人类青春期纹状体神经生理成熟的体内证据(2015)

Dev Cogn Neurosci。 2015月; 12:74 85。 doi:10.1016 / j.dcn.2014.12.003。 Epub 2014 Dec 30。

拉森乙1, 月神B2.

作者信息

  • 1匹兹堡大学心理学系,宾夕法尼亚州匹兹堡15213,美国; 认知的神经基础中心,宾夕法尼亚州匹兹堡15213,美国。 电子地址: [电子邮件保护]
  • 2匹兹堡大学心理学系,宾夕法尼亚州匹兹堡15213,美国; 美国宾夕法尼亚州匹兹堡神经认知基础中心15213; 美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学医学中心西部精神病学研究所和诊所15213。

抽象

已经认为纹状体的成熟在观察到的青少年感觉寻求的增加中起主要作用。 然而,人类青春期纹状体中神经生理学成熟的证据是有限的。 我们应用T2 *加权成像,反映组织铁浓度指数,为人类青春期纹状体的神经生理发育提供直接的体内证据。

使用任务相关和静息状态fMRI,纹状体T2 *加权信号的多变量模式分析(MVPA)产生年龄预测,其占60-10年龄的样本方差的25%。

背侧和腹侧纹状体分别显示纹状体神经生理学的年龄相关的增加和减少,表明边缘和执行纹状体系统的成熟的质量差异。 特别是,发现腹侧纹状体显示出最大的发育差异,并且对多变量年龄预测因子贡献最大。 讨论了T2 *加权信号与纹状体多巴胺系统的关系。 总之,结果提供了通过青春期延长纹状体成熟的证据。

关键词:

青春期; 发展; 多变量模式分析; 神经生理学; 纹状体; T2 *


1. 简介

青少年行为的特点是寻求感觉增加,可导致适应不良的冒险行为,导致死亡或严重伤害的可能性增加(Eaton等,2006)。 因此,有动力去理解可能有助于这种行为特征的动机系统中的神经发育变化。 纹状体在这种情况下特别感兴趣,因为它参与动机和奖励处理以及学习,运动控制和认知。 (Haber和Knutson,2010, McClure等,2003, 米德尔顿和斯特里克,2000 和 Vo等人,2011).

啮齿动物和非人类灵长类动物模型提供的证据表明青春期早期纹状体突触发生持续,多巴胺受体表达峰值和纹状体到前额叶皮层的多巴胺投射,以及青春期后期的突触修剪 (Crews等,2007, Kalsbeek等人,1988, 罗森伯格和刘易斯,1995, Tarazi等人,1998 和 Teicher等,1995)。 这一系列证据导致了一个假设,即青少年人类发生了类似的神经生理变化(Casey等人,2008 和 Spear,2000). 最初的功能磁共振成像(fMRI)研究发现了令人信服的证据,表明青少年纹状体对成人和儿童的刺激刺激的峰值敏感性 (恩斯特等人,2005, Galvan等,2006, Galvan等,2007, Geier等,2010, Leijenhorst等,2010 和 Padmanabhan等,2011),尽管这一发现并不一致(Bjork等,2004 和 Eshel等,2007) and 可能取决于所调查的奖励背景 (Crone和Dahl,2012)。 例如,最近的研究表明,对奖励预期的纹状体反应性增加到成年期,而对奖励收据的反应性降低(Hoogendam等,2013)。 目前,缺乏体内测量来评估人类纹状体神经生理学中与年龄相关的差异,这限制了我们理解青少年纹状体功能差异的神经机制的能力。 鉴于纹状体神经生理学和功能异常与儿童期和青春期出现的一系列神经心理障碍有关,因此了解纹状体神经生理学的发展具有特别重要的意义(Bradshaw和Sheppard,2000 和 钱伯斯等人,2003)。 因此,对纹状体的规范性神经生理学成熟的更好理解可以为正常和异常青少年行为的模型提供信息。

