于四个重叠的大脑区域或通路产生，每个区域或通路描绘出对物质使用的独特拉动。这四个区域/网络与复发的常见诱因一致：（1）启动（即，一种沉淀暴食的饮料），⁷⁹ （2）药物提示，（3）渴望和（4）压力。关于引发和药物提示的部分也描述了涉及成瘾过程的细胞内机制。

启动：伏核和多巴胺

启动的临床前研究证实了临床观察 - 单次给药是更新药物使用的最有效刺激。多巴胺似乎在引发中发挥关键作用，因为通过施用直接作用的多巴胺能激动剂引起了对阿片类药物和兴奋剂寻求行为的恢复，并且DA拮抗剂阻断了海洛因，苯丙胺和可卡因的引发作用。⁵⁸ （恢复是指在先前的药物管理消失后，在动物模型中重新开始寻求药物。请参阅Shaham及其同事的评论）。⁸⁰ 然而，由于DA受体亚型的异质反应，DA在细胞外释放NAc对药物使用行为的影响变得复杂。多巴胺能受体由两大家族（D1和D2）和五种亚型组成（D1样：D1，D5; D2样：D2，D3，D4）。⁸¹ 尽管D1和D2激动剂均具有增强特性，但两种受体对药物的恢复均具有不同的作用。刺激NAc中的D2受体诱导药物触发的复发，而刺激D1受体的药物阻止药物触发的复发（请参阅Self＆Nestler⁵⁸ 供审查）。 D1-和D2样受体之间的差异可以通过对第二信使途径上药物诱导的神经递质释放诱导的受体后受体的鉴别得到最好的理解。 D2受体通过与抑制cAMP产生的抑制性G蛋白偶联来抑制细胞内腺苷酸环化酶，而D1受体通过激活刺激腺苷酸环化酶的膜G蛋白来刺激cAMP形成。长期接触可卡因，海洛因，吗啡和乙醇都会诱导NAc cAMP第二信使通路的上调，从而导致腺苷酸环化酶的增加，进而导致蛋白激酶的增加。因此，似乎相对持久的D2诱导的慢性药物给药后细胞内cAMP的减少可导致药物自我给药增加，而这些作用可通过刺激D1受体来抵抗。

D2受体配体尚未证实可用于治疗兴奋剂依赖; D2受体激动剂在动物模型中是强化的，并且D2受体拮抗剂在人类研究中无效。然而，由于D2激动剂似乎在诱导引发中特别有效，因此已经探索了针对D2样D3和D4受体的药物。此外，虽然D1和D2受体更广泛地集中在整个大脑中，但D3受体优先在中脑边缘系统中表达，特别是在NAc中，并且D4受体在前额叶皮质（PFC）和下丘脑视交叉上核中具有最高密度。。¹¹ 临床前研究表明，D3受体拮抗剂可阻断可卡因的强化作用和可卡因诱导的可卡因寻求行为的恢复;⁸²^,⁸³ 部分选择性D3受体配体正在进行人体试验评估。⁸⁴ 在一项令人兴奋的人体研究中，评估遗传因素与药物使用之间的相互作用，对具有不同D4可变数目串联重复序列（VNTR）多态性的健康受试者施用初免剂量的酒精，然后评估其渴望。具有不同D4 VNTR多态性的组显示出对D4拮抗剂的不同反应，⁸⁵ 预示着药物遗传学发展的重要性，以便根据个体的基因型为目标使用药物提供信息。

药物提示：Nucleus Accumbens和Amygdala

在临床环境中常规观察到药物相关线索诱导恢复吸毒的能力，促使对上瘾患者的警告避免与其吸毒相关的“人，地方和事物”。（虽然这些暗示可以引起渴望，但这一现象将在下一节中讨论）。迪基亚拉¹⁵ 认为重复使用药物会加强刺激反应和刺激 - 奖励关联，从而使中脑边缘通路敏感，并在内部联系该物质与其相关药物线索之间的关联。将物质使用经验与伴随的条件性环境刺激相结合，产生了“成瘾记忆”⁸⁶ 或“神经鬼”（Glenn Horwitz，个人通讯）。这种神经鬼仍然嵌入中脑边缘电路，特别是杏仁核⁸⁷ - 在意识觉醒之外。通过条件药物提示刺激中脑边缘通路⁸⁸ 或者通过药物引发，该电路被激活，引起对另外药物的期望或想要。

