绝望的驱动和不制动：发育压力暴露和随后的药物滥用风险（2009）

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

安徒生SL, Teicher MH.

来源

发展生物精神病学研究项目，麦克莱恩医院/哈佛医学院，贝尔蒙特，马萨诸塞州02478，美国。 [电子邮件保护]

抽象

不良生活事件与广泛的精神病理学有关，包括滥用药物的风险增加。 在这篇综述中，我们关注暴露于逆境和大脑发展之间的相互关系，并将其与增强的脆弱性窗口联系起来。 该评价包括临床和临床前数据，从流行病学研究，形态测量和功能成像研究以及分子生物学和遗传学中获取证据。 敏感期间的暴露与成熟事件之间的相互作用产生级联，导致在较年轻时开始使用物质，并增加青春期或成年早期成瘾的可能性。 基于应激暴露，发育阶段和神经成熟事件的相互作用提出了应激孵化/皮质醇样功能障碍模型，这可以解释在以后的生活中寻找特定类别的药物。 三个主要因素促成了这种基于年龄的增加药物使用的进展：（1）一种致敏的应激反应系统; （2）敏感的脆弱期; 和（3）青春期的成熟过程。 总之，这些因素可以解释为什么暴露于早期逆境会增加青春期滥用物质的风险。

关键词： 虐待，青春期，酒精，可卡因，敏感期，兴奋剂，压力

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介绍

儿童时期的逆境，源于虐待，父母丧失，目睹家庭暴力或家庭功能障碍，是导致身心健康不良的主要原因（Chapman等人，2004; Dube等，2003; Felitti，2002）。 早期逆境的一个主要后果是物质使用，滥用和依赖的风险显着增加（Dube等，2003）。 我们和其他人提出，童年虐待会产生一连串的生理和神经体液事件，改变大脑发育的轨迹（例如，（安徒生，2003; Teicher等，2002）），并且暴露于儿童期虐待的神经生物学后果与临床前研究中暴露于发育压力的影响相似（Teicher等，2006）。 本综述的目的是总结一些最近报道的早期压力对动物和人类大脑发育的影响，重点关注可能有助于阐明早期逆境与随后滥用酒精，尼古丁和非法药物之间因果关系的潜在联系。 。 本次审查的一个主要重点是发展/时间因素，认识到药物滥用是一种“发育障碍”，当暴露于滥用药物更容易导致滥用和依赖时，存在脆弱性的窗口（钱伯斯等人，2003; Wagner和Anthony，2002）。 在这个框架中，我们为敏感时期的存在增加了新的证据，其中离散的大脑区域最容易受到压力的影响，并强调可能介入暴露时间和不良后果表现之间的实质性滞后期。

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发育压力和物质滥用流行病学

儿童逆境的影响在基于对圣地亚哥Kaiser-Permanente HMO的17,337成员的回顾性调查的不良儿童经历（ACE）研究中得到最清楚的显示（Chapman等人，2004; Dube等，2003; Felitti，2002）。 不同ACE的剂量依赖性的数量增加症状或疾病流行。 与早期逆境相关的人口归因风险为药物滥用的50％，当前抑郁症的54％，酒精中毒的65％，自杀未遂的67％和静脉注射药物的78％（Chapman等人，2004; Dube等，2003）。 其他研究探讨了药物滥用与儿童逆境之间的关系。 根据CSA分为三类，评估了儿童性虐待（CSA）暴露的严重程度以及酒精和药物滥用的风险（Fergusson等，1996）。 调整心理社会因素，非接触性CSA与酒精或其他药物滥用/依赖的风险显着增加无关。 在没有性交的情况下联系CSA会增加酒精滥用/依赖的风险，但不会滥用其他物质。 然而，涉及尝试/完成性交的CSA增加了酒精滥用/依赖性2.7倍的风险并且增加了药物滥用/依赖性6.6倍的风险。 肯德勒及其同事（Kendler等，2000）也表明CSA的严重程度很重要，但在这项研究中，即使是低水平也与风险增加有关。 简而言之，他们发现非生殖器CSA与药物依赖风险的2.9倍增加相关，而涉及性交的CSA与5.7倍增加相关（Kendler等，2000).