组织铁浓度在纹状体中占主导地位(Haacke等,2005 和 申克,2003并且已发现在缺铁,ADHD和不宁腿综合征的研究中支持多巴胺D2受体和多巴胺转运蛋白(DAT)密度,这与DA加工异常有关(Adisetiyo等,2014, Connor等,2009, Erikson等,2000 和 Wiesinger等人,2007),以及多巴胺神经元的功能和调节(胡子,2003 和 Jellen等,2013)。 因此,可以使用MRI测量的纹状体组织铁浓度的差异可以潜在地用作青春期多巴胺能差异的指标。 组织铁是顺磁性的,因此强烈影响T2 *加权的MRI信号(Langkammer等人,2010, Langkammer等人,2012 和 申克,2003),可以在整个生命周期内非侵入性地收集体内(Aquino等,2009, Haacke等,2005 和 Wang等人,2012)。 铁对T2 *信号的影响已被用于量化各种MR测量中的铁,包括磁敏度加权成像(SWI)(Haacke等,2004),R2 *(Haacke等,2010)和R2'(Sedlacik等,2014)。 在这项研究中,我们使用大型T2 *加权回波平面成像(EPI)数据集,最类似于SWI。 初步研究使用类似数据结合多变量模式分析来研究潜在学习的纹状体过程(Vo等人,2011).

在这里,我们使用T2 *加权EPI(T2 *),使用多变量模式分析方法来表征体内人类青春期纹状体的神经生理学中与年龄相关的差异。 具体而言,我们使用纹状体T2 *的空间模式从任务相关和静止状态T2 *加权EPI(fMRI)采集中产生高度显着的年龄预测,证明了该测量和发展之间的强大且稳健的关系。 此外,我们确定了腹侧纹状体,这是多巴胺奖励途径的中心枢纽,被假设为青少年冒险的基础(Blum等,2000, Casey等人,2008 和 Spear,2000),作为青春期纹状体成熟的关键组成部分。 这项工作突出了规范的青少年纹状体发育的动态性质,为青春期动机系统的成熟模型提供信息。

2。 材料和方法

2.1。 样品

160名青少年和年轻人参加了这项研究(年龄10-25, M = 16.56, SD = 3.62)。 由于头部过度运动而排除了142名参与者(如下所述),最终样本为10个(25至XNUMX岁, M = 16.41, SD = 3.71,男71)。 这些的子集也包含在使用静止状态数据的复制分析中(如下所述)。 所有受试者的病史均未显示神经系统疾病,脑损伤,也未发现个人或一级亲属有重大精神疾病的病史。 本研究中的所有实验程序均符合《世界医学会道德规范》(1964年赫尔辛基宣言)和匹兹堡大学的机构审查委员会的规定。 参与者因参加研究而获得报酬。 这些数据最初是为调查奖励处理和静止状态功能连接性的项目而收集的,此数据集的子集已包含在先前发表的静止状态网络发展研究中( Hwang等人,2013)和激励处理( Paulsen等,2014).

2.2。 成像程序

成像数据是使用宾夕法尼亚州匹兹堡长老会大学磁共振研究中心(MRRC)的3.0 Tesla Trio(Siemens)扫描仪收集的。 采集参数为:TR = 1.5 s; TE = 25毫秒; 翻转角度= 70°; 单发; 充分 k-空间; FOV = 64 cm×64 cm的20×20采集矩阵。 收集无间隙的4个3.125毫米厚的轴向切片,与前后连合(AC-PC线)对齐,生成3.125毫米×4毫米×302毫米的体素,覆盖整个皮质和大部分小脑。 我们在反扫视任务期间(4×302 = 1208)收集了四次200 TR,在静止状态扫描期间收集了192 TR。 使用三维体积磁化制备的具有1个切片(切片厚度XNUMX mm)的快速采集梯度回波(MPRAGE)脉冲序列来采集矢状面中的结构图像。

