成瘾神经电路（2010）

强化来源：动机，对手过程，激励突出

药物和自然奖励动机的变化是成瘾的关键组成部分（表1）。 早期工作 Wikler（1952） 强调了与依赖相关的驱动状态变化的功能（以下称为成瘾。受试者将戒断变化描述为``饥饿''或主要需求，而吗啡对这种状态的影响为``满足''或满足主要需求（Wikler，1952）。 虽然维克勒认为即使在严重依赖的受试者中也能保留正强化（例如，静脉注射阿片类药物注射剂的快感），但成瘾产生了新的满足感，即负强化（表1).

所罗门的对立过程动机理论将动机的概念与向成瘾过渡的享乐，情感或情感状态密不可分。 所罗门和柯比特（1974） 假设一旦开始，享乐，情感或情绪状态由中枢神经系统自动调节，其机制可降低享乐感受的强度。 药物使用中的阳性享乐反应在呈现刺激后不久发生，与强化物的强度，质量和持续时间密切相关，并显示耐受性和情感或享乐退缩（禁欲）。 相反，消极的享乐反应遵循积极的享乐反应，发病缓慢，渐渐形成渐近线，缓慢衰减，并且反复接触会变大。 对手过程的作用在吸毒早期开始，反映了大脑奖励和压力系统的变化，后来形成了以动机戒断综合征形式吸毒的强迫性动机之一。

在该制剂中，在去除慢性药物施用（急性或延长）后的戒断综合征的表现定义为依赖性的动机方面，例如当进入时出现负面情绪状态（例如，烦躁，焦虑，烦躁）。对药物的预防（Koob和Le Moal，2001），而不是依赖的物理标志，往往持续时间短。 事实上，有些人认为，这种负面情感状态的发展可以定义相对于成瘾的依赖性（罗素，1976; 贝克 等, 1987并且这种负面的情感状态通过消极强化机制促成了强迫症（Koob和Le Moal，2005).

与成瘾相关的动机变化的另一个概念化来自条件强化，激励动机，行为敏感化和适应不良刺激 - 反应学习的早期工作，所有这些都归入激励显着性的动机概念化。 药物被假设为篡夺大脑中的系统，这些系统被用于将动物引导至具有显着性的物种保护的刺激物。 激励显着性假设作为吸毒成瘾的一个共同要素具有重要的启发价值，因为它将注意力集中在以寻求自然回报为代价的吸毒上。 临床观察表明，患有物质使用障碍的个体非常注重寻求药物以排除自然奖励，这符合激励突出观点。

精神兴奋剂药物产生的激励显着性的增加早期源于条件强化和寻求药物的促进（罗宾斯，1976; 希尔，1970）。 在这里，寻求毒品是由一系列与药物相关的歧视性刺激控制的，当作为器乐反应的结果呈现时，这些刺激也可以起到条件强化的作用（艾维特 等, 2008）。 许多人认为，通过联想学习，增强的激励突显状态变得特别针对与药物相关的刺激，导致寻求和吸毒的强迫性上升（海曼 等, 2006; Kalivas和Volkow，2005）。 参与维持激励显着状态的神经结构的潜在激活仍然存在，使成瘾者容易长期复发。

激励显着性的另一种观点涉及行为敏感性，通常以对重复给药的运动反应增强来衡量。 行为敏化范例不仅为探索成瘾的神经回路提供了主要动力，而且为探索从吸毒到成瘾的过渡过程中可能发生的神经可塑性模型提供了主要动力。 在此，假设通过反复暴露于滥用药物，激励显着性状态的变化被描述为与强迫性使用相关的“喜欢”，而与强迫性使用相关的“喜欢”被描述为逐渐增加（Robinson和Berridge，1993).