杏仁核与情绪记忆的获得，储存和表达有关。可卡因的PET和fMRI神经影像学研究 - ⁸⁹^–⁹² 和尼古丁成瘾的科目⁹³ 表明提示暴露于药物相关刺激诱导杏仁核区域的活化。当训练动物将特定“位置”与药物施用（即条件性位置偏好）相关联时，它们倾向于返回与接收药物相关的环境。在消融杏仁核后，动物“忘记”了这种关联。⁹⁴^–⁹⁵ 然而，药物的增强作用仍然存在，因为药物自我给药在杏仁核消融后仍然存在。通过刺激多巴胺能神经元促进显着刺激和内部有益（或厌恶）事件之间的关联的形成。⁴⁹ 然而，谷氨酸似乎也是通过从杏仁核到NAc的谷氨酸能连接的线索诱导的行为可塑性的主要介质。⁹⁶ 重复施用可卡因后谷氨酸释放的增加也至少部分地介导可卡因诱导的致敏作用。⁹⁷^,⁹⁸

一个相对较新的研究领域探讨了伴随重复吸毒的细胞内机制，认为暗示线索引起的复发的基因连接是由相对持久的细胞和分子适应所介导的。神经递质的细胞外释放可以通过增加或减少蛋白质合成（包括信使，转录和支架（或结构）蛋白质）来诱导细胞内过程中的这些改变。在上一节中讨论了信使（例如G）蛋白质。转录因子通过与特定基因的调节区域结合来调节mRNA基因转录。与慢性给药最密切相关的两种转录因子是ΔFosB和CREB（cAMP反应元件结合蛋白）（参见Nestler）⁹⁹ 和Chao＆Nestler¹⁰⁰ 评论）。 ΔFosB是立即早期基因转录因子的Fos家族的成员。在急性暴露于安非他明可卡因，乙醇，尼古丁，阿片类药物和PCP后，该家族的大多数和可能的所有成员都被迅速诱导。 ΔFosB在这些蛋白质中是独特的，因为它非常稳定并且在细胞内持续数周或数月。¹⁰¹ 因此，重复给药导致ΔFosB的积累，主要是在含有强啡肽和物质P的纹状体GABA能中型多刺神经元中。¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB降低这些纹状体投射神经元中强啡肽的表达。药物诱导的ΔFoxB积聚增强了对可卡因和吗啡的奖赏效果的敏感性，¹⁰³^,¹⁰⁴ 可能是由于纹状体强啡肽对VTA多巴胺能神经元上的κ-阿片受体的反馈作用。由于独特稳定的ΔFosB也在杏仁核和PFC中积累，因此有人认为ΔFosB可能是药物使用停止后长期保持药物奖励经验和药物相关线索之间联系的“分子开关”。 ¹⁰⁵

药物的强迫驱动：Striato-Thalamo-Orbitofrontal Circuit

涉及物质强迫驱动的途径是striato-thalamo-orbitofrontal回路。该电路与其他前额叶和边缘区域紧密相连，包括前扣带，岛叶，背外侧前额叶皮层（DLPFC）和杏仁核。神经支配包括中皮质多巴胺能通路，该通路投射到包括OFC和前扣带回的PFC区域，¹¹ 和谷氨酸神经元在PFC和杏仁核之间以及从PFC到NAc和VTA之间相互作用。⁹⁶ 这种纹状体 - 丘脑 - 眶额回路与强迫症（OCD）有关，强迫症是一种与成瘾性疾病有共同特征的综合征; 也就是说，毒品和酒精的驱动力包括对侵入性思想的缺乏控制以及针对获取和管理物质的强迫行为。¹⁰⁶^,¹⁰⁷