收集T2 *加权数据作为调查奖励处理的单独研究的一部分。 简而言之,受试者参与奖励调制的抗同步任务,其中指示他们对外围呈现的刺激的镜像位置进行扫视。 在每次试验开始时,受试者被给予奖励,损失或中立线索,表明奖励取决于表现的可能性。 使用眼动追踪评估表现,参与者收到正确和不正确试验的听觉反馈。

2.3。 休息状态数据集

100名受试者也参加了静息状态扫描。 由于运动伪影排除了11个,因此89受试者被纳入此分析(年龄10-25, M = 16.2, SD = 3.77; 43男)。 我们使用上面列出的相同扫描参数,对每个受试者进行了5分钟(200册)静息状态扫描。 在静止状态扫描期间,要求参与者闭上眼睛,放松,但不要入睡。

2.4。 预处理T2 *加权数据

所有预处理都是使用FMRIB软件库(FSL; Smith等人,2004)和功能神经图像分析(AFNI)软件包(考克斯,1996)。 初始预处理步骤与常规功能磁共振成像中使用的相似。 最初对T2 *加权数据进行了处理,并对切片时间进行了校正,以说明顺序采集的情况。 为了解决运动问题,我们使用旋转和平移头部运动估计来计算均方根(RMS)运动量度,并且在运行中超过0.3%的体积的相对RMS大于严格阈值15 mm的参与者被排除在外。分析。 对于其余主体,我们通过将时间序列中的每个音量与采集中间获得的音量对齐来应用运动校正。 使用FSL的FLIRT实用程序将每个参与者的T2 *加权数据线性注册到MPRAGE,然后使用FSL的FNIRT实用程序将MPRAGE图像非线性注册到MNI(蒙特利尔神经研究所)空间。 然后,将从EPI到MPRAGE的线性配准和从MPRAGE到MNI空间的非线性配准的级联应用于每个参与者的所有EPI图像。 将体积以008 Hz进行高通滤波。 没有对数据进行平滑处理,以免干扰随后的MVPA分析的体素模式。 平滑处理可能会影响线性支持向量机的性能(Misaki等人,2013)。 使用相同的程序分别处理休息状态和任务相关的数据。

2.4.1。 归一化和平均

通常,跨时间分析T2 *加权的EPI数据,量化与血氧水平依赖(BOLD)响应相关的T2 *加权信号中的小波动。 我们希望强调的是,在这项研究中,我们对这些小的BOLD波动不感兴趣。 相反,我们感兴趣的是T2 *加权信号的特性,它们不随时间变化并且反映了脑组织的持久神经生理学特性。 因此,预处理流在此时与传统的BOLD分析不同。 紧随其后处理我们的T2 *加权图像的程序 Vo等人。 (2011)。 首先将每个体积标准化为其自己的平均值,然后在任务获取的所有四次运行(1208体积)中以体素方式对标准化信号进行平均。 此过程为每个参与者生成了一张归一化的T2 *加权图像。 分别对静息状态数据进行分析,并从200分钟的采集中对所有5个体积进行平均。 标准化步骤是必要的,因为仅T2 *加权信号对MRI扫描之间(跨时间跨受试者或受试者之间)的潜在差异敏感,这可能导致T2 *加权信号强度发生变化。 因此,归一化允许在参与者之间比较T2 *值。 尽管可以从单个体积计算出T2 *信号,但我们在多个体积之间取平均值以提高信噪比。

2.5。 纹状体区域的鉴定

我们根据AFNI软件包中包含的脑图谱在解剖学上识别了壳核,尾状核和伏核。 通过去除可能包含脑脊液(CSF)的所有体素,区域遮罩变得更加保守。 使用FSL的FAST分割法将CSF切碎,并从解剖学上定义的区域中移除平均受试者概率大于0.15的CSF体素。

2.6。 单变量分析

我们首先应用传统的单变量分析来评估纹状体T2 *的平均水平发育差异。 对于每个受试者,我们计算了解剖学上定义的区域内体素之间的空间平均T2 *加权信号强度,并分析了空间平均值和实际年龄之间的关系。 具体而言,我们使用简单回归对年龄的平均T2 *值进行回归,并计算年龄拟合值与每个感兴趣区域内受试者的真实年龄之间的Pearson相关性。

