成人药物成瘾与青春期物质使用之间的联系是否会因激励和享乐过程之间的界限模糊而产生? (2019)

纠正滥用。 2019; 10:33-46。

在线发布2019 Jul 12。 DOI: 10.2147 / SAR.S202996

PMCID:PMC6634303

结论: 31372088

菲奥娜·凯欣德(Fiona Kehinde),1 Opeoluwa Oduyeye,2赖汉·穆罕默德(Raihan Mohammed)1

抽象

普遍的共识是,成年期吸毒成瘾与青春期吸毒密切相关。 但是,青春期的药物暴露与随后的成瘾易感性之间的关系尚未完全了解。 这篇综述将首先使用成人研究中有关奖赏和成瘾的证据,以提供正常奖赏电路的最新参考点,以及随后在成瘾中发生的适应不良变化。 然后将其与青春期奖励电路研究的最新证据进行比较。 支配青春期特征行为特征的奖励过程与成年成瘾的奖励特征之间的相似性可以帮助解释为什么在青春期开始使用毒品时为什么以后发展成瘾的风险会增加。 我们认为,发病年龄是物质使用障碍发展中的主要危险因素,这是由于青春期期间激励和享乐过程之间的界限模糊所致。 对介导这种模糊的过程的更深入了解可以为预防和治疗成人药物成瘾开辟新的途径。

关键词: 成瘾,多巴胺,冲动,强迫性,阿片类

介绍

据报道,在美国,有75%的高中学生使用了非法药物,醉酒或吸烟。 鉴于青春期的大脑结构具有很高的可塑性, 这个数字高得惊人。 青春期是一个发育期,(通常)同意从10岁开始进入青春期,到20岁左右完成性和生理成熟时结束。, 在行为上,青春期的特征是社交功能的快速变化,这是由冲动性,奖励敏感性和寻求感觉引起的。, 在这个敏感的发育时期接触药物可能导致大脑结构的适应不良变化,这种变化会持续到成年,并增加患上成瘾等精神健康疾病的风险。

吸毒成瘾被定义为尽管有负面后果,但仍持续存在的不良用药模式。 它的特征是强烈的吸毒欲望,难以控制药物使用以及生理或心理依赖。 鉴于平均只有六分之一的可卡因使用者会发展依赖性, 显然,有些人比其他人更容易发展成瘾。 已经发现,这种个体脆弱性与行为特征的存在与否相关,例如寻求感知的行为特征,即预测可卡因的使用开始, 冲动性,预测强迫性可卡因搜寻 和焦虑,预测可卡因的使用量会增加。

青春期的物质使用障碍也是成年后成瘾发展的主要危险因素。 对支配青春期吸毒动机的潜在神经回路的更深入了解,可以阐明哪些因素会给某些人带来风险并赋予其他人韧性。 这种理解也可能会突出一些保护机制,这些机制可以外推并用于预防和有效治疗成年期的成瘾。

这篇综述旨在剖析青春期奖励的潜在神经回路,以更好地了解在该年龄开始使用药物时成人成瘾的病因。 奖励的大脑机制本质上可以分为准备性的或完善性的。 奖励的这些方面被认为分别依赖于可分离的激励和享乐过程。 我们解决了一个问题:“成年成瘾与成年期吸毒之间的联系是否可以通过激励与享乐过程之间的界限模糊而建立?”该综述的主要发现可参见以下内容: 表1.

表1

审查的主要发现

  • 在青春期,多巴胺和阿片样物质都在刺激和享乐过程中发挥作用。 这两种神经递质的作用之间的分离并不像以前想象的那么具体。

  • 这一发现可能会激发治疗药物滥用的新药理方法。

  • 在神经生物学上看到的激励和享乐过程之间的模糊也从行为上看到。 行为特征的寻求感和冲动性之间的界限变得模糊。

  • 这些特征都与成年后期吸毒成瘾有关。

  • 当青春期开始使用药物时,改变的奖励学习过程以及减少的认知控制也可能增加药物成瘾的风险。

  • 在改善患有药物滥用障碍的成年人和处于发展为药物滥用障碍高风险的青少年的大脑中的认知控制的基础上的干预措施中,已注意到有希望的结果。

由于我们借鉴了动物和人类研究的证据(请参见 补充材料),我们必须承认有一些因素限制了两者的数据的有用性和可靠性。 这些因素包括:关于达到成年的法律差异, 导致与此发展时期相关的各种允许的社会活动; 何时达到青春期的个体差异 (同年龄的人可能处于不同的发育阶段); 和已知个体间的变异性会增加吸毒障碍的机率 (如上所述)。 这些因素在人类研究中通常不受控制,这解释了为什么许多因素产生矛盾的结果。 尽管动物模型可能无法完全解释青春期的复杂性和成年期药物成瘾的发展,但它们可以更好地操作变量并在一定程度上控制变量,从而可以更好地评估因果关系。

重要的是,更广泛的研究领域未能就与奖励有关的关键术语的定义达成共识,这意味着对同一构造的研究常常研究不同的事物,而对“不同”构造的研究则研究同一事物。 因此,在本审查中,关键术语在 表2.