物质使用的强迫性可以通过强迫性饮酒量表进行实证评估，¹⁰⁶ 治疗结果的预测指标。¹⁰⁸ 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和PET成像研究表明OCD中OFC，前扣带和纹状体的激活增加，并且这种脑活动在成功的药理学或心理社会治疗后正常化。¹⁰⁹^–¹¹¹ 在可卡因渴望期间，在可卡因成瘾受试者中类似地观察到OFC的活化增强¹¹² 并且都是普鲁卡因¹¹³ 和哌醋甲酯¹¹⁴ 施用，表明OFC对各种心理和药理学挑战过敏。另外，其他PET⁹⁰^–⁹²^,¹¹⁴ 和fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ 在渴望可卡因，哌醋甲酯和酒精的过程中的研究表明前扣带回，DLPFC，脑岛和杏仁核的活化。 Garavan及其同事，¹¹⁷ 然而，在可卡因上瘾和非痴呆受试者中观察区域脑激活与fMRI，同时观看描绘吸食可卡因或从事性活动的个体的电影。可卡因提示激活了与可卡因成瘾受试者中的天然（性）刺激相似的神经解剖学底物，表明这些皮质和边缘区域的激活可能与药物提示特异性的专用电路无关。然而，特别令人感兴趣的是，虽然可卡因成瘾的受试者对可卡因的反应比对照更强烈（如预期的那样），但可卡因成瘾组显示响应性刺激的脑信号减弱，相对于非上瘾的群体。与临床观察结果一致，这项研究表明，持久性药物使用仅在响应药物相关线索时诱导“缺乏”，而不是对自然线索的反应。因此，长期使用药物似乎可以选择更高阶的神经元回路，使得执行功能主要响应与药物相关的刺激，并且计划，决策和注意过程都会促进药物获取和摄取。

应激诱导的复发：边缘 - 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴

压力是成瘾患者复发的常见原因，¹¹⁸ 间歇性应激是动物模型中恢复物质使用的强大诱导剂。⁵⁸^,¹¹⁹ 调查这一现象的临床前研究表明，压力源（包括失败压力，间歇性休克，母亲分离，产前压力，社会隔离，尾部夹伤，不稳定的社会环境以及食物匮乏或限制）都是寻求药物行为的重要调节因素，尽管对任何特定压力源的影响是压力源，程序和药物特异性。然而，间歇性足部休克往往是最稳定的药物复原应激诱导剂（参见Lu等人。¹¹⁹ 供审查）。应激回路包括下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）和下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）应激系统，包括杏仁核和BNST。³ 外部压力因素刺激通过BNST恢复吸毒⁷⁷ 和杏仁核，⁵⁸ 对神经肽CRF的致焦虑作用特别敏感的区域。 CRF拮抗剂的使用阻止了足部休克后药物使用的恢复，¹²⁰ 揭示CRF是这个复发过程中的中介。去甲肾上腺素（从蓝斑中突出）¹²¹^,¹²² 和谷氨酸（从杏仁核突出）¹²³ 也参与应激诱导的药物使用恢复。如与药物相关的线索和渴望所描述的那样，由足部休克引起的恢复同样涉及从PFC和杏仁核到NAc的谷氨酸能量预测。¹²³

应激通过糖皮质激素的外周释放与中脑边缘DA相互作用。在应激诱导的HPA轴激活后，糖皮质激素穿过血脑屏障进入中枢神经系统并与VTA（和其他）糖皮质激素受体结合。¹²⁴^,¹²⁵ 糖皮质激素对中脑边缘DA具有许可作用，¹²⁶^,¹²⁷ 压力和滥用物质（如安非他明，可卡因，乙醇，吗啡和尼古丁）引起中脑多巴胺能细胞的类似激发。¹²⁸ 因此，应力诱导的外上丘脑CRF和糖皮质激素的释放刺激了涉及物质使用的强制驱动的神经通路。相反，禁酒依赖。科目证明。 HPA轴响应药理学和社会心理压力的响应性减弱。¹²⁹^–¹³¹ 在广泛的生理功能中观察到这种“逆U”模式，其中缺乏和过量的糖皮质激素都是有害的。¹³² 由于初步研究表明，HPA轴功能的衰减可预测治疗后复发，¹³³^,¹³⁴ 增加HPA色调的药物可能有助于治疗酒精成瘾的受试者。例如，阿片类拮抗剂纳曲酮和纳美芬阻断内源性内啡肽对室旁促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的抑制作用，¹³⁵^,¹³⁶ 从而增加促肾上腺皮质激素和皮质醇。阿片类拮抗剂随后可通过缓解与HPA轴相关的酒精相关抑制来减少复发，从而导致HPA轴对应激的反应正常化。