2.7。 多变量模式分析

已确定纹状体及其子区域(尾状核,壳核)在功能,连接性或神经生物学方面不具有空间同源性(科恩等人,2009, Martinez等人,2003, 米德尔顿和斯特里克,2000 和 Postuma和Dagher,2006)。 此外,纹状体的结构发展以空间不均匀的方式发展(Raznahan等,2014)。 因此,潜在的纹状体神经生理学(包括组织铁浓度)的发展可能也是不均匀的。 因此,我们假设纹状体T2 *的年龄相关差异将更好地通过更敏感的多变量方法捕获。 为了分析T2 *强度和年龄的细粒度模式之间的关系,我们使用LIBSVM在MATLAB(The MathWorks,Inc.,Natick,Massachusetts,USA)中应用多元线性支持向量机回归(SVR)。Chang和Lin,2011)。 支持向量回归已经成为神经影像学研究中一种流行的分析工具,因为它能够处理高维数据集并生成准确的预测(Misaki等人,2010)。 多变量方法允许评估纹状体中与年龄相关的T2 *的体素模式的变化。 重要的是,该分析具有优于传统的平均感兴趣区域单变量分析的优点,因为它对纹状体中未被质量空间平均捕获的发育性T2 *轨迹的潜在空间异质性敏感。 与本研究特别相关的是,SVR之前曾被使用过 Vo等人。 (2011) 从纹状体T2 *的空间模式预测学习成功,并通过 Dosenbach等。 (2010) 从静止状态功能连接的模式预测年龄。 已经从实际中详细描述了支持向量机(Luts等人,2010 和 Pereira等,2009)和详细的数学观点(Burges Christopher,1998, Chih-Wei等,2003 和 Vapnik,1999),这里仅简要介绍。

线性支持向量回归是支持向量分类的扩展,其允许特征模式与实值变量的关联,从而允许实值预测。 具有实值标签的样本(数据点)在高维空间中表示,其维度等于感兴趣变量的特征量。 SVR通过高维特征空间定义回归线,该回归线最优地模拟变量特征之间的函数关系, x (例如,感兴趣区域中的体素方向T2 *值),以及变量的实值标签, y (例如主题的年龄)。 样本与它们与回归线的距离成比例地受到惩罚。 我们应用了epsilon不敏感的SVR,它定义了一条围绕回归线的管,其宽度由参数epsilon控制,其中样本不会受到惩罚。 在epsilon不敏感管外的样品受到惩罚的程度和回归线的平坦度由常数控制之间的权衡, C。 作为价值 C 增加,回归线允许不那么平坦,这可以增加模型的普遍性。

我们使用留一法则(LOSO)交叉验证训练和验证了我们跨受试者的SVR模型(每组受试者一组体素化T2 *值和一个年龄标签)。 LOSO是一个迭代过程,其中一个主体的数据用于验证,而另一主体的数据用于验证 n − 1名受试者用于训练。 仅根据体素方向的T2 *值为剩余的样本生成年龄预测,然后重复该过程,直到每个受试者都已用于验证为止。 这导致对每个受试者的年龄预测,并且SVR模型的性能可以通过真实受试者年龄与模型预测的年龄之间的相关性来确定。 参数 C 使用嵌套LOSO交叉验证对LOSO交叉验证的每个折叠进行了优化。 我们使用了0.001的LIBSVM工具箱中的epsilon的默认值。 对静息状态T2 *数据重复SVR分析。 所有 p - 通过随机排列显着性检验(1000迭代)确认值。 我们选择LOSO而不是其他交叉验证方法,以便最大化每次交叉验证迭代中使用的训练数据量; 虽然我们的样本量很大,但样本中的主体数量通常少于SVR模型中包含的特征数量。