表2

整个审查中使用的关键术语的定义

感觉寻求:寻求新颖的经历。
冲动:倾向于在不考虑后果的情况下对行为冲动采取行动的倾向。
奖励敏感性:对刺激的奖励特性“喜欢”敏感。
激励程序:想要/接近行为的心理和神经机制。 这些过程不仅与减少驱动力有关,而且与欲望和激励动机有关。
享乐过程:愉悦的心理和神经机制。
积分:刺激或药物的奖励作用描述了归因于该刺激或药物的主观愉悦。 主观愉悦感是感觉处理(积极感觉)变化和/或环境显着性变化的综合。
加强:加强以下条件之间的关联:有条件的刺激和无条件的刺激,刺激和反应,或行动和结果。 正增强剂会增加或有反应的可能性,而负增强剂(如果省略)会增加或有反应的可能性。
吸毒成瘾:尽管有负面后果,但仍会持续出现不良的药物使用模式。
奖励电路:负责缺乏/接近行为,联想学习和愉悦感的神经结构。,
认知控制:控制思想和行为以实现目标。
多巴胺能传播:一个过程,涉及从突触前末端释放多巴胺,该多巴胺对其他神经元的活性以及该多巴胺被其他细胞重新摄取的过程。

成人奖励电路

为了理解为什么青少年时期使用毒品会增加成年后出现物质使用障碍的风险, 首先,重要的是要弄清青春期奖励处理与成人奖励处理不同的方式。 对成人奖励处理的简要概述将提供一个“基准”,本文将以此为参考点来与调查青少年奖励处理性质的研究进行比较。 稍后将突出显示明显的差异,并将其用于解决青少年吸毒与后来发展的物质使用障碍之间的联系。

成人奖励处理的简史:奖励的多巴胺假设

罗伊·怀斯(Roy Wise)在1978中提出了奖励的多巴胺假说,该假说说多巴胺的传播介导了所有形式的奖励。 当时,这一假说似乎得到了中脑边缘多巴胺途径参与动机行为的证据的支持。 中边缘吸收途径将腹侧被盖区(VTA)连接到伏隔核(NaC)。 该途径的激活导致多巴胺向NaC释放的增加。 多巴胺释放的增加会增加奖励和奖励相关刺激的显着性,从而促进强化,目标导向和习惯性行为。 黑纹状体途径将黑质与背侧纹状体连接起来。 该途径控制运动的产生,这也与习惯行为有关。 中皮层通路将VTA连接到前额叶皮层(PFC)。 该途径参与认知控制,因此与中脑边缘途径密切相关。 此外,基底外侧杏仁核(BLA)中的多巴胺介导缺乏和激励性学习。

奥尔兹与米尔纳(Olds&Milner)发现,成年大鼠的电极植入大脑内的各个部位后,它们会按下杠杆进行自我刺激,这种现象被称为颅内自我刺激(ICSS)。 随后的研究发现,沿中脑边缘多巴胺途径植入的电极促进了ICSS的最大增加。 发现刺激电极会增加该途径内的细胞外多巴胺, 这似乎增强了大鼠的杠杆推力。 因此,ICSS数据将多巴胺与奖励的强化特性联系起来。

怀斯的理论也得到了脑微透析研究的支持。 在成年雄性大鼠中,Di Chiara和Imperato 发现在NaC中性行为之前和期间,多巴胺水平升高。 此外,Pfaus等人发现,成年大鼠的NaC中通常与物质使用失调有关的药物(例如鸦片,酒精和苯丙胺)也会增加细胞外多巴胺。 该证据表明,准确的多巴胺与奖励有关。

自我管理研究也支持Wise的理论。 例如,当Hoebel等人将插管植入成年大鼠的NaC中并测量苯丙胺和盐水的自我施用率时,大鼠维持了较高的杠杆按压率以自我施用苯丙胺。 此外,Yokel&Wise还发现了抗精神病药(D2R拮抗剂可降低成年大鼠苯丙胺自我给药的速率。 在低剂量的抗精神病药的刺激下,大鼠增加了杠杆压力,以克服拮抗作用(剂量反应曲线向右移动)。 但是,在高剂量的抗精神病药的刺激下,大鼠的反应速度大大降低。 因此,抗精神病药似乎降低了苯丙胺的有益特性,从而减少了其自我给药。 综上所述,该证据表明多巴胺介导了苯丙胺的增强作用。

但是,怀斯的多巴胺奖赏假说存在一些局限性。 首先,发现多巴胺并不是所有药物自我给药所必需的。 多巴胺受体拮抗作用不会引起海洛因自我给药的剂量依赖性补偿性增加,而MOR与纳曲酮的拮抗作用却引起剂量依赖性补偿的增加, 这表明海洛因的主要增强作用不是由多巴胺信号传导介导,而是由鸦片信号传导介导。

其次,在ICSS和自我管理实验中不可能分离出欲望和喜好的机制,因此得出结论多巴胺介导了奖励的所有方面都是无效的。 随后的研究成功地将缺乏欲望的机制与大鼠的食物分离开来。 新生的人类和啮齿动物对甜味和苦味做出独特的情感反应:对甜味刺激的积极反应包括舔爪和舌头突出,而对苦味的消极反应包括空隙和摇头。 这些口腔护理措施已广泛用于研究控制喜欢食物奖励的神经回路。 Pecina等人给大鼠使用了多巴胺受体拮抗剂匹莫齐特,并发现大鼠对可口食物的口腔反应无变化。 这表明多巴胺不能控制食物奖励的享乐价值。 取而代之的是,鸦片信号似乎起了作用,这一事实证明了MOR激动作用增强了大鼠对可口食物的口部反应。 但是,必须注意的是,在没有皮层和去脑动物的新生儿中会出现口部反应。 因此,仅靠这些数据就不能得出有关人类主观愉悦的结论,因为这些行为并不依赖于较高的认知功能。

