厌恶刺激驱动药物在低多巴胺音状态下寻找（2014）

生物学精神病学。 2014 Sep 22。 pii：S0006-3223（14）00703-3。 doi：10.1016 / j.biopsych.2014.09.004。 缠绕RC1, 惠勒DS2, Ebben AL2, 雅各布森AJ2, Rob MA2, Mantsch JR2, 惠勒RA2.

抽象

背景

压力因素通过调节中脑边缘多巴胺系统的活性，对情绪状态产生负面影响并推动药物寻求。 不幸的是，通过引起药物寻找的厌恶刺激对多巴胺信号传导的快速调节尚未得到很好的表征。 在一系列实验中，我们仔细研究了厌恶刺激物奎宁对亚多巴胺信号传导的亚秒调节作用，并测试了其引起可卡因寻找的能力。 此外，我们检查了应激敏感肽，促肾上腺皮质素释放因子（CRF）对多巴胺信号传导和可卡因寻求的中脑调节。

方法

结合快速扫描循环伏安法和行为药理学，我们检查了口内奎宁对21雄性Sprague-Dawley大鼠伏隔核多巴胺信号传导和快感表达的影响。 我们通过将CRF拮抗剂CP-376395双侧输注到腹侧被盖区（VTA）来测试CRF在调节厌氧诱导的多巴胺浓度和可卡因寻求变化中的作用。

成果

我们发现奎宁在两个不同的时间尺度上迅速降低了多巴胺信号。 我们确定CRF在VTA中起作用，仅在其中一个时间尺度上调节这种减少。 此外，我们发现通过在厌恶刺激经历期间阻断CRTA在VTA中的作用，消除了多巴胺音调和奎宁诱导的可卡因寻求的减少。

结论

这些数据表明，应激诱导的药物寻找可以在低多巴胺基调的终末环境中发生，其依赖于CRF诱导的中脑多巴胺活性的降低。

关键词：

紧张的生活事件是情绪的有效调节剂，可能引发各种破坏性行为，包括滥用药物（1）。 虽然成瘾是一种多方面的疾病，但有人认为厌恶的生活事件可以通过诱发消极情绪和渴望来促进成瘾者的复发（2, 3, 4, 5）。 同样，药物相关刺激引起戒断可卡因使用者的负面情感状态，预测复发（2, 4, 6）。 最终，这些刺激被认为会促进一系列适应不良行为，其中试图保持戒断的药物滥用者通过恢复吸毒来促使环境诱发的负面情感状态纠正（7, 8, 9, 10, 11).

厌恶事件及其随之而来的情绪状态最有可能通过影响中脑边缘多巴胺系统来驱动药物寻求，但他们这样做的方式却知之甚少。 事实上，虽然越来越多的证据显示负面影响是禁欲期后恢复吸毒的关键决定因素， 文献在多巴胺对厌恶刺激的反应方向性的基本问题上存在冲突 (12, 13）。 分别测量多巴胺神经元活性和末端多巴胺释放的电生理学和电化学研究，与厌恶刺激的即时感觉和感知相称 通常表征多巴胺信号的快速减少，以响应厌恶刺激及其预测因子（14, 15, 16, 17, 18, 19）。 Ť据报道，他的多巴胺能活性降低部分是由应激敏感的神经调节剂如促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）诱导的。 (20, 21). 不幸的是，多巴胺神经元的电生理记录表明，厌恶诱导的多巴胺神经元活性降低和CRF对该反应的调节均不均匀。 (22, 23, 24, 25），需要一种方法来检查多巴胺神经元投射目标中的快速末端信号传导。