2.7.1。 部分音量校正

为了确保多元年龄预测不能简单地反映出部分体积效应引起的T2 *的潜在系统差异,我们使用FSL的FAST组织分割工具从参与者的T1加权图像中创建了白色和灰色物质的概率掩码。 然后,我们针对每个体素从受试者的T2 *指标中得出灰质概率,并使用校正后的数据重复进行SVR分析。 除了控制部分体积的系统差异外,此过程还可以将与年龄相关的T2 *值差异与纹波体积和非线性空间归一化的潜在差异进行正交化。

2.7.2。 模式表征

为了表征纹状体T2 *的空间模式及其随年龄的轨迹,我们通过使用SVR分析中使用的每个纹状体体的线性,二次和逆回归模型对T2 *信号的年龄进行回归来估计T2 *的发育轨迹。 为了量化T2 *的空间模式的分量(体素)的相对贡献,我们计算了在LOSO交叉验证的所有折叠中在SVR分析中使用的每个纹状体体的平均特征权重的绝对值。

2.8。 探照灯分析

为了探索T2 *强度与超出我们先前纹状体区域的年龄之间的关系,我们进行了全脑探照灯分析(Kriegeskorte等,2006)。 为了进行分析,我们定义了一个直径为5体素(总81体素)的球形模板,依次将模板集中在每个脑体素上,并在模板中的81体素上进行上述SVR分析。 此分析中仅包括联合脑罩中包含的体素。 每个模板位置的真实年龄和预测年龄之间的相关性存储在中心体素处。 通过对每个体素重复该过程,我们获得了相关的全脑掩模。 使用AFNI中包括的地图集估计体素簇的位置。

3。 结果

3.1。 单变量分析

纹状体中所有体素的T2 *空间平均值与年龄无显着相关性(r = 0.02),而模型仅占样本方差的0.0004%。 当我们将纹状体分割成尾状,壳状核和伏隔核并重复分析时,我们发现,平均值T2 *中携带的信息足以在尾状中产生重要的年龄预测(r = 0.286, p <0.001)和壳聚糖(r = 0.182, p <0.05),并且在伏隔核中尤其具有预测性(r = 0.506, p <10 - 9, 图。 1A,白条)。 然而,纹状体的功能和神经生物学细分存在于比空间平均水平分析所捕获的更精细的范围内( 科恩等人,2009, Martinez等人,2003 和 Postuma和Dagher,2006)。 因此,我们假设使用更敏感的多变量方法可以更好地捕获纹状体T2 *的发育差异。

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  • 图。 1。   

    使用来自纹状体ROI的单变量和多变量模型的T2 *,真实年龄与预测年龄之间的相关性。 (A)使用三种模型比较真实年龄和预测年龄之间的相关性的条形图:单变量分析(白条)和任务(黑条)和休息(灰条)数据的多变量模式分析。 多变量分析产生的相关性显着高于壳核,尾状和整个纹状体的单变量分析。 任务相关和静止状态结果之间没有区别。 (*p <0.05,**p <0.01,***p <0.001排列测试)。 (B)在2个青少年中,使用T142 *的多变量模式分析从整个纹状体得出的真实年龄与预测年龄。 预测年龄占样本差异的63%。

3.2。 多变量模式分析

T2 *信号的多变量模式在所有纹状体区域产生高度显着的年龄预测(图。 1A,黑条),表明这项措施与青少年发展之间有很强的关系。 在整个纹状体(结合尾状核,壳核和伏隔核)中观察到预测年龄与真实参与者年龄之间的最大相关性,其中T2 *模式占参与者年龄的63%变异(r = 0.79, p <10 - 30; 置换测试: p <0.001, 图。 1B)。

纹状体灰质体积随着年龄的增长而变化,超过青春期(Raznahan等,2014 和 Sowell等,1999)。 为了确保多变量年龄预测不能反映由于纹状体体积变化或空间归一化的伪影引起的系统部分体积差异,我们重复SVR分析控制灰质体积的体素方差。 我们发现使用体积控制数据的模型性能没有显着差异(补充图1)。