早期虐待与酗酒或吸毒之间的联系表现在令人震惊的年轻时代。 作为大型公立学校青少年健康风险行为调查的一部分，8，10和12（N = 4790）等级的学生被问及过去和现在的物质使用情况，并询问（是/否）过去的身体和性虐待 （Bensley等，1999）。 滥用与酒精/香烟实验发生的可能性增加超过3倍相关，并且12年龄大麻使用或经常饮酒的几率增加超过10倍。 对于八年级学生而言，性虐待和身体虐待的结合与轻度至中度饮酒的2倍风险相关，并且大量饮酒的风险几乎增加了8倍。 对于10th评分者，虐待与轻度至中度饮酒风险的2倍增加相关，并且大量饮酒风险增加超过3倍。 然而，按照12th等级，未受虐待的青少年的饮酒水平基本上与报告虐待的人相当。 每个类别的儿童逆境暴露都与2年龄的非法药物使用可能性的4-14倍增加有关（Dube等，2003）。 此外，CSA使终身肠外药物使用的风险增加了一倍，并且增加了超过12倍的肠外药物使用在早期开始的风险（福尔摩斯，1997）。 总之，这些研究表明，接触早期压力可以增强一般的精神病理学，并将药物使用的开始转移到更年轻的年龄。 影响的程度取决于接触不同形式的虐待的程度或初级形式的严重程度。 因此，当使用更有可能导致未来的滥用和依赖时，相当大比例的虐待受害者在脆弱性的发展窗口中暴露出来（King和Chassin，2007; 奥兰多等人，2004).

在本综述的其余部分，我们描述了一个模型，该模型结合了压力暴露的时间如何与正常的成熟过程相互作用，以增强对滥用物质的脆弱性。 我们最近提出了一种应激孵化/皮质激素发育级联，表明早期逆境可能与早期的抑郁症状表现相比，与正常人群相比（Andersen等，2008; Teicher等人，正在报道中）。 在这里，我们应用相同的模型来解释生命早期的压力暴露如何也可能使个体使用和滥用物质的年龄小于正常人群中通常观察到的年龄。

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物质滥用的神经生物学– 很 基本框架

被认为有益的药物会产生许多与成瘾过程有关的变化，这些变化主要由几个关键的大脑区域介导（Hyman等，2006）。 首先，连接所有滥用药物的享乐，愉悦感与伏隔核中多巴胺的增加有关（Dayan和Balleine，2002; Koob和Swerdlow，1988; Weiss，2005）。 其次，海马体巩固了学习这种喜好的过程，并保持了对经验联想的记忆（Grace等人，2007）。 然后海马可以调节或“控制”伏隔核的反应以反映这些先前的经历。 第三，与吸毒经历相关的环境线索被赋予一个通过调节过程变得具有动力的显着价值（Berridge，2007）。 由此产生的动机显着性主要通过对伏隔核的兴奋性前额皮质输入来调节（Kalivas等，1998; 2005; 皮肯斯等人，2003; Robinson和Berridge，1993），与杏仁核中形成的药物 - 线索关联（参见等人，2003）。 药物依赖性是由重复使用后发生的一系列特定神经适应引起的（Hyman等，2006）。 这些适应性可以在反复接触药物后在任何和所有这些主要水平发生。 “拼命驾驶，无踩刹车”的前提包括三个主要思想：早期逆境如何能够差异地调节作为这些成瘾过程和电路本身的大脑区域（见 图1).