关于相关末端区域中快速，厌恶诱导的多巴胺释放模式的性质知之甚少。 尚不清楚这种刺激如何导致多巴胺信号传导的减少以及多巴胺的减少如何促进应激介导的适应不良行为，如寻求药物。 在伏隔核（NAc）中，奖励回路的关键位点，多巴胺浓度的增加和减少分别选择性地激活表达D1-和D2-受体的中型多刺神经元（MSN），其对动机行为具有相反的作用。 (26, 27). 长期以来已知激活这些不同的电路以差异地调节各种各样的动机行为，包括对滥用药物的反应 (28, 29, 30, 31, 32, 33）。 因此，表征厌恶刺激是增加还是减少NAc多巴胺浓度可能是确定生命事件如何激活特定纹状体电路以引起药物复发的重要因素。 以前，我们观察到可卡因预测刺激可以诱导负性情感状态，同时减少NAc中的多巴胺信号传导（19）。 然而，这些观察中的任何一个的行为影响仍有待测试。 必须解决厌恶刺激如何负面调节多巴胺信号传导的关键问题，以及这种机制是否能够导致啮齿类动物寻找药物的行为。 在这些研究中，我们仔细检查了厌恶诱导的多巴胺信号减少的精确时间动态，应激诱导的CRF释放到腹侧被盖区（VTA）的调节，以及对享乐加工和药物寻求的行为影响。 总体而言，我们的研究结果揭示了多巴胺信号传导的时间复杂性以及CRF调节多巴胺基调和促进药物寻求的能力

方法和材料

主题

将21只雄性Sprague-Dawley大鼠（275-300 g; Harlan Laboratories，St.Louis，Missouri）分别圈养在温度和湿度受控的实验动物关怀评估和认可协会的动物饲养箱中。 将大鼠维持在12 / 12小时逆转循环（在7 am点亮）并且随意获取（除非另有说明）水和食物（Teklad; Harlan Laboratories）。 所有实验方案均由Marquette大学的机构动物护理和使用委员会根据美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南批准。

 手术

所有外科手术均在氯胺酮/甲苯噻嗪（100 mg / kg / 20 mg / kg，腹膜内）麻醉下进行。 如前所述进行口内和颈内导管植入（11）。 用于显微注射的导管（26-gauge; Plastics One，Roanoke，Virginia）在VTA上方双侧植入（前 - 后：-5.6;内侧 - 外侧：2.2°角为±11;背腹：-7.0）。 为了准备伏安记录，将电极导管插管单侧植入NAc壳上方（前 - 后：+ 1.3;内侧 - ±1.3），并将银/氯化银参比电极放置在导管对侧。 另外，将组合的双极刺激电极/显微注射引导插管（Plastics One）直接放置在同侧VTA上方，并将引导插管置于对侧VTA上方。 对于所有外科手术，在手术后第1天和第1天用抗炎药物（2％口服混悬液）治疗大鼠以减轻炎症和术后疼痛。 为了保持通畅，每天用蒸馏水（口内）或肝素化盐水和抗生素头孢唑啉（静脉内[IV]）冲洗口腔内和颈内导管。

显微注射

显微注射器从引导插管的末端延伸.5 mm。 人工脑脊液（aCSF）（。3μL/ min）或选择性CRF受体拮抗剂CP-376395（.3μg/.3μL/ min）双侧注入VTA（n = 6 aCSF， n = 6 CP-376395）。 CP-376395是一种选择性CRF-R1拮抗剂，但与R2的相互作用可能在此剂量下。 在注射后将显微注射器留在2分钟以允许扩散。 在两种方法中，在注射后立即（重新）开始奎宁递送。

伏安记录

从手术中恢复后，在伏安记录环境中使大鼠习惯2小时，该环境由安置在定制设计的法拉第笼中的透明Plexiglas室（Med Associates，St.Albans，Vermont）组成。 将VTA刺激电极用于旋转换向器（Crist Instrument Co.，Hagerstown，Maryland），并将一个口内插管用于流体旋转装置（Instech Laboratory，Plymouth Meeting，Pennsylvania），其可从注射泵（Razel）接收流体。 ，佛蒙特州圣奥尔本斯）。 第二天，如前所述进行伏安记录（16）。 记录程序和分析的细节描述如下 补充1。 简而言之，将碳纤维电极降低到NAc壳中，将流体管线连接到口腔内插管，并开始行为训练。 该实验包括30分钟基线多巴胺监测阶段（阶段1）; 30分钟奎宁交货期（2期）; 双侧VTA显微注射; 和50分钟后注射奎宁递送期（3期）。 在整个奎宁递送阶段，大约每分钟递送6秒输注.2 mL奎宁（.001 mmol / L）。