在人类中,欲望和喜好可以通过主观报告来消除。 例如,L-Dopa是一种药物,可以增强大脑中的多巴胺水平,但是,接受L-Dopa治疗帕金森氏病的人类患者的自我报告并没有增加愉悦感。 这表明多巴胺并不总是与奖励相关,挑战了Wise试图建立的多巴胺与奖励之间关系的强度。

成人奖励电路的当前观点

人类患者的进一步发现有助于塑造我们对成人奖励系统的当前看法。 值得注意的是,患有药物滥用疾病的患者通常会表现出强烈的对药物的需求,而没有主观的愉悦感, 表明激励过程和享乐过程之间存在明显的分离。

成人的激励过程

多巴胺似乎并不参与奖励的愉悦方面,但实际上可以编码归因于奖励和奖励预测线索的显着性和奖励动机价值。 大量证据支持多巴胺在激励过程中的作用。

首先,现在认为ICSS是加强措施。 由ICSS引起的NaC中细胞外多巴胺的增加似乎增加了操纵杆的突出度,从而增强了操纵杆的压紧力。 因此,成年大鼠增加了他们的响应速度,因为增加了按下操纵杆的愿望,而不是增加了操纵操纵杆的乐趣。

还有令人信服的证据表明,多巴胺介导了成年人的激励过程。 在患有NaC等部位的抑郁症患者中,深层大脑刺激会增加他们从事特定活动的愿望。 此外,当用多巴胺激动剂治疗帕金森氏病患者时,许多人表示正在经历强烈的欲望的副作用,包括想要毒品,赌博和性行为。

其次,激励过程也可以通过在黑质纹状体途径内募集多巴胺能传递来介导。 Difeliceantonio&Berridge训练了大鼠对蔗糖的反应,反应是按照二级增强计划进行的,其中与奖励相关的条件增强剂在获取蔗糖之前的一段时间内保持蔗糖的寻找。 一些大鼠表现出对条件刺激(CS)杠杆的寻求行为,而另一些则表现出对目标皿的寻求行为。 这些大鼠分别称为符号追踪器和目标追踪器。 在大鼠背外侧纹状体(DLS)中注射苯丙胺会增加符号跟踪器中的符号跟踪和目标跟踪器中的目标跟踪。 他们还发现,信号跟踪器将能够访问CS杠杆的演示,并且他们将在实验过程中将杠杆跟随到新的位置。 这表明DLS中的多巴胺增加了奖励预测线索的显着性,从而增加了有条件的方法。 但是,作者们得出的结论很脆弱,即所见到的提示吸引力的增强是由于目标导向行为更强,而不是习惯更强。 该证据并不表明这一点; 相反,它告诉我们杠杆本身已经成为有条件的增强器。 为了测试DLS中的多巴胺是否引起习惯性行为,需要进行贬值实验,在该实验中,目标结果会贬值。 如果这些行为确实是习惯性的,则它们会抵制目标贬值,因为习惯是由刺激-反应协会控制的。

总体而言,实验表明,控制动机行为的竞争阶段的激励过程主要通过中脑边缘途径中的多巴胺传递介导。 正如帕金森氏病和成年吸毒成瘾者所见,既然多巴胺能增加报酬而无需享乐价值的改变就可能发生,因此激励和享乐过程之间似乎没有联系。 但是什么决定了这些享乐过程呢?

成人享乐过程

内源性阿片似乎在享乐过程中起重要作用。 在NaC内侧壳的轮状嗅觉象限中注射MOR和DOR(δ阿片受体)激动剂可增强大鼠对甜味的口部反应,而同一区域的KOR(κ阿片受体)激动剂则会引起厌恶。 此外,大鼠后腹侧苍白球(VP)是NaC的主要输出结构,其MOR激动作用阻止了饥饿状态下蔗糖般的正常增加。 综上所述,这些数据表明,NaC内侧壳的后轮象限和后VP是享乐性热点,这些热点中的阿片样物质神经传递编码为喜欢食物。

大脑内有两个享乐热点。 NaC内侧壳热点位于大鼠的圆角象限,在大鼠体内的体积约为1毫米。 第二个热点位于后腹侧苍白球。 MOR和DOR以及这些热点内的信号传递增加了喜好,而KOR刺激则产生了反感。 相反,存在享乐性冷点。 在这些热点中的MOR和DOR信号抑制了喜好。 寒点位于尾NaC壳和前腹侧苍白球内。 VP和NaC中的热点已连接; 如果鸦片信号在一个区域被阻断,那么就不会增加喜欢的程度。 阿片神经元在NaC和VP上的神经传递会根据刺激发生的确切位置来增强或抑制这种喜好。 通过这种方式,可以在这些站点之间产生情感键盘。 此外,由食欲素调节从下丘脑外侧(LH)到VTA的谷氨酸能回路。 LH的Orexin在这里的工作是在饥饿期间增加主观喜好。