退出/否定影响阶段

神经解剖学实体称为延长的杏仁核（Heimer和Alheid，1991）可以代表将脑唤醒 - 应激系统与享乐处理系统整合在一起的常见解剖学基底，以产生负面情绪状态，促进与成瘾发展相关的负面强化机制。 延长的杏仁核由CeA，纹状体末端的床核（BNST）和伏隔核的内侧（壳）亚区的过渡区组成（图2b）。 这些区域中的每一个都具有细胞结构和电路相似性（Heimer和Alheid，1991）。 延长的杏仁核接受来自边缘结构的许多传入，例如基底外侧杏仁核和海马，并将传出物传递到腹侧苍白球的内侧部分和向下丘脑外侧的大投射，从而进一步定义与经典边缘（情绪）相关的特定脑区域。结构与锥体束外运动系统的输出（Alheid 等, 1995）。 延长的杏仁核长期以来被假设不仅在恐惧条件反射中起关键作用（Le Doux，2000）但也在疼痛处理的情感成分（纽格鲍尔 等, 2004).

对慢性药物暴露的系统内神经适应包括涉及滥用药物的急性增强作用的神经电路中神经递质系统功能的降低。 一个突出的假设是多巴胺系统在成瘾周期的关键阶段受到损害，例如戒断，并导致非药物相关刺激的动机减少和对滥用药物的敏感性增加（梅利斯 等, 2005; 见下面的脑成像研究）。 人类精神兴奋剂戒断与疲劳，情绪减退和精神运动迟缓有关，动物与自然奖励工作动机减少有关（巴尔和菲利普斯，1999）和减少的运动活动（Pulvirenti和Koob，1993），可能涉及降低多巴胺能功能的行为影响。 苯丙胺戒断期间的动物对甜味溶液的渐进比例计划显示出响应减少，并且这种减少的反应被多巴胺部分激动剂特麦角脲逆转（奥尔西尼 等, 2001），表明低多巴胺基调有助于与精神兴奋剂戒断相关的动机缺陷。 在动物研究中从所有主要滥用药物中急性药物戒断期间，中脑边缘多巴胺系统的活性降低和伏隔核中5-羟色胺能神经传递减少。罗塞蒂 等, 1992; 魏斯 等, 1992, 1996).

戒断/消极影响阶段的第二个组成部分是系统间神经适应，其中参与应激调节的不同神经化学系统也可能参与脑应激和厌恶系统的神经回路，以试图克服长期存在的扰动尽管存在药物，药物仍可恢复正常功能。 促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）介导的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和脑应激/厌恶系统在长期服用具有滥用潜力的所有主要药物的过程中被激活，促肾上腺皮质激素，皮质酮，和急性戒断期间的杏仁核CRF（Koob，2008; Koob和Kreek，2007）。 从所有滥用药物中急性戒断也会产生厌恶或焦虑状态，其中CRF和其他压力相关系统（包括去甲肾上腺素能通路）具有关键作用。

药物戒断的厌恶刺激效应可以使用地方厌恶来衡量（手 等, 1988和阿片类药物部分激动剂丁丙诺啡剂量依赖性地降低了沉淀阿片类药物戒断所产生的地方厌恶症。 CRF的系统管理₁ 受体拮抗剂和直接脑内给予肽CRF₁/ CRF₂ 拮抗剂也减少阿片类药物戒断诱发的地方厌恶（Stinus 等, 2005; 海因里希 等, 1995）。 直接施用于BNST的功能性去甲肾上腺素能拮抗剂阻断阿片类药物戒断引起的地方厌恶，暗示去甲肾上腺素能刺激在急性药物戒断后的应激反应中的重要性（Delfs 等, 2000）。 事实上，用于治疗海洛因滥用者和酗酒者身体戒断的经典药物包括 α- 肾上腺素能药物（如可乐定），可抑制去甲肾上腺素能释放，减少酒精和海洛因戒断症状。

药物戒断的厌恶作用的另一个候选者是强啡肽。 大量证据表明强啡肽在伏隔核中响应多巴胺能激活而增加，反过来，强啡肽系统的过度活跃可降低多巴胺能功能。 κ-Opioid激动剂是厌恶的，可卡因，阿片类药物和乙醇戒断与伏隔核和/或杏仁核中强啡肽的增加有关（Koob，2008）。 一个例外是salvidorin A，它是一种 κ被人类滥用的激进分子，但这可能反映了它的致幻效果而不是任何令人愉悦的特性（冈萨雷斯 等, 2006).