T2 *信号反映持续的神经生理组织特性(Vo等人,2011并且应该对任务或上下文效果不敏感。 然而,我们对在同一扫描期间参与静息状态研究的受试者进行了重复分析。 我们发现使用任务相关和静息状态数据从T2 *的模式预测年龄的能力没有显着差异(图。 1B,灰色条)。 此外,我们计算了每个参与者纹状体中静息状态和任务相关T2 *的空间模式之间的体素相关性,并观察到0.97的中值Pearson相关性,表明模式在任务和休息之间是一致的。 因此,在此我们将我们的重点限制在任务期间收集的T2 *数据,该数据在更多卷(1208与200)之间取平均值并且具有更大的样本大小(142与89)。

正如我们预测的那样,空间模式可以更准确地预测几乎每个感兴趣的纹状体区域的年龄。 在整个纹状体中,改善特别显着,其中参与者年龄的解释变化量从使用空间平均值的接近0%增加到使用空间模式的63%。 这种对比强烈地表明,纹状体经历了复杂的神经生理学发展模式,反映在青春期的整个纹状体体中。 为了更好地阐明这种发育模式的本质,我们描述了穿过纹状体的T2 *的发育轨迹。

3.3。 模式表征

SVR的一个关键优势是能够量化有助于多变量预测因子的特征。 为了利用这种定量信息,我们从SVR分析中提取了分配给每个体素的特征权重。 特征权重可以被认为是特征(体素)在生成多变量年龄预测中的重要性的指标。 为了确定对多变量预测因子具有最大相对贡献的纹状体T2 *强度的空间模式的分量,我们量化绝对特征权重以识别具有最大相对权重的纹状体素。 腹侧纹状体中的一组体素,在尾状核,壳核和伏隔核的交界处是最有影响的,其次是尾背侧的簇(图。 2一个)。 腹侧纹状体簇与年龄呈负线性关联(R2 = 0.361, p <10 - 14; 图。 2B实线)和背侧尾状群与年龄呈负增长关系(R2 = 0.078, p <0.001; 图。 2B虚线)。

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  • 图。 2。   

    表征纹状体成熟的多变量模式。 (A)多变量SVR模型中包括的所有纹状体素的绝对特征权重的量化。 较高的权重表示对多变量预测值的较大相对贡献。 最高加权体素聚集在腹侧纹状体和背侧尾状核。 (B)作为年龄的函数绘制的(B)中来自峰值簇的体素的平均发育T2 *轨迹和95%置信区间。 图C和D示出了多变量SVR分析中包括的各个体素的成熟轨迹。 (C)T2 *上从体素方面简单线性回归年龄的标准化β估计。 成熟轨迹沿着背腹梯度下降,体素T2 *值通常随着年龄的增加而增加,通常在腹侧逐渐减小。 这种关系在半球上是对称的。 (D)来自(C)的纹状体体素根据最佳拟合模型进行颜色编码(线性:红色/蓝色,反向:橙色/品红色,二次方:绿色/黄色)。

尽管这些聚类具有最大的相对权重,但重要的是要记住,年龄预测是模型中包括的所有体素之间的多变量关系的函数。 因此,我们使用简单的线性,二次和逆回归模型估计了SVR分析中使用的每个体素的T2 *信号的发育轨迹,这些模型已知用于表征此期间的发育变化(Luna等,2004)以全面可视化成熟模式。 大多数体素与年龄线性相关,子集最适合二次和反二维关系。 为了说明这种分布,我们根据最佳拟合模型对体素进行分类 - 正线性和负线性,二次和反向关系 - 并将它们覆盖在标准解剖图像上,创建纹状体的发育T2 *面罩(图。 2D)。