图1

这种压力暴露大脑的电路说明了“没有刹车时拼命驱动”。 在非成瘾状态下，伏隔核接收来自许多大脑区域的输入，包括海马和前额叶 ...
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药物滥用脆弱性的压力孵化/皮质醇生长级联假设

根据本文综述的文献，儿童期虐待后的高成瘾率可能部分是由于应激孵化/皮质醇发育级联假说（Andersen和Teicher，2008）适用于滥用药物。 这一假设认为，接触早期生活压力会使个人在较早的年龄通过以下三个原则滥用药物：

  1. 由于高反应性下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA），强迫药物使用增加（Hyman等，2006).
  2. 暴露于压力与敏感的脆弱期相关（Andersen和Teicher，2008; Andersen和Teicher，2004）这将极大地促成药物滥用的脆弱性。 早期生活压力可能对海马体更具选择性，并增强对药物相关线索的背景响应。 早期逆境也可能增加伏隔核内的多巴胺活性，导致急性期的基线状态使个体易于寻求药物（Matthews和Robbins，2003）。 后期生活压力可能对前额皮质更具选择性（Leussis和Andersen，2008），并增加对药物相关线索的脆弱性（恩斯特等人，2006; Brenhouse等，2008a).
  3. 大脑区域和回路需要在一定程度上成熟，以便早期应激暴露的效果显现出来。

总之，这些过程增加了使用药物的可能性，并且比在非滥用人群中通常观察到的更早地改变初始使用的年龄。 我们将审查支持这些声明的证据，并涵盖所有这三个因素。

1。 暴露于压力程序HPA反应性

在生命早期暴露于压力会激活压力反应系统，并从根本上改变其分子组织，以改变其敏感性和反应偏差（Caldji等，1998; Liu等人，1997; Meaney和Szyf，2005; Seckl，1998; Weaver等，2004; Welberg和Seckl，2001; 年轻，2002）。 迄今鉴定的分子修饰包括：（1）GABA-苯并二氮杂卓超分子复合物的亚基结构改变，导致中枢苯二氮卓和海马，杏仁核和蓝斑中高亲和力GABA-A受体的减弱发展（Caldji等人，2000a; Caldji等人，2000b; Caldji等，1998; Hsu等人，2003）; （2）杏仁核和下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）mRNA水平升高，海马CRH mRNA降低（Caldji等，1998; Liu等人，1997）; （3）减少了蓝斑中α2去甲肾上腺素能受体的密度（Caldji等，1998）; 和（4）海马外显子17糖皮质激素受体（GR）启动子基因DNA甲基化模式的表观遗传改变Weaver等，2004; Weaver等，2006）。 简而言之，通过这些或其他等待发现的分子事件，早期应激程序和引发哺乳动物大脑易于体验增强的应激反应，其与其他因素相互作用以增加药物使用和依赖性。

压力与吸毒之间的关系

人们一直认为压力在药物滥用的发生和维持中起着重要作用，并已被确定为导致人类重复使用药物的关键因素（Kreek和Koob，1998）。 在对照实验中，发现心理压力会诱导成瘾者对可卡因的强烈渴望（Sinha等，1999; Sinha等，2000）。 一些研究已经研究了儿童期虐待对应激反应和HPA轴调节的影响。 具有CSA史（n = 7）的女孩（年龄为15-13年）显示相对于对照显着降低基础和净羊CRH刺激的ACTH水平（n = 13;（De Bellis等人，1994a））。 然而，基础尿液和血浆皮质醇水平以及绵羊CRH刺激水平在CSA受害者中与对照组相似。 这些结果可能反映了一种HPA失调形式，垂体对羊CRH的低反应性和肾上腺对儿童ACTH水平降低的过度反应。 相比之下，Heim等人，（Heim等，2001报告了CSA的相反失调后果 成年人秒。 没有重度抑郁症的受虐妇女对羊的CRF给药表现出比通常更大的ACTH反应，而有重度抑郁症的受虐妇女和没有早期滥用的抑郁妇女相对于对照减少了ACTH反应。 没有重度抑郁症的受虐妇女表现出较低的基线和ACTH刺激的血浆皮质醇浓度。 同样，患有儿童创伤史的男性对地塞米松/ CRF的ACTH和皮质醇反应增加。 反应的增加与滥用的严重程度，持续时间和早期发作有关（Heim等，2008）。 这些研究结果表明，垂体垂体的敏感性和肾上腺皮质的反调节适应发生在没有重度抑郁症或创伤后应激障碍的受虐待个体中。