对急性戒断的另一种常见的系统间反应和对所有主要滥用药物的长期禁欲是焦虑​​样反应的表现。 例如，在高架十字迷宫和防御性埋葬试验中，戒断重复给予可卡因会产生致焦虑样反应，两者都被CRF拮抗剂逆转。 类似地，乙醇戒断产生类似焦虑的行为，其通过脑室内施用CRF而逆转₁/ CRF₂ 肽能拮抗剂，全身给予小分子CRF₁ 拮抗剂和微观注射肽能CRF₁/ CRF₂ 杏仁核的拮抗剂（恐惧 等, 2006; Koob，2008）。 脑室内或全身注射的CRF拮抗剂也可阻断慢性乙醇长期禁欲期间观察到的对应激源的强化焦虑样反应，并且CRF拮抗剂的作用已局限于CeA（Koob，2008）。 从尼古丁中沉淀出来会产生焦虑样反应，CRF拮抗剂也会逆转这种反应（图斯 等, 2003; 乔治 等, 2007).

因此，急性戒断与体内系统变化相关，体内变化反映在中脑边缘多巴胺系统中多巴胺能活性的降低以及传递应激和神经递质系统（如CRF和强啡肽）的神经递质系统之间。 已知涉及药物戒断动机效应的情绪失调的其他神经递质系统包括去甲肾上腺素，P物质，血管加压素，神经肽Y（NPY），内源性大麻素和nociceptin（Koob，2008).

狂热/中毒阶段

大多数成瘾病例是由于其享乐特性所滥用的物质而引发的。 然而，药物实验也是由于符合社会群体（同伴压力）的强化效果，最终随后将药物用于其强化效果的动机转移。 不经常，药物的首次使用可能与其治疗特性有关（例如用于疼痛的鸦片制剂镇痛剂或用于注意力缺陷多动障碍的兴奋剂）。 正如临床前研究所示，药物增强作用的一个关键因素被广泛接受，涉及它们引发边缘区域（包括伏隔核）细胞外多巴胺大量增加的能力。 虽然急性药物自我给药是药物中毒的良好动物模型，但使用动物模型来评估药物诱导的多巴胺增加的主观相关性是困难的。 人类的脑成像研究有助于证明药物诱导的纹状体多巴胺（包括伏隔核所在的腹侧纹状体）的增加与奖赏的主观描述有关（例如，快乐，高，欣快; 沃尔科夫 等，1996b）。 此外，这些研究表明，快速多巴胺的变化与奖赏的主观感知有关，而缓慢和稳定的多巴胺增加不会诱发这些主观反应（格蕾丝，2000; Volkow和Swanson，2003).

药物的药代动力学特性影响到大脑的输送速度以及它们的作用持续时间，是它们成瘾潜力的关键因素。 药代动力学特性决定给定暴食期间的剂量，给药途径和药物使用频率。 例如，可卡因和甲基苯丙胺的脑药代动力学比较显示，两者都非常迅速地到达大脑（尽管可卡因比甲基苯丙胺快一些）但是可卡因比甲基苯丙胺更快地从脑中清除（图3）。 这种差异有助于解释为什么每个30-60服用可卡因狂欢时分钟，而每隔几个小时服用甲基苯丙胺（福勒 等, 2008）。 药代动力学的重要性也有助于解释为什么大多数滥用药物（酒精除外）被注射，吸烟或哼唱。 与口服时相比，这些途径可以更快地将药物输送到大脑（沃尔科夫 等, 2000）。 药代动力学也有助于解释为什么刺激性药物如哌醋甲酯或安非他明（也会增加多巴胺）在治疗时口服时通常不会被认为是增强剂（Chait，1994; 沃尔科夫 等，2001b).