将鸦片剂与享乐过程联系起来的发现也已在人类受试者中重复。 Ziauddeen等人给了18–60 MOR拮抗剂GSK1521498年龄暴饮暴食者。 与对照组相比,食糖的暴食者对甜食的自我报告享乐反应显着降低。

综上所述,有证据表明激励过程和享乐过程之间是分离的,多巴胺控制前者,而鸦片鸦片则抑制后者(图1)。 然而,这并不能解释为什么当可卡因的主要作用是增加细胞外多巴胺水平时,可卡因使用者经常自我报告情绪高涨和欣快感。 因此,需要仔细研究这种分离。

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激励和享乐过程之间的分离。 激励过程控制着动机行为的竞争性“想要”阶段。 众所周知,激励过程是由多巴胺能信号传导介导的。 另一方面,享乐过程控制着动机行为的完善阶段。 它们控制着对奖励的喜好,并被认为是由阿片样物质信号介导的。

分离进一步探索

仔细研究,鸦片的作用与多巴胺在刺激和享乐过程中的作用之间的分离似乎太简单了。 存在着细微的差别。

细微差别

首先,证据表明,在控制精神刺激药物增强作用的享乐过程中存在细微差别。 看来,精神兴奋药的增强作用至少部分是通过多巴胺信号传导而非鸦片信号传导介导的。 这提供了一种特殊的场景,其中多巴胺似乎在享乐过程中起作用。 Giuliano等人训练老鼠自给可卡因或海洛因。 给予了MOR拮抗剂GSK1521498或纳曲酮(NTX)。 GSK1521498具有更完整的拮抗剂特征,而据报道NTX对MOR具有部分激动剂活性。 在持续的补强计划下,两种药物均未影响可卡因的自我管理; 然而,两种药物的剂量都增加了海洛因自我管理(大鼠增强了克服拮抗作用的反应)。 MOR拮抗剂对可卡因的自我给药没有作用这一事实表明,MOR的刺激并不介导可卡因的主要增强作用。 可卡因等刺激性药物会导致NaC中的细胞外多巴胺水平升高。 影像学研究表明,这些增加与自我报告的欣快感有关。 该证据与Giuliano等人的证据相结合,增加了多巴胺介导喜欢刺激药物的理论的重要性。

但是,人类对多巴胺受体的拮抗作用并不能持续降低与兴奋剂有关的兴奋感。 例如,多巴胺受体拮抗剂匹莫齐德不会阻止苯丙胺诱导的人体欣快感。 造成这种情况的另一种解释是,刺激性药物会继而吸收NaC中的内源性阿片样物质系统,从而导致愉悦感的产生。 但是,这种招募经常因连续吸毒而被下调,因此无法解释为什么吸毒者在服用精神刺激药时会自我报告欣快感。 取而代之的是,由多巴胺增加而产生的强烈需求更有可能被主观地重新评估为人类的快乐。 因此,将喜好与匮乏分开是一个困难的过程。 这意味着在涉及精神刺激药物时,激励和享乐过程之间存在主观重叠。 考虑成人药物成瘾的药物治疗时,这可能具有重要意义,因为可能需要在两种系统上都起作用的药物。

不太细微的差别

多巴胺信号传导目前在激励过程的理论框架中占主导地位。 但是,越来越多的研究表明,鸦片信号也起着一定的作用。 在第二阶段的强化计划下,给予MOR拮抗剂GSK1521498的大鼠在进食前大大降低了觅食行为。 二阶强化时间表是线索控制寻求的量度。 提示控制的寻求行为被认为是由多巴胺神经传递控制的,但在本实验中,GSK1521498设法减少了这种行为。 这表明阿片类药物在预期机制中起作用。 寻求行为的减少可能是由于GSK1521498对VTA中GABA能性中枢神经上的MORs进行的MOR动作或条件刺激对工具响应的影响发生了变化。

在VTA中,MOR上对VABA中GABA能性中间神经的阿片类药物活性间接导致NaC中多巴胺释放的增加,最终导致激励动机的增加。 阿片抑制GABA能神经元,该神经元抑制VTA多巴胺神经元。 阿片类药物还直接作用于NaC神经元和许多其他区域的MOR。 NaC神经元上的鸦片受体和多巴胺受体通过Gi发出信号; 因此,增强了信令。

因此,GSK1521498通过抑制鸦片在此途径中对MOR的间接和直接作用而起作用。 但是,对于GSK1521498导致的寻找行为减少,还有另一种解释。 BLA中的MOR必须用于激励学习。, 奖励学习是一个过程,在该过程中,奖励的积极作用被编码为奖励价值,以指导未来的奖励寻求行为。 因此,BLA中的对抗性可能会削弱工具性关联的编码,从而导致寻求行为的减少。 一项比较局部和全身性MOR拮抗剂作用效果的研究将有助于更好地解析阿片类药物对寻求行为的影响。