动物模型研究表明，压力会以多种方式影响对滥用药物的反应。 首次反复接触压力情况会增加个体对成瘾药物的反应。 各种压力源，包括反复的尾部捏压力（Piazza等人，1990），克制压力（Deroche等，1992a），社会压力（Deroche等，1994）和食物剥夺压力（Deroche等，1992a），增加运动对全身安非他明或吗啡的反应。 应激诱导的对安非他明和吗啡的致敏作用取决于完整的HPA轴，并且不会发生在应激诱导的皮质酮分泌被抑制的动物中（Deroche等，1992a; Deroche等，1994; Marinelli等人，1996）。 单独重复皮质酮给药（不暴露于压力）足以使运动员对安非他明的反应敏感，就像怀孕最后一周母体束缚引起的产前应激一样（Deroche等，1992b）。 糖皮质激素本身对某些个体具有直接的欣快效应并且增强了实验动物的特性，正如皮质酮的静脉内自我给药的发展所证明的那样，其发生在血浆皮质酮水平与压力诱导的水平相当（Piazza等人，1993）。 然而，皮质酮自我给药的易感性存在显着的个体差异（Piazza等人，1993).

也许最重要的是，已经发现接触各种压力因素可以恢复先前熄灭的海洛因寻求（Shaham等，2000; Shaham和Stewart，1995），可卡因（Ahmed和Koob，1997; Erb等，1996），酒精（Le等人，2000; Le等人，1998）和尼古丁（Buczek等人，1999）。 在一些研究中，压力比重新接触药物发挥更强大的恢复作用（Shaham等，1996; Shaham和Stewart，1996）。 压力恢复以前熄灭的药物引起的地方偏好（Wang等人，2000）。 Metyrapone（阻断应激诱导的皮质酮分泌，但不会改变基础皮质酮水平）减轻应激诱导的可卡因自我复发的复发，而不会引起运动或食物导向行为的非特异性破坏（Deroche等，1994).

总之，临床前研究表明，压力是物质使用的启动，维持和恢复的一个突出因素（Deroche等，1992a; Erb等，2001; Goeders，1997; Kabbaj等人，2001; Piazza等人，1990; Shaham等，2000; Shalev等，2002; Shalev等，2001; 斯图尔特，2000）。 由于儿童期虐待导致的压力反应增强或失调可能至少部分地调解了滥用幸存者对吸毒成瘾的脆弱性增加（McEwen，2000a; Rodriguez de Fonseca和Navarro，1998; Sinha，2001; Stewart等人，1997; Triffleman等，1995).

2。 暴露于压力与敏感的脆弱时期相关，这将特别导致药物滥用的脆弱性

侮辱的时机也可能在物质使用漏洞中发挥不充分的作用。 在称为敏感期的特定窗口期间，个体神经递质系统或脑区域最容易受到外部影响。 敏感期与神经发生，分化和存活的成熟事件有关（安徒生，2003; Bottjer和Arnold，1997; Harper等，2004; Heim和Nemeroff，2001; Koehl等人，2002; Nowakowski和Hayes，1999; Sanchez等人，2001）。 虽然实际定义敏感期的过程是未知的，但似乎合理的变化机制包括但不限于脑修复机制的改变，神经营养因子的表达改变以及信号传导机制的发展。 在敏感时期内任何这些因素的变化都会对结构和功能产生持久影响（Adler等，2006; 安徒生，2003）。 如下所述，早期生活压力会影响塑造大脑的众多过程。