图3

给药后不同时间获得的脑图像[¹¹C] - 甲基苯丙胺和[对]¹¹C]可卡因（n=每种药物的19）显示横切基底神经节的轴向平面。 注意两种药物在大脑和大脑中的快速摄取 ...

临床研究还表明，对药物作用的期望会显着影响对药物的奖励反应，因此与预期药物相比，预期对奖励药物的影响，大脑对药物的行为以及区域性大脑激活反应趋于强烈。当意外收到相同药物时（沃尔科夫 等, 2003）。 药物的奖励作用对环境和期望的依赖性表明，在滥用药物的奖励作用中，其他神经递质（如谷氨酸）对调节多巴胺细胞的反应性和伏隔核中多巴胺的释放具有重要意义（Kalivas和Volkow，2005).

退出/否定影响阶段

药物中毒阶段之后的反应在药物之间存在显着差异，并且受其滥用的长期性和频率的影响。 对于一些药物，如阿片类药物，酒精和镇静催眠药，慢性吸毒者停药可引发强烈的急性体质戒断综合征，如果管理不当，严重时有时会致命。 所有滥用药物都与动机戒断综合征有关，其特征是烦躁，烦躁，情绪困扰和睡眠障碍，即使在长期戒断后仍然存在。 急性戒断的神经生物学不同于旷日持久或动机戒断，两者都有助于复发。 在急性戒断期间进行的成像研究很少。 一项此类研究测量了海洛因戒断过程中多巴胺的变化，未能证明伏隔核中的多巴胺减少，此前曾报告过在啮齿动物大脑中进行微透析（王 等, 1997）。 从这项研究中，尚不清楚这些结果是否反映了海洛因滥用者急性戒断期间纹状体多巴胺的参与不足或者正电子发射断层扫描（PET）技术的灵敏度有限。

急性戒断的机制可能是药物特异性的，反映了这些药物分子靶点的适应性。 例如，在可卡因戒断的最初几天，大脑对GABA增强药物作用的敏感性增强，这可能反映了这种神经递质的使用与慢性可卡因的下调（沃尔科夫 等, 1998）。 同样，脑成像研究也显示可卡因戒断期间内源性阿片类药物减少，这可能导致在动机戒断阶段发生的烦躁，不适和烦躁不安（苏维塔 等, 1996).

在长期戒断期间，一旦急性戒断的症状和体征消退，影像学研究已证明多巴胺途径功能减退，D表示减少₂ 受体表达和多巴胺释放减少，这可能有助于快速缺失（即，对奖励刺激的敏感性降低）和吸毒成瘾的受试者在长时间戒断期间报告的促进作用（沃尔科夫 等，1997b, 2007; 马丁内斯 等, 2004, 2005）。 当急性体质戒断消退后，长期戒酒后，多巴胺对增强刺激的反应性降低也存在。 与对奖励（包括药物奖励）的敏感性降低相反，成像研究报道，在解毒期间，还会发生对条件线索的增强的敏感性。 例如，戒烟可以极大地加强对吸烟相关线索的神经反应（McClernon 等, 2009）。 这些条件反应维持了禁欲和复发的循环，这是药物使用障碍的特征（柴尔德里斯 等, 1988).

此外，评估脑功能标志物的成像研究表明，在长期戒毒期间测试的药物滥用者表现出前额区域活动受损的证据，包括背外侧前额区，扣带回和眶额皮质，这被假设为其受损的抑制控制的基础。冲动并导致复发（参见下一节的讨论）。

中脑边缘多巴胺系统：激励突变途径，突显性归因

指导与成瘾相关的神经可塑性的一个主要假设集中于中脑边缘多巴胺系统。 假设是滥用药物，特别是可卡因和安非他明，比自然刺激更长时间和不受管制地增加多巴胺释放，导致多巴胺系统和多巴胺接受神经元内的突触可塑性发生变化（沃尔夫，2002）。 这些变化最终篡夺了正常的学习机制，将神经电路转变为协会或一种习惯性学习形式，这种形式在面临重大不利后果时仍然存在（强迫症的一个组成部分; Everitt和Wolf，2002; 海曼 等, 2006).