描述性地,发育性T2 *轨迹大致沿着腹侧到背侧梯度下降,范围从纹状体腹侧部分的高度负面关系,已知主要有边缘皮质连接到已知主要具有执行和运动皮层连接的背部的正关系(Alexander等人,1986 和 科恩等人,2009),这是跨半球对称的(图。 2C; 召回增加组织铁浓度 减少 T2 *信号)。 在壳核,尾状核和伏隔核的背部观察到负二次(倒“U”)和增加的反关系,在右半球中聚集更多的负二次关系(倒“U”形)并且增加的反向关系聚集更多在左边。 在尾状核18.4和壳核17.4中,负二次关系达到青春期的平均最大值。 在腹侧壳核中双侧观察到正二次(“U”形)和减少的反向关系,其中在逆向关系中发生逆向关系,并且在年龄20时发生在尾部壳核中的正二次关系达到最小值。 在纹状体素的发育轨迹中观察到的异质性可能解释了我们的多变量模型在捕获年龄相关差异时比单变量模型更好的表现。

3.4。 全脑分析

为了研究空间T2 *模式与大脑发育之间的可能关联,并确认纹状体贡献的特异性,我们进行了探索性探照灯分析(Kriegeskorte等,2006)。 探照灯显示,在纹状体和中脑中预测年龄最为显着,包括红核,黑质和基底神经节的其他部分(图。 3)。 产生高度显着的年龄预测的其他区域包括本征性前扣带皮层,Brodmann区域10,内侧前额叶皮层,前额上回,脑岛,中央前后脑回,前丘脑和小脑齿状核。 在胼call体和额顶白质结构中也观察到显着的相关性。 许多这些区域(例如基底神经节,中脑,齿状核,额叶白质)是大脑中铁含量最高的区域之一(Connor和Menzies,1996, Drayer等人,1986, Haacke等,2005, Haacke等,2007 和 Langkammer等人,2010)和部分中脑边缘/中皮质和黑质纹状体多巴胺通路(例如中脑,纹状体,前额皮质(Beaulieu和Gainetdinov,2011, Haber和Knutson,2010 和 Puglisi-Allegra和Ventura,2012)。 在伏隔核,腹内侧壳核和腹内侧尾状核(峰值体素:MNI-8,5,-11)的交界处观察到最大的相关性,表明T2 *与青少年发育的这一部分有特别强烈的关系。大脑,与多巴胺能奖赏途径和边缘系统密切相关(Galvan等,2006, Galvan等,2007, McGinty等人,2013 和 Puglisi-Allegra和Ventura,2012).

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  • 图。 3。   

    全脑探照灯结果突出显示T2 *与青少年发育之间有很强关联的区域。 颜色代表以该体素为中心的SVR探照灯分析的真实年龄与预测年龄之间的相关性。 只有在真实和预测年龄之间具有相关性的体素才是重要的 p <0.001,显示Bonferroni校正(即0.001 /大脑体素数)。 体素峰值位于腹侧纹状体(MNI坐标:-8、5,-11)。 mPFC:内侧额前皮层,pgAC:周围前扣带回,CC:call体,sFG:额上回,CG:中央回,VS:腹侧纹状体(包括伏隔核),SN:黑质,RN:红核。

T2 *加权信号,特别是在EPI中的平面内收集时,由于大脑底部附近的易感性伪影(例如眶额皮质和颞下皮质)而易受信号丢失的影响,从而增加了年龄相关差异的可能性T2 *可能来自这些大脑区域的易感性伪影。 考虑到大脑的粗略形态测定法是由比我们年龄组更年轻的年龄确定的,因此这不应该产生很大的影响(Caviness等,1996)。 此外,(1)我们最重要的年龄效应发生在已知铁浓度高的大脑区域(例如基底神经节和中脑),并且来自信号丢失明显的区域和(2)大脑区域最易发生易感性伪影的区域。 (例如,前额皮质和颞下皮质;补充图2A和B)未显示显着的年龄效应(补充图2C)。