伏安法数据分析

分析物识别细节描述于 补充1。 来自每次试验的数据（在之前的-20秒和在输注后的30秒）在输注开始前的1秒内使用20-第二阻滞在局部最小值处减去背景。 对于每只大鼠，在奎宁输注期（奎宁）开始后的10秒内与之前的10-第二期（前喹啉）和下一个10-第二期（后喹啉）相比，在奎宁输注试验中对数据进行平均。 使用主成分回归分析所得到的电流随时间的变化的多巴胺变化。 对于所有老鼠（n = 12），通过比较第一次5试验（早期）和试验11至15（中）和最后一次5试验（晚期）在前喹啉期间，对天然存在（非时间锁定）多巴胺基调的降低进行定量和分析。 ，奎宁输注前的10秒，使用重复测量方差分析（ANOVA）。 使用两个受试者内重复测量ANOVA不同阶段（基线，奎宁和奎宁+药物[aCSF或CP-376395]）×期（prequinine，以下）评估多巴胺浓度随时间的显着变化（与奎宁输注时间锁定）。奎宁，postquinine）。 当检测到显着的主要或交互作用时，所有成对比较都是用Tukey的事后检验进行的，用于与.05的α组进行多重比较。

多巴胺释放事件的发生与基线期间任何应用的刺激或实验者控制的行为动作无关。 为了确定厌恶刺激如何影响高浓度多巴胺释放事件的可能性，如果其浓度为100 nmol / L或更高，则每只大鼠的每个试验中的每个40-msec样品都带有时间戳。 该阈值在高亲和力D1受体的亲和力范围内，并且是自发性多巴胺释放事件的近似平均值（34, 35）。 根据这种表征，对瞬态频率和振幅进行量化和分析。 双因素方差分析用于确定时期（奎宁与后喹嗪）和药物（aCSF与CP-376395）的主要影响。 Tukey的多重比较事后检验用于确定期间和药物的显着差异。 在所有情况下，显着性的α水平是.05。 使用市售软件（Statistica; StatSoft，Tulsa，Oklahoma）进行统计学比较。

味觉反应性数据分析

使用在aCSF和CP-376395注射的大鼠中测试日记录的数字视频，在逐帧分析中分析味觉反应性（n =每组中的5）。 使用Grill和Norgren的技术计算在prequinine和奎宁期间的食欲和厌恶味道反应性（36）。 与三角形形状匹配持续超过90毫秒的嘴部运动被计为厌恶。 这些标准排除了所有中性和摄入性口腔运动，这些运动是分开计算的。 舌头突出并越过中线的实例被视为食欲。 剩余的舔行为被计为中性舔。 使用市售软件（Statistica）进行所有行为数据的统计分析。