行为致敏的动物模型主要集中于具有刺激物暴露史的动物中精神运动兴奋剂药物的增加的运动激活作用。 这些研究揭示了与中脑边缘多巴胺系统相关的丰富的神经可塑性及其对腹侧纹状体（伏隔核位于其中）的末端投射。 滥用药物会引起VTA中多巴胺神经元放电的短期和长期改变（Bonci 等, 2003）。 研究表明，VTA中多巴胺神经元的爆发射击似乎与对感觉刺激的定向反应相关（弗里曼 等, 1985）。 单身 体内 暴露于可卡因或安非他明诱导多巴胺神经元中AMPA介导的兴奋性神经传递的长期增强（LTP）（Ungless 等, 2001）。 假设突触AMPA反应的增强会增加爆发射击的发生率（琼斯和邦奇，2005）。 持续LN持续3个月禁欲的持续性LTP在大鼠体内自我给予可卡因而非被动注射大鼠的VTA中诱导（陈 等, 2008）。 用吗啡和尼古丁观察到诱导谷氨酸转运LTP对多巴胺神经元的类似作用（大厅 等, 2003).

然而，更多的慢性重复给予精神兴奋剂未能产生中脑边缘多巴胺活性的敏感性，如 体内 微透析（梅桑纳芙 等, 1995）。 此外，长期接触可卡因未能产生运动致敏（本 - 沙哈尔 等, 2004）但确实产生敏感的刻板行为反应（费拉里奥 等, 2005）。 此外，当用兴奋剂药物攻击时，人类可卡因滥用者表现出减弱的多巴胺反应，这与中脑边缘多巴胺活性增强的敏感性所预测的相反（沃尔科夫 等，1997b; 马丁内斯 等, 2007).

腹侧纹状体：激励突变途径，突显性归因

与行为致敏相关的另一种可塑性是伏隔核兴奋性突触的持续增强，在重复药物暴露后观察到延长的无药期（Kourrich 等, 2007）。 重复的可卡因给药仅在表现出行为致敏的大鼠中增加谷氨酸神经传递（刺穿 等, 1996）。 此外，可卡因敏感小鼠在戒断期间显示伏隔核切片中LTP增强，可能反映了谷氨酸能活性增加（姚明 等, 2004）。 在最后一次注射可卡因后1天观察到谷氨酸-1受体（GluR21）的表面与细胞间比率增加，表明AMPA受体向伏隔核神经元表面缓慢发展，特别是在那些缺乏GluR2的人中（Boudreau和Wolf，2005; 康拉德 等, 2008）。 细胞表面AMPA受体的增加取决于多巴胺D的活化₁ 受体和随后的蛋白激酶A信号传导（王超 等, 2002）。 功能上，伏隔核中GluR1的过度表达促进了可卡因寻求反应的消退（萨顿 等, 2003）和增加的脑刺激奖励阈值，反映奖励减少和可能减少的动机行为（Todtenkopf 等, 2006）。 然而，在长期戒断期间单次再次暴露于可卡因会产生突触抑制，这可能反映了可卡因再次暴露期间谷氨酸释放的增加（Kourrich 等, 2007）。 奇怪的是，在苯丙胺敏感大鼠中，用可卡因观察到的AMPA受体表达增加不会发生，导致谷氨酸突变对可卡因中伏隔核的不同功能影响的假设 vs 苯丙胺戒断（Nelson 等, 2009).

与可卡因敏感大鼠谷氨酸神经传递改变的结果一致，微透析和显微注射研究表明，慢性可卡因后，谷氨酸的基础释放减少，但恢复大鼠熄灭药物的过程中会释放突触谷氨酸（Kalivas和O'Brien，2008; 麦克法兰 等, 2003）。 已经假设这种谷氨酸失调是由胱氨酸 - 谷氨酸交换剂的功能降低引起的（贝克 等, 2003）和代谢型谷氨酸mGlu2 / 3受体的脱敏。 较低的基础谷氨酸水平，加上突触谷氨酸从前额皮质传入激活到伏隔核的释放增加，被假设导致寻求吸毒的动力（Kalivas，2004).