压力反应性增强会改变大脑发育

HPA轴改变了应激反应性（原则#1），但这些变化对大脑发育有独特的影响。 CRH的戏剧性和深远的影响（Brunson等，2001和压力荷尔蒙，与单胺神经调节剂和兴奋性氨基酸协同工作（McEwen，2000b），修改基本的神经过程。 在实验室动物的早期生活中给予糖皮质激素可以永久地减少脑重和DNA含量（Ardeleanu和Strerescu，1978），抑制小脑和齿状回颗粒细胞的出生后有丝分裂（Bohn，1980），干扰胶质细胞分裂（兰黛，1983），减少各脑区的树突棘数量（Schapiro，1971）。 最近的工作清楚地表明，早期暴露于应激诱导的分子信号会影响髓鞘形成（Leussis和Andersen，2008; 迈耶，1983; 常石等人，1991），神经元树枝状（McEwen，2000b），神经发生（Gould和Tanapat，1999; Mirescu和Gould，2006）和突触发生（Andersen和Teicher，2004; 加西亚，2002).

然而，压力对大脑的影响并不普遍。 特定大脑区域对应激诱导效应的敏感性不同。 易感性可能受遗传因素的影响（Caspi等，2002; Caspi等，2003; Koenen等人，2005）， 性别 （Barna等，2003; De Bellis和Keshavan，2003; Teicher等，2004），时间（安徒生，2003; Andersen等，2008; Leussis和Andersen，2008; Perlman等人，2007），糖皮质激素受体密度（Benesova和Pavlik，1985; Haynes等，2001; McEwen等人，1992; Pryce，2007）和局部神经元释放CRH以应对压力的能力（陈等人，2004）。 在这篇综述中，我们关注压力暴露的时间如何通过区域性大脑变化促进早期药物使用的表达。 大脑区域似乎表现出对早期压力或儿童期虐待影响的形态学脆弱性，包括胼call体，海马，小脑和新皮质（Andersen等，2008）。 首先，我们将讨论早期生活压力对海马的延迟影响，这表现在青春期和成年期之间（Andersen和Teicher，2004）。 还将讨论伏隔核和前额皮质的变化。

早期逆境会影响海马体的发育

综合临床和临床前研究表明，在早年生活中接触压力会对海马发育产生延迟效应。 海马体积的变化似乎在成年期出现。 评估儿童期虐待幸存者海马形态测量的临床研究观察到显着的体积损失（Andersen等，2008; Bremner等，1997; Driessen等，2000; 斯坦，1997; Vermetten等，2006; Vythilingam等，2002）。 相比之下，对患有创伤后应激障碍的受虐儿童的研究未发现海马体积减少的任何证据（Carrion等，2001; De Bellis等，1999b; De Bellis等人，2002），事实上，报告了白质量的显着增加（Tupler和De Bellis，2006）。 因此，儿童期虐待的影响与成年期海马体积减少有关，但与儿童期或青春期早期无关（Andersen等，2008; Teicher等，2003）。 我们最近发现，如果在3-5年龄和11-13年龄之间发生滥用，年轻成人样本中CSA后双侧海马体积的减少最大（Andersen等，2008）。 这些时期对应于人类海马灰质的过度生产阶段（Gogtay等，2006）。 临床前观察似乎可以调和研究儿童或成人的这些看似不同的结果。 发育中大鼠的早期分离应激可防止大鼠海马CA1和CA3区突触的正常青春期过度生成; 然而，早期应激并不能阻止修剪，这会导致青春期后期/成年早期（大鼠60天龄）突触密度持续不足（Andersen和Teicher，2004）。 因此，早期应激的暴露可能会改变海马发育的轨迹，早期应激的不利影响在从青春期到成年早期的过渡期间变得明显。

海马体的作用是提供来自伏隔核水平的前额叶皮层信息的背景门控（Grace等人，2007），因此参与药物致敏过程。 海马突触密度或灰质体积的减少似乎发生在早期应激暴露的个体通过青春期时可能干扰或改变这种门控功能。 目前，关于早期应激诱导的海马变化对药物滥用易感性的影响知之甚少。 然而，在大鼠出生后第一周内腹内侧海马的兴奋毒性损伤增加了吸毒行为的数量和频率，而不是甲基苯丙胺自我给药的累进比例计划中的断点（Brady等人，2008）。 这些数据与降低对伏隔核的皮质输入的门控相一致，并且会使一个受压力暴露的青少年在比他的同龄人更年轻的时候更容易受到药物滥用的影响。 另一种解释可能是应激诱导的海马变化减少了HPA轴的负反馈控制（原则#1; Goursaud等人，2006）。 在临床前研究中海马操作后更容易使用药物的结果与上面讨论的临床发现一致。