自我管理和恢复

轻度限制食物的大鼠（15–18 g /天）经过训练以压制蔗糖颗粒的杠杆。 按下杠杆后（约3-5天），如上所述植入口腔和静脉内导管。 恢复后，将大鼠再次限制食物，并训练它们以固定比例3的时间表在封闭在消音隔间中的计算机接口操作调节室中自行施用可卡因（.2 mg / .1 mL /滴注，IV）。员工）。 当可卡因治疗开始时，室内灯照亮了房间，而位于主动杆上方的提示灯则指示可卡因的供应。 每次可卡因输注都伴随着关掉屋内照明灯和提示灯，并持续20秒钟的超时时间，在此期间，杠杆保持伸展状态，并记录了响应，但未产生任何强化作用。 还记录了对第二个无效杆的响应。 超时时间过后，开启室内照明灯和提示灯，并发出可卡因供应信号。 自我给药疗程发生在一系列由实验人员控制的6天周期的四个周期中，其中包括3天可卡因自我给药和3天无可卡因在家笼中。 第三个周期后，所有大鼠均接受VTA插管手术，并在恢复2周后开始其第四个周期。 当大鼠达到固定的最大可卡因输注次数时（VTA插管前的前25天输注9次输注，VTA插管后的最后三局可卡因输注30次输注），每天的可卡因疗程结束。 灭绝包括每天2小时的一次灭绝，在此期间每次按下杠杆都会导致盐水注入，但没有提示光信号或可卡因传递。 一旦达到灭绝标准（终端15天平均值<2个活动杠杆响应； 表S1 in 补充1），测试每只大鼠奎宁诱导的恢复。 为了防止自发恢复的潜在混淆，在消灭标准满足后的第二天对每只动物进行恢复测试。 在每次恢复之前，大鼠接受aCSF的VTA内微量注射（n = 4）或CP-376395（n = 5）。 恢复期开始于可卡因自我给药室中递送的15口内输注奎宁，其方式与先前15分钟实验中的方式相同。 奎宁分娩后5分钟，延长杠杆并记录1小时的反应。

恢复数据分析

使用双向ANOVA分析每个疗程在第一个小时内的杠杆按压行为的变化，改变药物之间的受试者因素（aCSF，CP-376395）×受试者内因子（消退，恢复，后测） 。 灭绝反应被定义为灭绝训练的最后一天，后测试反应是在没有奎宁给药的灭绝条件下进行的最后一次测试。 在适当的情况下，通过Tukey的事后检验确定了药物寻求行为的显着差异，用于与.05的α组进行多重比较。

组织学

在完成实验程序后，所有受试者都用二氧化碳实施安乐死。 为了验证记录电极的放置，通过将电流（250μA）通过放置在记录发生深度的不锈钢电极产生小的电解损伤。 然后取出脑并浸没在10％甲醛中14天。 然后将它们切成40-μm切片，安装，用.25％硫堇染色，并盖上盖玻片。 来自伏安法和恢复实验的套管和电极放置的描述在下文中给出 数字S1 和 S2 in 补充1， 分别 （37).

成果

为了探讨由厌恶事件引发的多巴胺减少的时间动态，我们在自由移动的大鼠中采用快速扫描循环伏安法，所述大鼠暴露于短暂的口内输注奎宁的难闻的苦味。 这种设计允许同时监测动物的情感反应，同时在亚秒时间范围内评估NAc中的末端多巴胺释放（16, 19）。 正如预期的那样，在30分钟测试期间（1输注/分钟），奎宁暴露引起厌恶味道反应性的表达，锁定末端多巴胺释放事件的减少（图1B; 相2，前醌与奎宁/后喹啉期相比，左右; 图S3 in 补充1）。 有趣的是，多巴胺减少显示出两个独立的时间特征：每次暴露于奎宁时立即明显的瞬时下降，以及仅在反复暴露于奎宁后才出现的自然发生的多巴胺张力的持续减少。 后一种效应被量化为中间（试验11-15）和晚期（试验26-30）试验的显着减少，与在奎宁输注之前的前醌期间5秒的早期（第一次10）试验相比较（图1B， 对）。 这些数据证实了厌恶刺激降低末端多巴胺浓度的能力，并揭示了这种反应的时间复杂性。