在其他地方,阿片类药物的神经传递可以介导刺激过程。 首先,证据支持阿片类药物在DLS激励过程中的作用。 在将MOR激动剂DAMGO注射到大鼠的DLS中的自动塑形实验中,发现寻求行为是特定于每只大鼠的。 一些老鼠因期望获得奖励而叛逃到了目标盘中,而另一些老鼠则叛乱了CS杠杆。 在两种类型的大鼠中,DAMGO注射均增加了提示控制方法。 这表明DLS内的MOR激动作用在竞争过程中起作用。 此外,还发现杏仁核(CeN)中央核中的MOR激动能增强奖励配对线索的激励显着性并增加大鼠的寻求行为。

在人类中,仅进行了系统操纵。 Cambridge等人将GSK1521498用于中度暴饮暴食行为的患者。 与对照组相比,接受药物治疗的患者使用握力传感器在屏幕上保持可口食物图像的精力减少。 这表明该药物降低了为奖励性刺激工作的意愿,并表明该药物及其鸦片制剂在激励机制中起作用。 但是,阿片类药物的作用似乎很复杂,因为Ziauddeen等人报道GSK1521498与安慰剂在体重,脂肪量和暴食者的暴饮暴食评分方面没有什么不同。 因此,MOR拮抗剂在实践中对激励行为具有混合功效。

总而言之,证据表明,鸦片和多巴胺在某些情况下都会介导欲望和喜好。 证据还表明,喜好是我们对激励和享乐过程的认知评估。 因此,激励和享乐过程之间存在重叠。 成人奖励电路中的这种重叠对于分析有关青少年奖励电路的理论可能具有重要的意义。

青春期奖励处理:双重系统理论

在青春期,追求感觉和冲动的性格遵循不同的发展轨迹。 在青春期中期,寻求感觉和冲动性都很高。 寻求感觉与整个青春期的年龄呈曲线关系。 与PFC相比,这被认为反映了纹状体的快速成熟所带来的奖励电路的活跃。 冲动与整个青春期的年龄呈负线性关系。 据认为,这反映了随着PFC的发展,认知控制的增强。 这形成了双重系统理论的基础,该理论指出,首先,由于在PFC中已经成熟的奖励系统和不成熟的认知控制系统之间的不平衡,青春期寻求感觉和冲动性增加。 接下来的部分将参考整个青春期研究,仔细研究青春期的奖励机制,以及对青春期也会发生的认知变化的简短描述。

青春期寻求知觉的神经回路的发展

在青春期增加激励电路的激活

似乎由于介导激励过程的电路的过度活跃,寻求知觉的青春期增加了。 Burton等人比较了在青春期和成年大鼠中条件性反应的获得。 首先,青春期和成年大鼠学会了将蔗糖的递送与轻质CS结合起来。 然后测量对提供CS的杠杆的响应,以测试CS是否已成为条件增强剂。 经过非广泛的训练计划(420天数内的14个配对)后,青春期大鼠获得了对杠杆的反应,而成年大鼠则没有,这表明,通过相对较少的训练,青春期大鼠就可以获得对条件增强剂的反应。 这表明与成人相比,青少年的激励过程可能有所增强。 作者还给了青春期大鼠多巴胺和阿片样物质受体拮抗剂,并测量了对条件响应的影响,两种操作均降低了CS预测杠杆的响应。 这表明在青少年中,鸦片和多巴胺都在介导激励过程中起作用。 多巴胺通过中脑边缘途径的信号传导增强刺激过程,而阿片类药物通过对VTA中的GABA能性中间神经元的MOR或对BLA中的MORs的作用,来增强刺激过程。

来自人类的证据还表明,青春期的激励过程有所增强。 对成人和青少年进行的功能磁共振成像研究的荟萃分析显示,在奖励过程中,与成人相比,青少年中NaC的活化更高。 此外,Urošević等人发现,在青春期自我报告的对环境线索敏感性的增加反映在NaC量的增加上。 综合起来,这些动物和人体研究的证据表明,由于NaC中活性的增加,青少年获得奖励刺激的机率更高。 这有助于解释为什么追求感觉的青春期会增加。

NaC活性增加在青少年行为中的解释力通过解释在寻求刺激中看到的性别差异的证据进一步加强。 青春期男孩通常比青春期女孩表现出更多的寻求刺激感。 Alarcón等人比较了“命运之轮”任务期间青少年男孩和女孩的大脑活动。 与女孩相比,男孩的NaC活性更高,这也与任务期间的危险决策增加和任务强化者的动机显着性增加有关。 重要的是要注意,性别差异不是由性激素水平的差异来介导的。 因此,这表明较高的NaC活性通过增加奖励性刺激的显着性在青春期寻求感觉方面起着至关重要的作用。 根据大鼠研究的证据, 较高的NaC活性似乎是由参与刺激和享乐过程的神经生物学底物的活性重叠引起的; 多巴胺能传递和鸦片传递都在这里很重要。

关于发现在奖励过程中青少年比成年人具有更高的NaC激活性的发现的另一种解释 是他们的大脑的相位多巴胺学习信号发生了变化,而不是奖励刺激的显着性增加。 Cohen等人发现,在功能磁共振成像中,与成年人相比,青少年纹状体中的多巴胺能预测误差信号更高。 这表明与奖励刺激有关的学习信号在青春期发生了改变。 多巴胺能预测误差信号的增强可能解释了NaC内较高的激活,也可能有助于青春期出现的寻求感觉的行为增加。