伏打多巴胺系统的发育压力暴露计划减少奖励和升高的快感缺乏症

已经确定的是，暴露于早期生活压力会增加烦躁不安，快感缺乏和焦虑的感觉（Ruedi-Bettschen等，2006）。 提供详细，全面的审查 2003中的Matthews和Robbins (Matthews和Robbins，2003）表明早期生活压力会削弱奖励制度。 与处理过的对照相比，重复的母体分离与成年大鼠对食欲刺激的行为反应的持久减少相关（Matthews等人，1996）。 正如在多个实验程序中观察到的，包括自我管理，颅内自我刺激和蔗糖偏好，数据一致表明食欲刺激在分离的大鼠中引起较少的反应（Matthews和Robbins，2003）。 例如，分离的大鼠也显示出以蔗糖作为比较溶液的钝化正面和负面对比效应，表明对这种自然刺激的奖励处理减少（Matthews和Robbins，2003）。 药物的使用有助于克服这种快感缺乏的感觉，并且随之而来的是，受压的受试者将对药物的作用更敏感以试图使这种基础状态正常化。

应激暴露部分地通过改变伏隔核内的多巴胺（DA）系统起作用。 基于孕产妇剥夺的成人结果，行为证据，例如响应新颖性的运动活动增加（Brake等，2004），可卡因（Brake等，2004并且尾部捏压力支持这样的假设，即母体剥夺增强伏隔核内DA的基线敏感性。 我们发现断奶前母亲的剥夺会增加DA含量并降低成年期伏隔核和杏仁核中的血清素周转率（5-HT / 5-HIAA比率）（Andersen等，1999）。 直接测量显示，该区域的可溶性细胞外DA水平升高（Kosten等，2003），可能由较低水平的DA转运蛋白介导的作用（Brake等，2004; Meaney等，2002）。 然而，伏隔核对压力的影响不仅限于早期生命事件。 Hall等（Hall等，1998）发现断奶后的断奶后应激导致5-HIAA水平持续下降，DA水平升高，伏隔核中兴奋剂诱导的DA释放增加。 因此，慢性早期压力可能通过改变中脑边缘DA系统的发展而增加对药物滥用的易感性，但压力的影响可能在任何年龄出现。

伏隔核DA持续增加产生烦躁不安和急性感染的一种可能机制是通过其对转录调节因子CREB的作用（Nestler和Carlezon，2006）。 然而值得注意的是，在母系分离的动物中没有观察到增加的伏隔核CREB水平（Lippmann等人，2007并且表明快感缺失可能由另一种机制驱动或在大脑的其他地方发生变化。 皮质酮和/或CRH对中脑边缘DA系统的影响可能调节应激诱导的对滥用药物行为敏感性的调节（Barrot等，1999; Deroche等，1995; Koob，1999; 2000; Marinelli和Piazza，2002; Piazza等人，1996; Rouge-Pont等人，1998; 自我，1998）。 慢性应激会在伏隔核-腹侧被盖区产生神经适应，这与药物暴露的影响非常相似（Fitzgerald等人，1996; Ortiz等人，1996).

暴露于儿童期虐待也可能通过影响发展中国家体系和对兴奋剂的敏感性而增加滥用药物的风险。 儿童期虐待与DA或高香草酸的外周水平升高有关（De Bellis等人，1999a; De Bellis等，1994b），降低血浆多巴胺β-羟化酶水平（Galvin等人，1995）负责将DA转化为去甲肾上腺素的酶。