图1的缩略图。 打开大图    

图1

在不可避免的厌恶刺激经历期间，促肾上腺皮质激素释放因子调节多巴胺信号传导。 （A） 在基线期（1期）的行为控制（左）和实验（右）大鼠中，伏核中壳中天然存在的多巴胺浓度的代表性波动。 （B） 响应于口内施用奎宁（相2）改变多巴胺信号传导。 可以响应奎宁（x轴）急剧地观察到减少，并且在整个试验中（y轴，前喹啉[前Q]期）也可以观察到减少。 （B） （最右侧）口内给予奎宁可降低2期前喹啉期试验中的强直多巴胺浓度（方差分析主要影响：试验） F2,22 = 11.73， p <.01; 图基的事后 *p <.05，与早期试验相比，中晚期试验显着减少）。 （C） 奎宁诱导的多巴胺信号传导的减少通过胸膜内注射促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂CP-376395（3期）而减弱。 aCSF，人工脑脊液; DA，多巴胺; 邮政Q，postquinine。

我们接下来询问这种厌恶诱导的末端多巴胺下降是否受到VTA中CRF信号传导的影响（21）。 在3期，动物接受CRTA拮抗剂CP-376395（.3μg/.3μL/ min）或aCSF（.3μL/ min）的VTA内微量注射，同时继续进行口内奎宁递送和快速扫描循环伏安法记录。 （图1C， 对; 图S1 in 补充1）。 VTA中的CRF拮抗作用对奎宁在奎宁口内输注期间引起多巴胺浓度快速，短暂降低的能力没有影响（图1C）。 相比之下，VTA中的CRF拮抗作用消除了奎宁对前醌和后喹啉期间非时间锁定多巴胺基调的抑制作用（图1C）。 通过对试验进行平均，可以观察到时间平均的多巴胺浓度（图2A，B），以及奎宁输注导致的急剧减少。 CRF拮抗后可以看到这种反应的减弱（图2D）并量化以下化学计量学分析（图3A，B).

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图2

在奎宁输注和促肾上腺皮质素释放因子受体阻断后，时间平均多巴胺浓度发生变化。 在奎宁输注周围收集的50秒的循环伏安数据的二维颜色表示，在实验的每个阶段的试验中取平均值。 纵坐标是施加电压（Eapp），横坐标是时间（秒[s]）。 碳纤维电极的电流变化以颜色表示。 在2期，奎宁输注减少了对照中时间平均的多巴胺浓度 （A） 和实验 （B） 动物。 （C） 这种减少持续存在于接受人工脑脊液（aCSF）双侧输入腹侧被盖区的大鼠中。 （D） 促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂CP-376395的双侧输注减弱了这种减少。 垂直虚线表示绘制循环伏安图的时间点，以说明多巴胺的存在（左），奎宁（中心）的减少和口内输注后的pH变化（右）。

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图3

以促肾上腺皮质素释放因子依赖性方式口内递送厌恶味，奎宁，降低的多巴胺浓度。 通过主成分分析确定的多巴胺（DA）浓度的变化绘制在 （A） 和 （B）。 （一个） 奎宁在人工脑脊液（aCSF）注射的大鼠中从基线（1期）显着降低多巴胺浓度（方差分析×药物相互作用; F4,20 = 10.683， p <.001; 图基的事后 *p <.05）。 （B） 奎宁诱导的多巴胺减少在注射CP-376395的大鼠中减弱（方差分析×药物相互作用; F4,20 = 6.77， p <.01; 图基的事后 *p <.05，仅在奎宁期内，经CP-376395处理的动物显着减少）。 CP-376395的腹侧被膜区注射逆转了多巴胺的减少，但仅在不存在奎宁的前奎宁（Pre-Q）和后奎宁（Post-Q）期间。 数据表示为平均值±SEM。

行为动物中末端多巴胺浓度的变化可能是由多巴胺释放事件的频率或幅度的改变所驱动的（38）。 在这里，我们观察到奎宁通过选择性地降低释放频率来降低​​多巴胺张力，并且通过阻断VTA中的CRF受体来逆转这种作用（图4A）。 结合起来，这些数据表明，在厌恶刺激时，VTA中的CRF信号通过调节多巴胺释放事件的频率来抑制NAc中的多巴胺音调。