总之，多巴胺能和谷氨酸能神经投射的四个重叠网络整合了大脑区域，其中介导情绪记忆，药物欲望和压力反应与药物显着性的主要储存库 - 即VTA和NAc。细胞外突触事件诱导细胞内变化，这可能是药物使用停止后很长时间内药物相关线索持续存在的基础。药物复发的不同沉淀物及其相关的细胞外和细胞内扰动表明药物复发的药物干预必须干预多个神经回路，可能针对个体驱动状态的特定途径。

强制驱动状态的抑制性控制

强迫性药物驱动不能完全解释复发性复发。尽管对酒精或药物有持久的渴望，但相当大比例的上瘾患者仍然保持一生禁欲。滑动引起的复发，线索引起的渴望，强迫性思维以及创伤事件后药物使用的恢复可以通过对强迫驱动状态的强有力的抑制控制来阻止。然而，抑制性约束（即冲动性）的不足可以提供药物驱动器可以通过其表达的窗口。即使在没有强制性药物驱动的情况下，相对缺乏抑制性控制也可能导致自发吸毒（见图2）。在冲动性和决策的标准化和实验性神经认知测量中观察到成瘾受试者相对缺乏抑制性克制，¹³⁷^–¹⁴² 揭示上瘾受试者抑制超级（或有力习惯）反应的能力的缺陷¹³⁷ 并选择较小的直接奖励更大的延迟奖励。¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

对药物使用的强制性驱动描述了对引发剂量的药物，药物提示，渴望或压力的反应。这些用于恢复吸毒的触发因为重叠的大脑区域/回路介导：中脑边缘（引发），中脑边缘和 ...

OFC主要参与评估潜在奖励和惩罚的显着性（即高与低货币奖励，即时与延迟收益，类似或不同的对象），并涉及冲动和决策。例如，患有OFC病变的患者做出不负责任和冲动的决定，但他们的知识能力 - 例如记忆，学习，语言和注意力 - 经常被保留。总的来说，似乎存在着坚持不懈的行为，不断回应不再有益的刺激; 强化突发事件的逆转并不会扭转行为反应。¹⁴³ 例如，有OFC病变的受试者在赌博任务上表现不佳，¹⁴⁴ 它模拟了涉及不确定性，奖励和惩罚的现实生活经历。一些研究人员已经证明，吸毒成瘾的受试者在这项任务上表现不佳。¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ 抑制性约束的另一个关键区域是前扣带，它可以监测性能，检测冲突并评估情绪自我控制。赌博任务的表现与前扣带回的静息rCBF高度相关。¹⁴⁷

使用PET成像技术，Volkow及其同事证实了纹状体D2受体数量与OFC能量利用率和可卡因前扣带回之间的强相关性 - ³⁶ 和甲基苯丙胺 - 上瘾¹⁴⁸ 耐心。 D2受体的数量越低，OFC和前扣带的活性越低。相对于对照组，可卡因成瘾受试者的基础OFC局部脑血流量（rCBF）的降低已在我们的实验室使用SPECT成像技术得到证实（见图3).¹¹³ Volkow及其同事报道了D2受体数量与OFC和前扣带活动之间的相关性³⁶^,¹⁴⁸ 可能暗示强迫性驱动状态和与药物成瘾相关的抑制性缺陷之间存在神经生物学联系。因此，中间皮质通路中的类似改变可能同时产生受损的抑制性控制（由于减少对PFC的中皮质输入）而不是对药物诱导的刺激的高度期望（由于与纹状体减少相关的对天然增强剂的响应减弱） D2受体）。

内侧和外侧眶额皮质中的血流减少可能导致在成瘾受试者中观察到的抑制性控制的缺陷。该图显示rCBF降低（p <0.01，蓝色）在眼眶额皮质中37 ...