功能磁共振成像研究的证据进一步加强了该理论,该研究表明,与成人相比,青少年在奖励预期阶段的纹状体活动减少; 但是,他们在奖励阶段的通知/结果显示出纹状体活动增加。 这些发现也是成年人成瘾的特征。 Luijten等人发现,在奖励预期期间,患有药物滥用障碍的成年人的fMRI激活降低,但奖励结局阶段腹侧纹状体活动增加。 对在青春期和成人物质使用障碍中都发现的发现的解释是奖励学习方面的缺陷。 在正常的奖励学习过程中,响应意外奖励(结果阶段),纹状体区域活动增加。 这些信号表示预测误差信号。 在学习过程中,这些信号随后与预测奖励的线索相关联(预期阶段)。 在青春期和成人物质使用障碍期间看到的纹状体活动减少可能反映了学习缺陷,从而在奖励预测中存在错误。 这将导致持续的预测错误,因为将来的回报是无法预料的。 这解释了奖励的通知/结果阶段的高度纹状体活动,因为它们代表了“意外”奖励的精确错误。 从以上证据看来,在青春期和成人物质使用障碍中,奖励学习过程较差。 如果在青少年期开始使用药物,则在奖励结果阶段/奖励学习受损的儿童中表现出这种NaC活性增加的青少年,在以后的生活中可能更容易产生成瘾,因为他们的大脑已经表现出与使用毒品的成年人相似的行为紊乱。

认知控制下降

青春期期间认知控制的降低也似乎增加了这段时期内寻求感觉的程度。 通常,PFC的发育会持续很长时间,直到青春期后期才结束。 随着PFC的成熟,诸如抑制和计划之类的执行功能将得到增强。 这有助于解释为什么追求成年感会降低。

控制青少年冲动的神经回路的发展

在青春期可以增加的第二种行为是冲动。 冲动性是在不考虑长期后果的情况下对欲望采取行动的趋势 最初在青春期很高。 认为这是由于认知控制的降低,这是由于PFC中的不成熟导致的。 随着PFC的成熟,冲动性从青春期中期下降到成年期。

NaC内的监管机制

PFC在自上而下的冲动控制中所扮演的角色已广为人知。 但是,有迹象表明NaC也可能以自下而上的方式发挥作用。 首先,NaC核心似乎对冲动的调节很重要。 为了选择冲动,对食物受限的青春期大鼠进行了选择,其中包括在延迟后交付4食物颗粒的杠杆与立即交付一个小食物颗粒的杠杆之间的选择。 NaC核心的兴奋性毒性损害损害了大鼠选择延迟较大奖励的能力。 这些数据表明,NaC核在调节冲动性中起作用。

进一步的研究表明,多巴胺能传递与这些调节机制有关。 Besson等人使用原位杂交来测量多巴胺D的表达2冲动和低冲动大鼠大脑中的受体水平。 高冲动大鼠的多巴胺D水平较低2中脑边缘途径中的β受体mRNA比低冲动性大鼠低。 当他们给高冲动性大鼠输注D时,他们对此进行了更仔细的研究。2/D3-受体拮抗剂进入NaC核心或外壳,并在5选择连续反应时间任务中测量冲动。 NaC核心输注显着降低冲动,而NaC壳输注则增加冲动。 总之,这些发现暗示了伏安性多巴胺对冲动的调节。

除了多巴胺能传递外,NaC内的卵磷脂传递还可以在调节冲动性方面发挥作用。 Olmstead等人训练了成年的MOR和DOR基因敲除小鼠,进行的鼻oke任务可测量运动冲动。 MOR敲除小鼠表现出降低的运动冲动,而DOR敲除小鼠比对照组更冲动。 这些数据表明,MOR信号有助于增强冲动性,而DOR信号有助于降低冲动性。 由于NaC核心富含MOR,因此,这里的卵磷脂传递可能会带来本研究中看到的效果。 在NaC核或壳内施用MOR拮抗剂并测量大鼠冲动性的研究将有助于确认此处鸦片的作用。 但是,现有证据仍然表明,在介导激励和享乐过程的基质功能上存在重叠。

因此,介导刺激性和享乐性基质的基质功能的重叠有助于增加感觉寻求和青春期所见的冲动性。 此外,PFC中不成熟的认知控制系统会导致NaC内机制过度活跃。 因此,双重系统理论似乎对青春期的寻求知觉和冲动有着连贯的说明。 但是,重要的是要注意,在青春期,这些性状的水平存在个体差异。 一些年轻人在经历青春期后,其寻求刺激和冲动的水平迅速变化,而其他年轻人则随着年龄的增长而保持恒定水平。 这是重要的,因为这些特征是成人药物成瘾中的预测性内表型。 成人吸毒成瘾的奖励特征与青春期这些特征的存在之间的联系可以阐明为什么发病年龄是成瘾发展的主要危险因素。

从早期发病(青春期)促进成瘾的机制

尽管大多数青少年在没有任何长期问题的情况下渡过青春期,但是很大一部分人有以后发展成瘾的风险。 在14岁之前开始使用药物的青少年面临药物依赖的最大风险。 因此,青春期代表了一个发展敏感的时期,在这个时期,开始吸毒会使一个人更易患上成瘾性药物。