这些持久的突触效应在长期施用药物期间产生谷氨酸神经传递的减少，并且在停药后恢复期间谷氨酸能突触神经传递的功效持续增加。 这些动态变化可能促进细胞激发，已被假设为成瘾状态下致敏和药物相关学习的重要基质（Kauer和Malenka，2007; 狼 等, 2004).

如动物模型先前所述，人体中纹状体多巴胺释放（特别是其腹侧）的程度与大多数滥用药物（包括安非他明）的快感反应呈正相关（Drevets 等, 2001），可卡因（沃尔科夫 等，1997a），哌甲酯（沃尔科夫 等, 2002）和尼古丁（Sharma和Brody，2009）。 多巴胺的药物依赖性，快速性和超生理性的增加可能模仿由于显着刺激而发生的阶段性多巴胺细胞激发引起的多巴胺变化，从而将药物经验归类为高度显着的经验结果，引起注意并促进唤醒，条件学习和动机（沃尔科夫 等，2004b）。 根据实验动物的发现，假定药物滥用者经常接触这些药物反应，导致天然增强剂的多巴胺激活（奖励）阈值的重新校准。

因此，人们可以设想在中脑边缘多巴胺神经元中发射的变化的发展，其开始于一次施用药物，首先在VTA中发展成LTP然后伏隔核，并且通过反馈环随后接合背侧纹状体。 此外，CeA和内侧前额叶皮质的长期变化可能随之而来，并且与脑应激系统的失调相结合（见下文）可能为戒毒后几个月的寻药行为提供强大动力（图4 和 and55).

腹侧纹状体/背侧纹状体/丘脑：自愿进行习惯性寻找药物

背部纹状体电路在习惯性强迫性可卡因使用的发展中起关键作用的假设得到了数据的支持，这些数据表明背部纹状体在刺激 - 反应习惯学习中的重要性（阴 等, 2005和微透析研究表明，长期可卡因寻求增加背侧纹状体而不是腹侧纹状体的多巴胺释放（伊藤 等, 2002）。 在二级饮食中自用可卡因的大鼠中，腹侧纹状体与背侧纹状体的断开仅显示了具有良好“强制性”摄入量的动物的不足，而在最近获得二级饮食的动物中则没有。Belin和Everitt，2008）。 因此，假设是药物成瘾代表关联结构的变化变成自动或习惯性的，并且涉及背侧纹状体机制的逐渐接合。

动物研究强烈建议，通过反复接触药物，与药物相关的中性刺激最终可以获得增加多巴胺的能力。 脑成像研究在上瘾的人类中证实了这一点（沃尔科夫 等，2008a; 海因茨 等, 2004）。 这些研究表明，药物相关线索诱导背侧纹状体（尾状核和壳核）的多巴胺增加，这种效应与自我报告的渴望相关。 由提示触发的多巴胺增加幅度与成瘾严重程度相关的事实突出了这些条件性多巴胺反应在人类药物成瘾过程中的重要性。

临床研究还表明，口服哌醋甲酯急性给药引起的纹状体缓慢多巴胺增加不会引起可卡因滥用者的渴望，除非它们与药物相关的线索相关联（沃尔科夫 等，2008a）。 这很可能反映了这样一个事实，即通过相位多巴胺烧制实现快速多巴胺增加所产生的渴望，这与通过强直多巴胺烧制和口服哌甲酯实验所实现的缓慢多巴胺增加相反。 事实上，静脉注射哌醋甲酯会导致多巴胺快速增加，从而引起强烈的渴望。