因此，参与抑制过程的脑区域，特别是OFC和前扣带回，已成为具有物质使用障碍的受试者的几项神经影像学研究的焦点。如上所述，PET和SPECT研究均显示禁欲的可卡因 - ³⁶^,¹¹³ 醇-，¹⁴⁹ 和甲基苯丙胺 - 上瘾¹⁵⁰ 受试者表现出OFC中基础活性降低。在Stroop干扰任务期间，其评估抑制优势反应（即，反应抑制）的能力，在可卡因和酒精成瘾的受试者中，任务表现和OFC激活之间的关系被中断。¹⁶¹ 通过功能磁共振成像（fMRI）评估，OFC激活在甲基苯丙胺成瘾受试者的决策任务中也很平静。¹⁵² 前扣带回显示在抑制反应任务期间成瘾受试者的激活减少，¹⁵³ 普鲁卡因管理局¹¹³^,¹⁵⁴ 和脚本引导的压力感应。¹⁵⁵ OFC的功能受损¹⁵⁶^,¹⁵⁷ 而前扣带回，特别是对于参与抑制过程或决策的认知任务的反应，表明这些大脑区域可能与吸毒成瘾者无法适当地抑制复发的驱动力有关。

OFC和前扣带回也在前面描述的强迫思想和渴望中起着重要作用。然而，尽管这些大脑区域在渴望诱导期间表现出增加的区域脑激活（相对于对照），但是在其他激活任务期间它们通常显示激活减少（相对于对照）（参见上文）。这些研究结果表明，中脑皮质激素通路不适当地参与非药物相关的认知或情绪刺激，但对药物相关线索反应过度。

未来方向：药物开发

该综述描述了逐步阐明不受控制的药物使用的神经生物学机制，重点关注多巴胺在奖赏和成瘾中的独特作用。这些努力的最终目的是指导成瘾性疾病的药物开发。已经提到了几个潜在的靶标，其中聚焦干扰多巴胺能受体。该综述强调了中脑边缘通路在成瘾发展中的重要性 - 因此可能是成瘾过程早期干预的最佳位置。在高风险个体（即那些具有强烈的遗传或环境风险因素的物质使用障碍的发展）中，与中脑边缘通路相互作用以降低药物激励显着性的药物甚至可以证明是有用的预防措施。相反，在重复吸毒的情况下 - 其与前额区域接合 - 中皮质通路可能是更合适的治疗目标。该评价指出了各种类型的触发因素的相对重要性，并且随着开发机制以分离个体患者的特定复发方式，靶向干预（心理社会和药理学）可以针对触发相关的神经递质系统和神经元回路。例如，报告对特定线索的强烈反应的上瘾患者可能最好地响应杏仁核 - 中脑边缘连接的中断，而患者被确定为冲动性复发者。¹⁵⁸ 可能需要提高眶额前或前扣带功能的效率 - 可能通过加强多巴胺能输入。分离基因型应该导致药物开发的药物开发方法，提供适合于已鉴定的遗传多态性的特定药物治疗。最后，药物诱导的突触后结构改变，¹⁵⁹ 信使和转录蛋白为未来的药物靶点提供了令人兴奋的焦点。除了先前讨论的前瞻性药物外，目前正在评估的多巴胺能药物包括vanoxerine，¹⁶⁰^,¹⁶¹ 一种长效，非竞争性的突触前DAT抑制剂和双硫仑，可抑制多巴胺-B-羟化酶。¹⁶²