青春期压力影响前额皮质

与应激对海马形态测量的延迟效应相反，应激在青春期对前额叶皮层发挥最大作用（Andersen等，2008; 霍尔，1998; Leussis和Andersen，2008）。 此外，观察海马的这些影响可以观察到没有延迟（Andersen和Teicher，2004）。 前额皮质的长期发育（Crews等，2007; Spear，2000）可能使它在青春期越来越容易受到压力的影响。 此外，在此阶段皮质中表达高水平的糖皮质激素受体，这可能进一步增加压力的影响（Pryce，2007）。 青春期应激暴露，包括临床研究中的CSA（Andersen等，2008）或临床前研究中的社会隔离（霍尔，1998; Leussis和Andersen，2008，与前额灰质和突触密度的减少有关，其他大脑区域几乎没有变化。 根据药理学研究，这种突触损失反映了应激诱导的谷氨酸能活性增加（Leussis等，2008）。 前额皮质中增强的谷氨酸能活性与滥用药物的调理方面的增加一致（参见原则#3）。

事实上，研究青少年压力与药物滥用之间关系的研究显示出更大的脆弱性。 大鼠内侧前额叶皮层的Ibotenic病变，可能减弱伏隔核的神经支配，导致对压力的更大行为反应和增加应激诱导的多巴胺释放到伏隔核中（Brake等，2000）。 分离饲养，但不是母亲剥夺的大鼠，显示对间歇性1.5 mg / kg安非他明的运动致敏（Weiss等，2001）。 在这方面，产生具有高线索相关药物寻求成瘾的药物（即海洛因和裂缝（Franken等人，2003））可能更容易受到后来的压力因素的影响。 正如原则#3中所讨论的，一旦形成药物 - 线索关联，前额皮质就参与寻药行为的表达。

3。 大脑成熟的某种程度需要发生以前的应激暴露的影响

青春期是药物成瘾易感性的关键窗口，尽管每个药物类别的发病年龄存在很大差异（见 图2）。 如 图2 表明，直到青春期，50％的人群才开始使用药物（原则#3）。 这似乎适用于所有药物类别。 统计数据显示，早期开始吸毒大大增加了依赖和终身成瘾的相对风险（希尔等人，2000; SAMHSA，1999）。 例如，对于那些在40年之前开始饮酒的人，酗酒风险增加了15％（SAMHSA，1999）。 同样，初次接触后可卡因依赖的相对风险是在12年龄之前开始使用的风险的四倍，并且每增加一年的禁欲就会显着下降（奥布莱恩和安东尼，2005）。 如果暴露在青春期期间，大麻，烟草和吸入剂滥用的持久风险也会增加（Waylen和Wolke，2004; Westermeyer，1999）。 在这里，我们提出了这样的假设：在敏感的发育期间接触压力（原则#2）也会通过在药物实验的起始曲线年龄产生左移而产生影响。

图2

首次使用各种类型的可滥用物质的年龄。 根据首次使用年龄，将数据绘制为给定类型的可滥用物质的总使用者的累积百分比。 数据由全国药物使用和健康调查，2002收集 ...

特尼特#3提出早期压力对使用物质易感性的全部影响相对处于休眠状态，直至青春期，正如假设精神分裂症（Weinberger，1987），抑郁症（Andersen和Teicher，2008; Teicher等人正在报道）和早期药物暴露（安徒生，2005）。 早期生活事件规划了一个持续到青春期和青年期的发展轨迹。 压力的一些影响在短期内很容易观察到，包括树突状重排（Leussis和Andersen，2008; Radley等人，2005）。 其他的，如海马突触密度减弱，可能只会在以后的生命中出现（Andersen等，1999; Andersen和Teicher，2004）。 我们提出前额皮质的成熟变化，在寻求药物和复发中发挥关键作用，可能是了解青少年滥用药物的关键。