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图4

奎宁降低了多巴胺释放事件的频率。 （A） 在口腔内输注后，厌恶的奎宁刺激降低了多巴胺的瞬时频率，与aCSF后喹啉相比，促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂[人工脑脊液（aCSF）基线）逆转了这种作用。F1,10 = 10.21，Tukey post hoc，*p <.05]。 （B） 在同一时期，奎宁输注对释放幅度没有影响（F1,10 =。75的， p > .05）。 数据表示为平均值±SEM。

厌恶刺激不仅可以有效地调节情感状态，还可以调节药物寻求的适应不良行为（3, 9, 39, 40），与中脑多巴胺信号传导密切相关（41, 42）并受CRF监管（43, 44, 45, 46）。 因此，我们测试了奎宁暴露及其随之而来的NAc多巴胺下降是否足以在复原范例中推动药物寻求。 训练大鼠按压杠杆进行IV可卡因输注。 经过一段时间的稳定自我管理后，通过停止使用可卡因来熄灭杠杆按压行为。 灭绝后，大鼠接受不可避免的口内奎宁输注（1输注/分钟15分钟），然后有机会按下先前提供可卡因的杠杆。 奎宁管理仅在主动杠杆上增加杠杆按压（图5A; 图S4 in 补充1），证明抑制多巴胺基调的厌恶刺激也可以恢复寻求药物的行为。 此外，通过阻止VTA中的CRF受体完全阻止了恢复行为（图5A; 图S2 in 补充1）。 有趣的是，虽然CRF拮抗作用阻止了恢复行为，但它不受奎宁的厌恶特性的影响，正如厌恶味道反应性的持续表现所表明的那样（图5B）。 总之，这些数据表明抑制多巴胺基调的厌恶刺激也可以恢复寻求药物的行为，并且这两种反应都可以通过阻断VTA中的CRF受体来预防。

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图5

促肾上腺皮质激素释放因子调节激动过程，但不是快乐表达。 （A） 消退后（Ext），奎宁的口内输注在人工脑脊液（aCSF）治疗的大鼠的恢复试验（Rein）中引起可卡因寻求，这种作用被CP-376395的胸内被盖区域注射逆转（方差分析药物）日间互动; F2,16 = 5.83， p <.05; 图基的事后*p <.05）。 （B） 口服递送厌恶味奎宁，在aCSF处理的大鼠中引起厌恶味道反应性的表达。 CP-376395的胸内被盖区注射没有改变这种效果（t1,9 =。98的， p > .05）。 数据表示为平均值±SEM。 邮政，奎宁。

讨论

本报告强调了一种机制，通过这种机制，厌恶刺激可以驱动动机电路诱导寻求药物的行为。 厌恶促味剂奎宁的口内输注引起末端多巴胺信号传导的阶段性和强直性减少（即，跨秒和跨分钟的减少）。 以前的报道描述了快速，阶段性，厌恶诱导的多巴胺释放减少（16）。 然而，在没有直接厌恶刺激的情况下，包含强直信号的瞬时释放事件也可以在几分钟内进行时间平均（47). 使用这种方法，我们发现可卡因预测刺激可以诱导负面影响，同时减少NAc中的阶段性和强直性多巴胺信号传导。 (19). 有趣的是，我们观察到通过阻断VTA中的CRF受体来逆转补品而不是阶段性降低. 虽然这种操作不影响奎宁的感知厌恶特性，但它确实逆转了奎宁诱导的可卡因寻求，证明厌恶刺激可以在低多巴胺音调状态下驱动药物寻找。 需要进一步的研究来表征多巴胺响应厌恶刺激的阶段性减少的机制和潜在的行为意义。

这些发现强调了仔细研究厌恶刺激作用于奖励回路以激发行为，在某些情况下提升多巴胺信号传导以及减少其他人中多巴胺信号传导的明显复杂方式的必要性。 例如，已经证明厌恶的电击足以增加VTA中的CRF活性 (45, 46), 反过来，它可以增加多巴胺神经元活动 (25, 44, 45, 48）的并恢复寻求药物 (43, 45, 46). 虽然这些发现似乎与目前的报告不一致，但它们与使用微透析的多巴胺信号传导的最终测量结果一致，微透析通常在厌恶刺激期间和之后报告多巴胺浓度升高几分钟，促进挖掘寻求 (49, 50, 51, 52）。 Ť他目前的数据是挑衅性的，因为他们证明减少多巴胺信号的厌恶刺激也可以驱动药物寻求，并且这两种现象都在CRF的控制之下。