脑成像研究还表明，在吸毒成瘾的受试者中，这些过程涉及眶额皮质，一个涉及突出归因和动机的大脑区域，其破坏导致强迫性，并且是对背侧纹状体有重度投射的大脑区域。 。 扣带回还涉及并且是涉及抑制控制和冲突解决的大脑区域，其破坏导致冲动（沃尔科夫 等，2004b）。 此外，在可卡因成瘾，但不是非痴呆的受试者中，可卡因滥用者报告的哌醋甲酯的静脉内给药具有与可卡因相似的作用，激活了眼眶和内侧前额皮质，这种激活与可卡因的渴望有关（沃尔科夫 等, 2005）。 同样，在大麻成瘾的受试者中，但在非成年人中，急性给予Δ⁹-THC激活了腹侧皮质（沃尔科夫 等，1996a）。 活跃的前额皮质和扣带回也是由预测奖励和引发渴望的条件线索引发的（McClernon 等, 2009）。 有趣的是，这些是调节多巴胺细胞发射和释放的区域，这些区域被认为是增加成瘾个体药物激励动机价值所必需的（反映基于动物研究的假设; 沃尔科夫 等, 1999）。 当组合时，这些观察结果强烈表明与条件线索相关的多巴胺增加不是主要反应，而是反馈刺激多巴胺细胞的结果，最可能是来自前额皮质和/或杏仁核的谷氨酸能传入。 在这些研究结果的基础上，假定前额皮质激活，伴随着药物产生的多巴胺的增加，有助于强制性药物消费，这是药物暴食成瘾者的特征（沃尔科夫 等, 2007).

事实上，人类神经影像学研究表明，前额皮质（眶额，内侧前额叶，前肢/扣带）和基底外侧杏仁核在人类的药物和线索引起的渴望中至关重要（富兰克林 等, 2007）。 在前额叶区域（例如扣带回和腹侧皮质），这些变化与纹状体多巴胺D的减少有关。₂ 在成瘾受试者中观察到受体可用性（海因茨 等, 2004; 沃尔科夫 等, 1993, 2001a, 2007）。 这些关联可以反映继发于纹状体多巴胺活性变化的额叶脑区域的破坏，或者它们可以反映调节多巴胺细胞活性的额叶区域的主要破坏。 事实上，最近的一项PET研究提供了证据，证明前额脑区域通过调节腹侧纹状体中的多巴胺增加来调节奖励的价值，腹侧纹状体是一种在成瘾的个体中变得功能失调的调节机制（沃尔科夫 等, 2007).

因此，背侧纹状体中伴随的多巴胺和谷氨酸神经传递（涉及习惯学习和行动起始的区域）涉及提示/背景依赖性渴望。 因此，背侧纹状体可能是成瘾的基本组成部分（沃尔科夫 等, 2006）。 关于抑制提示条件多巴胺和谷氨酸反应的新策略的研究是当前药物开发努力的主要焦点。

丘脑尚未在成瘾的背景下进行广泛研究。 然而，由于其在唤醒和注意力调节的调节中的整合功能，该区域越来越多地涉及成瘾过程。 例如，在可卡因滥用者中静脉注射兴奋剂药物，而不是在对照组中，增加丘脑中的多巴胺神经传递，这与渴望有关（沃尔科夫 等，1997a）。 相比之下，与对照组相比，可卡因滥用者在进行认知任务时表现出丘脑的低活化，可能反映了去甲肾上腺素能和/或多巴胺能缺陷（托马西 等，2007b）。 同样，据报道丘脑在暴露于尼古丁的吸烟者中进行视觉认知任务时表现出减弱的激活（Sharma和Brody，2009）。 这些结果表明，可卡因滥用者的丘脑异常不仅可能导致感觉加工和注意力受损，还可能导致渴望。 有趣的是，丘脑和纹状体中多巴胺传递的变化似乎与认知表现的恶化（例如，视觉注意力和工作记忆）有关，这种情况不可避免地伴随着一段时间的睡眠剥夺（沃尔科夫 等，2008b）。 因此，有必要进行更多以现有初步数据为基础的研究。