成人吸毒被定义为尽管有负面后果仍持续的强迫性吸毒。 失控是该疾病的主要特征,因为行为最初是针对目标的,但随后逐渐发展为习惯性和强迫性行为。 成人吸毒成瘾的主要特征可分为三个方面: 激发敏感性,增加习惯形成,降低认知控制。 首先,反复接触成瘾性药物会引起激励过程的敏感性。 NaC增强了对毒品和毒品配对线索的反应,从而引起了滥用毒品的积极动机。 随着时间的流逝,享乐性异体潮也会发生。 因此,吸毒者继续服用毒品以减轻出现的负面情感状态。 随着时间的流逝,从目标导向的行为向习惯性行为也有转变,在此期间冲动行为也有所增加。 最后,异常的激励过程和对行为的习惯控制增加了激励习惯。 这些激励习惯介导了成年人吸毒成瘾中的强迫性寻求毒品。

接下来的部分旨在讨论上述成人成瘾的三个主要特征与青春期所表现出的典型行为特征之间的联系。 在此过程中,我们希望阐明一种可能的机制,该机制可能增加与青少年期吸毒相关的后期成瘾的易感性。

激励意识增强

敏化描述了重复给予刺激可增强对该刺激反应的过程。 有证据表明,药物会使成人成瘾的中脑边缘多巴胺系统敏感。 例如,在大鼠中,实验者提供的间歇剂量的安非他明会增加中脑边缘结构中神经元的放电模式。 这些发现也已在人类中重复使用,在人类中,反复间歇剂量的安非他明使NaC中的多巴胺释放敏感。 一年后,用苯丙胺进行的药物攻击仍然产生了多巴胺释放增强。 这表明敏化作用是持久的。 NaC是中脑边缘多巴胺系统的一部分,需要帕夫洛夫刺激来控制工具性反应。 在第二阶段的强化计划中,多巴胺释放的敏化被认为可以介导提示控制的药物寻找。 在大鼠中,多巴胺受体拮抗剂会减弱线索控制的可卡因搜寻。 因此,NaC中多巴胺能神经元的超敏性似乎是导致对药物的显着归因和导致药物缺乏的药物配对线索的原因。 这是成人吸毒成瘾的激励敏化理论。

成人吸毒成瘾者对毒品的强烈渴望类似于在青少年中对奖励的强烈渴望。 青春期还不会发生药物致敏作用,但是,如前所述,同一系统功能亢进。 在青春期,该系统的过度活跃会介导感觉寻求,这是药物使用开始的预兆。 因此,表现出高水平该性状的青少年开始吸毒的风险增加。 追求高敏感度的青少年更有可能开始吸毒,因为过度活跃的显着性电路会增强激励过程,并使积极奖励变得极具吸引力。

重要的是要注意,尽管寻求刺激能预测药物使用的开始,但它不会给以后独自发展成瘾的患者带来风险。 有证据表明,在某些条件下寻求刺激甚至可能是保护因素。 但是是什么调解的呢? 感觉寻求是使用感觉寻求量表(SSS-V)在人体中进行测量的。 寻求知觉和无聊易感的分量表是大鼠新颖性偏好的跨物种翻译,该特征预示了允许自行服用可卡因的大鼠强迫性吸毒的发展。 寻求刺激的寻求刺激和抑制抑制子量表仅与寻求刺激的总体特征有关,总的特征预示了药物使用的开始。 因此,在寻求刺激的结构中可以看到一种解离,在这种结构中,强迫性吸毒的风险取决于青少年在哪些子量表上得分很高。

习惯养成增加

成人吸毒成瘾的另一个特征是习惯养成增加。 在成人物质使用障碍中,寻求毒品的行为逐渐从以目标为导向转变为习惯性行为。 事实证明,可卡因和寻求酒精的行为最初对大鼠结局贬值敏感。 然而,随着时间的流逝,行为成为刺激的约束,并抵抗了贬值。, DLS内的多巴胺传播是这种刺激药物惯性响应的原因。 Everitt等人报道,长时间接触可卡因后,在提示控制可卡因的过程中,多巴胺的释放仅在背侧纹状体中增加。

DLS通过腹侧纹状体,中脑和背侧纹状体之间存在的功能性纹状体-黑质-纹状体环获得了对药物寻找行为的控制,这一点在2008年得到了Belin&Everitt的证据证实。 给予大鼠NaC核心的单侧损伤,并向对侧DLS中注入多巴胺拮抗剂以破坏双侧纹状体-黑质-纹状体的连接。 操纵降低了大鼠的提示控制药物寻找行为。 这表明,纹状体-黑质-纹状体环维持提示控制的行为,并且这种行为是由DLS中的多巴胺能传递介导的。

在成人吸毒成瘾中,习惯性的吸毒行为最终变得强迫。 冲动性是强迫性可卡因寻求和依赖性发展的一种预测性内表型。 这使具有该特征的青少年处于发展强迫性吸毒行为的风险增加。

有趣的是,与寻求刺激的经验和厌倦感量表相关的强迫性吸毒风险增加,可能是因为这些量表与冲动性相关。 Molander等人测试了高冲动性大鼠的新颖反应性和偏好。 高冲动的老鼠表现出对新型环境的偏爱,并且在新型环境中更快地发起探索行为,而低冲动的老鼠则倾向于在设备的熟悉部分花费更多的时间。 这表明高冲动性大鼠的寻求经验和无聊感也很高。 因此,对与冲动性相关的寻求刺激子量表的高度测量可以解释为什么寻求刺激并不总是一个保护因素。