其他受体系统直接与多巴胺能神经元突触，为药物干预提供了极好的可能性。如综述早期所述，大多数滥用药物与G蛋白介导的或激活多巴胺能释放的离子通道受体具有高亲和力结合。已证明这些受体系统的药理学操作在药物治疗中具有一些实用性，并且正在开发几种新方法。例如，纳曲酮似乎可以减少对酒精的渴望¹⁶³^,¹⁶⁴ 通过阻断抑制GABA能神经元的μ阿片受体。反过来，这些神经元可以抑制VTA多巴胺能神经元。¹⁶⁵ 因此，μ-阿片受体的拮抗作用导致GABA能神经元的去抑制，导致VTA DA释放的净减少。然而，阿片类拮抗剂似乎对其他物质（包括海洛因）的渴望影响不大。巴氯芬，一种GABA_B 抑制多巴胺释放的受体激动剂，在临床前研究中减少兴奋剂自我给药¹⁶⁶ 并且已经显示出减少人类研究中可卡因使用的早期前景。¹⁶⁷ 还报道了对可卡因依赖性受试者的临床疗效的早期建议，其中氨己烯酸是一种选择性的，不可逆的GABA转氨酶抑制剂。¹⁶⁸ Enadoline与κ-阿片受体结合并抑制DA释放，减弱了可卡因在临床前研究中的神经化学和行为影响，正在进行人体试验评估。¹⁶⁹ 托吡酯通过GABA上的非苯并二氮杂卓位点促进GABA功能_A 受体和拮抗α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）和kianate受体的谷氨酸活性。这种化合物在两种酒精中均有效¹⁷⁰ 和可卡因有关¹⁷¹ 科目。糖皮质激素拮抗剂或激动剂可通过改变中脑边缘DA释放的许可作用而证明是有用的，特别是在应激期间。阻碍皮质醇合成的Metyrapone目前正在I期临床试验中评估可卡因成瘾，尽管酮康唑对HPA轴活性的抑制在减少可卡因使用方面效果不佳。¹⁷² 然而，如前所述，激活而非抑制HPA轴功能的药物可能证明更有益。 5HT3受体在中枢DA末端区域（例如NAc和纹状体）中是丰富的，并且似乎介导作用于DA神经元上游的化合物的兴奋作用。¹⁷³ 用5HT3拮抗剂ondansetron改变5HT3传播可抑制可卡因诱导的致敏作用，¹⁷⁴ 减少早发性酒精依赖受试者的酒精使用，¹⁷⁵ 目前正在评估可卡因依赖的II期临床试验。¹⁷⁶ 大麻素通过CB1受体激活中脑边缘DA，CB1受体拮抗剂利莫那班减少可卡因复原。¹⁷⁷ 尽管DA增加了食欲行为，但胆碱能激动剂会抑制食欲行为并增加回避行为。¹⁷⁸ 因此，行为强化被设想为NAc DA和胆碱能系统之间的平衡¹⁷⁹ - 至少部分地由NAc内的胆碱能中间神经元介导。临床前研究已经证明了胆碱能激动剂对可卡因自我给药的抑制作用。¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ibogaine是一种天然存在的吲哚生物碱，与κ-阿片类，NMDA谷氨酸和烟碱受体结合，阻断可卡因致敏动物中NAc DA的表达。¹⁸² 据报道，Ibogaine可减少动物模型中的可卡因，乙醇，吗啡和尼古丁自我给药，¹⁸³ 广泛的轶事证据表明，这种药物对可卡因和海洛因成瘾具有治疗效果。¹⁸⁴ 国家药物滥用研究所的临床研究功效筛选试验正在针对这些新方法中的一些。¹⁷⁶

其他慢性医学和精神疾病（如抑郁症，癫痫，高血压和精神分裂症）的经验表明，成功治疗许多上瘾的个体需要药物干预的混合物。针对多种受体系统并针对个体特定复发特征，基因型和成瘾严重程度而设计的药物可能是随着药物开发的进展而进行的最佳干预。

脚注

该手稿的编写得到了国家药物滥用研究所的资助。 DA11434和国家酒精滥用和酒精中毒研究所批准。 AA1570。

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