背外侧额叶皮层，下侧额叶皮层，海马：认知控制，延迟满足和记忆

成瘾还需要皮质调节的认知和情绪过程中的扰动，这导致药物强化物的高估，代价是天然强化物的低估，以及抑制药物反应控制的缺陷（Goldstein和Volkow，2002）。 因此，人们普遍认为表现不佳的前额叶系统对成瘾过程至关重要。

这种系统中的一个组成部分是脉冲控制，它是物质使用障碍最强大的认知风险因素之一。 可卡因似乎对冲动控制的神经生物学有直接影响。 在静脉注射可卡因后，可卡因使用者实际上表现出运动反应抑制任务的改善，并伴随着右背外侧和下额叶皮质的激活增加（Garavan 等, 2008）。 因为这些区域在脉冲控制中被认为是重要的，所以这一观察结果表明，可卡因的一些急性效应实际上可以介导脉冲控制电路中慢性功能减退的短暂逆转。

在皮质区域中存在的另一个重要功能是能够在较小和即时奖励之间进行选择，而不是大而延期的奖励，这可以使用延迟折扣任务来衡量。 最近的一项研究发现，背外侧和额外侧皮质灰质体积与决策过程中即时满足的偏好成反比（比约克 等, 2009）。 这一发现表明，皮层前区域的异常可能是导致无法延迟满足的基础，这种特征是成瘾和其他精神疾病的特征。

记忆和条件学习的神经基质是响应慢性药物暴露而经历异常神经适应的主要电路之一（沃尔科夫 等，2004a）。 已经提出不同的记忆系统参与药物成瘾，包括条件激励学习（通过伏隔核和杏仁核），习惯学习（通过尾状核和壳核）和陈述性记忆（通过海马; 白色，1996），这是本节的重点。

在过去的十年中，许多具有挑衅性的动物研究表明，成瘾药物可以破坏成年海马的神经发生（Canales，2007）。 显示海马腹侧下托的损伤会影响大鼠的可卡因自我给药（坚 等, 2001）。 这些观察结果提供了对人类成瘾中失调的海马体可能参与的见解。 该假设是当前知识的扩展，因为海马体在上下文条件中被广泛地视为重要的，即在处理可以访问和检索存储器的上下文线索中。 事实上，长期以来，人们已经认识到陈述性记忆涉及学习以及将情感状况或环境与吸毒经历联系起来。 PET和功能磁共振成像的研究表明，引发的渴望以及急性中毒可激活海马和杏仁核（沃尔科夫 等，2004a）。 例如，可卡因使用者在暴露于与药物相关的刺激时所经历的渴望伴随着涉及几种记忆形式的分布区域的血流增加，包括杏仁核（柴尔德里斯 等, 1999; 格兰特 等, 1996; 基尔茨 等, 2001）和海马（基尔茨 等, 2001).

因此，破坏记忆重建的新方法可能有助于削弱情境与药物之间的紧密联系（李，2008; 李 等, 2005）。 有趣的是， β阻滞剂已经显示出抑制对天然增强剂和厌恶刺激的条件反应的有希望的能力（米兰达 等, 2003）。 此外，最近一项研究的结果表明，药物诱导的条件反应也可能对此敏感 β- 封锁处理（米尔顿 等, 2008）。 同样，对GABA增强药物的进一步研究似乎也是必要的。 可以减弱巴甫洛夫条件反射的GABA能刺激似乎会破坏对动物滥用药物的反应（沃尔科夫 等，2004a）并且可能是治疗人类成瘾的有用策略（杜威 等, 1998).

这是斯克里普斯研究所的出版物编号20084。 Pearson酒精中毒和成瘾研究中心以及国家酒精滥用和酒精中毒研究所AA12602，AA08459和AA06420赞助了这项工作的准备工作; 来自国家药物滥用研究所的DA04043，DA04398和DA10072; 来自国家糖尿病，消化和肾脏疾病研究所的DK26741; 和来自加利福尼亚州烟草相关疾病研究计划的17RT-0095。 我们感谢Michael Arends和Ruben Baler对纸张准备的帮助。