总而言之,感觉寻求的分量表; 厌倦感和寻求经验与强迫性吸毒的后期发展有关。 冲动性也与强迫性药物的后期发展独立相关。 然而,有趣的是,前述的寻求感觉和冲动性的子量表也是相互关联的。 这意味着这些行为特征并不是那么离散。 神经生物学上发现的激励和享乐过程之间的模糊 , 青春期的行为也被视为行为,因为行为特质的寻求感觉和冲动之间的界限模糊了。 可以假设,在这种模糊的性状群中得分高的青少年在以后生活中成瘾的风险更大(图2).

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激励和享乐过程之间的模糊分离。 青春期在神经生物学上看到的激励和享乐过程之间的模糊在行为上也可以看到,因为行为特质的寻求感觉(SS)和冲动(I)之间的界限存在模糊。 可以假设,在这种模糊的性状群中得分高的青少年在以后生活中成瘾的风险更大。

认知控制下降

成人吸毒成瘾的最终特征是认知控制下降。 PFC保留执行功能。 PFC功能异常在强迫性吸毒的发展中起作用。 Goldstein等人报告说,吸毒者中PFC灰质密度和厚度的减少与严重程度的增加和酒精使用障碍的长期发作以及较差的执行功能有关。 禁欲后长达六年的时间都可以看到这种效果。 这些数据表明,药物对PFC的损害有助于在以后的生活中促进和维持成瘾。 但是,这种作用的持久性也表明,PFC灰质密度的结构异常可能是吸毒前存在的易感性。

在青春期,PFC的功能也不理想。 PFC的发展一直持续到成年初期。 因此,青春期的认知控制下降。 这种降低的认知控制可以促进青春期中期冲动和寻求感觉的增加。 两种特征都很高的青少年在以后的生活中最有可能发展成瘾。

也许在高风险的青少年中提高对成年后方法的认知控制可以降低成年后成瘾的风险? 有希望的证据来自对缓刑罪犯的HOPE计划的审判,其中许多罪犯是患有药物滥用疾病的成年人。 该计划中的个人必须每天致电中心,看看是否需要他们参加随机药物测试。 由于个人必须监控自己的行为并每天主动呼叫中心,因此可以促进执行功能和认知控制。 HOPE计划通过随机分配落后了一年。 相较于对照组的13%,有46%的HOPE成员未通过药物测试。 这些数据显示出增强的认知控制对结局的作用,因此很有希望。

伦敦732中学生的随机对照试验进一步证明了这一点。 在冲动,寻求感觉和其他人格危险因素上滥用药物得分高的参与者被分配为对照组或应对技能干预组。 应对技能的干预旨在教授目标设定,行为意识和简化的CBT。 与干预组相比,在两年的随访期内,对照组的药物使用率更高,使用的药物更多。 这进一步支持了这样的观点,即改善处于危险中的青少年的认知控制可以防止以后发生的物质使用障碍。 还应进行更长时间的研究,以评估此类方案中青少年的长期药物使用率。

结论和未来的研究

对青春期支配奖励机制的详细研究使得介导刺激和享乐过程的神经生物学底物功能之间出现重叠。 已经发现,依赖于多巴胺能和卵磷脂过程的激励电路的激活增加,导致青春期出现的感觉寻求和冲动增加。 这些特征也是以后生活中成瘾发展的预测内表型。 因此,同时具有这两种特征的青少年处于最大的发展成瘾危险中。 分析这些预测特征与成人吸毒成瘾状况之间的联系,突出了未来研究应重点关注的一些关键领域。

首先,由于寻求刺激和冲动都受显着电路的激活支配,因此这里的治疗可以针对成年人和青少年。 阿片和多巴胺的作用重叠意味着药物治疗应侧重于在两种途径中均有效的双重治疗。

其次,发现青春期的行为特征可以预测晚年生活中的药物成瘾情况,这为针对高危青少年的针对性预防计划提供了可能性。 正如希望和应对技能计划所证明的那样,可以将加强认知控制的干预措施用作青春期的治疗工具,以减少处于危险中的人们的寻求刺激和冲动的水平。 吸毒者目前的治疗效果很差。 在康复中心进行的外部监测并不能防止个人返回社区后再次吸毒。 另外,减少寻求行为的药物,例如GSK1521498,在实践中不能很好地减少暴饮暴食或酒精消耗。 将控制权和代理权交还给吸毒者显然是关键。 处理成人药物成瘾的方法需要积极主动; 他们需要使个人能够与毒品互动,但要行使控制权。

对这些领域的未来研究可能不会最终为成人吸毒成瘾提供卓有成效的治疗选择,但尽管如此,这项研究仍将扩大知识库,并使我们更接近实际解决方案。

致谢

我们要感谢David Belin博士在整个过程中给予的支持和指导。

作者贡献

FK,OO和RM参与了本文的概念,设计,起草,撰写和最终批准。 所有作者都同意对作品的准确性和完整性的所有方面负责。

有关声明

作者报告说,这项工作没有任何利益冲突。

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