成瘾的过程包括一个强大的，动机的成分，由与吸毒相关的线索重新激活，被认为是复发的关键因素（Kalivas等，2005; Volkow，2005; Robinson和Berridge，1993; Vezina和Stewart，1984））。 来自人体成像研究的数据显示，与人体内药物使用和渴望（即环境背景，设备）相关的线索激活了参与处理奖励的额叶皮层的激励回路（Goldstein和Volkow，2002; Grant等人，1996; Maas等，1998; Tzschentke，2000）。 此信息用于根据潜在奖励估计线索的动机值（Elliott等人，2003; 伦敦等，2000并产生条件激励（药物渴望）（Childress等，1999）。 在非成瘾条件下，GABA活性通过允许多种信息来源调节谷氨酸输出来增强行为灵活性（Seamans和Yang，2004）。 然而，在促进成瘾和复发的条件下，D1受体在投射到伏隔核上的谷氨酸能神经元上选择性过表达。 因此，线索诱导的多巴胺活性增加更有可能刺激这种途径并以牺牲其他行为为代价来增强寻求药物的行为（即行为灵活性降低; 图1（Kalivas等，2005））。

青少年大脑的成熟与药物相关线索的脆弱性相关

流行病学研究（图2）表明大多数成瘾直到青春期才出现。 前额皮质的成熟及其与其他区域的连通性可能是该过程时间的重要因素（恩斯特等人，2006）。 在儿童的BOLD fMRI研究中观察到奖励处理的发展差异。 与成人相比，未成熟的额叶皮质对奖赏的反应更加分散和减弱（Durston，2003）。 相反，儿童在伏隔核中表现出更大的激活（恩斯特等人，2005）。 成熟导致更具空间限制（较少扩散）的皮质激活模式（Rubia等，2000），这可能反映了突触连接的修剪。

上Kalivas等人，Brenhouse和同事{Brenhouse，2008 #7113}的工作的基础上最近表明，从前额皮质到伏隔核突出的纤维D1多巴胺受体通常过度表达在青春期，但D1受体在该区域中位于这些终端的较年轻和较老的动物较低。 这一观察结果与先前在大鼠中进行的临床前研究一致，这些研究表明，相对于青春期前的皮层下行为，兴奋剂对大脑额叶区域的影响减弱（Andersen等，2001; Leslie等人，2004）。 前额叶皮质中D1受体的增加增强了对青少年可卡因相关环境/线索的敏感性，这些青少年需要比年轻或年长的动物更低剂量的可卡因来形成重要的地方偏好（Badanic等人，2006; Brenhouse等，2008a）。 一旦形成，这些青少年药物 - 背景协会比成人协会更能抵抗灭绝（Brenhouse和Andersen，2008b）。 总之，原则#3表明，成年人的行为在青少年时期都会出现在压力和非压力的个体中，部分原因在于前额皮质的成熟。

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结论

暴露于早期逆境会将吸毒转移到这个窗口内的较早年龄，但是这些转变是否是由于海马门控（早期应激）的变化，伏隔核中的多巴胺升高（早期应激）或者突触的变化引起的。前额皮质（青春期压力）仍有待确定。 一种绝对驱动的无制动药物使用模型如图所示 图1。 总之，本研究中审查的数据表明奖励制度已经加速。 失调的HPA轴可能使个体易于强迫使用，而增加的快感缺失会进一步增加使用和依赖的风险。 在海马体和前额叶皮质中发现的减少物质使用的正常制动器是功能失调的，实际上可能会使系统进行药物追求甚至超过预期。 该评价提供的证据表明，在发育过程中接触不良事件使个体比非滥用个体更容易滥用物质。 了解发展在表达这些风险因素中所起的作用往往被忽视，但需要更多关注，以充分了解早期生活压力（CSA，母亲分离）对药物滥用的全面影响。 事实上，早期逆境的影响可能在他们的表达中被延迟，但在青春期早期突然出现。 这种初始延迟可能会提供一种虚假的安全感，即早期逆境对个人的长期伤害几乎没有。 然而，这种延迟可能提供一个机会之窗，在这种情况下，早期干预可以预先阻止发展逆境的影响。

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致谢

支撑，部分地通过从NARSAD（2001，2002，2005），NIDA RO1DA-016934，RO1DA-017846），NIMH（RO1MH-66222）和Simc​​hes。和Rosenberg家庭奖励。 MHT是John W. Alden Trust Investigator。

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脚注

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