关于多巴胺信号传导的增加和减少如何导致药物寻找的一种可能的解释可以在多巴胺靶区域的细胞组织中找到。

表型上不同的纹状体神经元群体被调整为对多巴胺浓度的增加或减少差异敏感。

  • 在背侧纹状体中，构成直接运动输出途径的低亲和力D1受体表达的MSN被多巴胺升高激活，促进自主运动.
  • 相应地，表达高亲和力D2受体的MSN，包括间接运动输出途径，被高多巴胺音调抑制，但对多巴胺中抑制行为的阶段性停顿敏感并被其激活[综述见（见）26)].

T这里有越来越多的证据表明该组织在腹侧纹状体中具有相当大的平行度。 在NAc中，多巴胺信号传导的阶段性增加激活表达低亲和力多巴胺受体的MSN，促进奖赏学习。

相反，多巴胺信号传导的减少激活表达高亲和力多巴胺受体的MSN并促进厌恶 (27, 30, 53).

在目前的研究中，奎宁可能参与后一种循环，作为一种厌恶的环境压力因素，以CRF依赖的方式减少多巴胺信号传导并促进药物寻求. 其他与伦理学相关的环境刺激可能会增加NAc中的多巴胺信号传导，并且可能通过参与不同的电路而导致相同的行为结果。

NAc多巴胺信号传导与促进成瘾的机制密切相关。 NAc多巴胺对奖励相关学习至关重要（54）和对激励线索的适当反应（55）支持多巴胺信号传导激发或加强刺激刺激的动机价值的想法（42）并为强迫性药物寻求做出重大贡献（41, 56).

接受这一点，可能直观地想象多巴胺升高刺激引起药物寻求，但更少想象如何减少多巴胺信号传导的厌恶刺激实现这一点。

然而，一些最早的药物滥用理论表明，药物戒断通过消极强化机制起作用，促使试图保持戒断的药物滥用者复发（57, 58, 59）。 虽然这些理论的后续测试质疑急性戒断是否会导致长期戒毒后长期复发的疾病（60, 61, 62, 63），负强化机制显然有一定的作用。

伴随慢性吸毒的神经适应症，促进奖励不敏感和耐受（7, 56, 64, 65, 66）可以使对环境压力因素的敏感性成为促进药物戒断人群复发的更重要因素。

I事实上，即使是偶然的可卡因自我管理似乎也涉及由纹状体多巴胺信号传导介导的负强化学习。 随着多巴胺浓度下降，自我给药可靠地恢复，动物滴定可卡因摄入量以维持所需的脑多巴胺浓度 (67, 68). 在自我给药期间，动物可能学会应对以避免多巴胺降低的状态，并且这种负强化学习的产物随后可以通过降低多巴胺音调的厌恶刺激来进行。 目前的报告确定了这种厌恶动机的潜在多巴胺能机制，其涉及CRF，一种应激激活的神经调节剂。

在没有药物可用性的情况下，厌恶刺激减少多巴胺信号传导，参与这种机制及其伴随的情绪状态（例如，负面影响或渴望）。 实际上，目前的研究结果表明，药物滥用者学会通过自我施用可卡因以最有效的方式纠正应激诱导的多巴胺信号传导减少。

致谢和披露

这项工作由美国国立卫生研究院（R01-DA015758，JRM和R00-DA025679，RAW）资助。

我们感谢M. Gilmartin，M。Blackmore，P。Gasser，J。Evans和E. Hebron对稿件的贡献。

作者声明没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。

附录A.补充材料

参考资料

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