4。 讨论

本研究使用纹状体任务相关和静息状态标准化T2 *加权图像的空间模式,在青少年和年轻成人的大横截面样本中产生高度显着的年龄预测,提供人体神经生理发育的体内证据。青春期纹状体。 T2 *的空间模式预测纹状体整体以及纹状体亚区,尾状核,壳核和伏隔核中的青少年年龄,只需5分钟的静息状态fMRI,证明了T2之间的强烈关联*和整个纹状体的青少年发育。

4.1。 T2 *信号

对这些发现的完整解释至关重要的是了解有助于T2 *信号的神经生理学成分。 T2 *与横向(自旋 - 自旋)弛豫时间,组织的磁化率和磁场均匀性密切相关。 因此,组织铁(非血红素)浓度和髓鞘浓度是对T2 *信号贡献最大的组织类型(Aquino等,2009, Daugherty和Raz,2013, Langkammer等人,2012 和 申克,2003)。 组织铁和髓鞘均具有长的横向弛豫时间,因此导致低强度T2 *信号(Aoki等,1989, Chavhan等人,2009 和 他和Yablonskiy,2009)。 然而,髓磷脂是反磁性的,组织铁是顺磁性的,因此组织铁对T2 *(更大的低强度)的贡献更大,因为它的磁化率和对磁场不均匀性的影响(Langkammer等人,2010 和 申克,2003)。 因此,虽然组织铁和髓鞘都对T2 *有贡献,但信号应受组织铁浓度的影响最大,特别是在富含铁的纹状体中(Haacke等,2010 和 Langkammer等人,2010)。 探照灯分析支持这一概念(图。 3)显示与T2 *和年龄发生在大脑富含铁的区域(基底神经节,中脑)的最强关联,而不是具有较少组织铁的区域,例如皮质和后白质束。 因此,用T2 *测量的纹状体神经生理学的发育差异似乎主要是由青春期组织 - 铁浓度的发育差异驱动的。

值得注意的是,尽管血红蛋白中也含有铁,但与组织铁相比,血红素铁对T2 *的贡献可以忽略不计(Langkammer等人,2010 和 Vymazal等,1996)。 血红蛋白对磁化率的贡献仅发生在脱氧血红蛋白中,并且在低氧饱和度时最大(鲍林,1977),但组织铁的顺磁性比甚至完全脱氧的血红蛋白大许多倍(Vymazal等,1996)。 血红素铁的这种小影响预计不会对本研究中观察到的发育效应产生影响,因为它对T2 *信号的影响不应随着我们样本中的年龄系统地变化。 血管系统在青春期很稳定,有血管覆盖和毛细血管形成(Harris等,2011)和儿童早期确定的颈内动脉(纹状体的主要血液供应)的总脑血流量(Schöning和Hartig,1996).

4.2。 组织铁和大脑

T2 *对组织铁的敏感性在青少年发育的背景下尤为重要。 铁通过蛋白质转铁蛋白转运穿过血脑屏障,并作为铁蛋白储存在细胞体内(Aquino等,2009 和 Daugherty和Raz,2013, Drayer等人,1986)。 基底神经节和中脑是铁蛋白浓度最高的大脑区域(Haacke等,2005 和 申克,2003)。 铁蛋白浓度最高的细胞是在白色和灰质中发现的少突胶质细胞(Haacke等,2005)。 铁蛋白也可以在神经元中发现,尤其是基底神经节中的铁蛋白(Drayer等人,1986 和 Moos,2002)。 在这些细胞内,铁有助于一系列重要的神经生理过程。 在少突胶质细胞中,铁是髓鞘合成所必需的,并且是维持这些细胞高氧化代谢所必需的ATP生成所必需的(Connor和Menzies,1996, Moos,2002 和 Todorich等,2009)。 在基底神经节,缺铁的动物模型(Erikson等,2000)和不安腿综合征的疾病模型(Connor等,2009)和ADHD(Adisetiyo等,2014)表明组织铁与多巴胺系统高度相关(Beard和Connor,2003)。 特别是,纹状体组织铁支持D2受体表达(胡子,2003 和 Jellen等,2013),多巴胺发射功能(Adisetiyo等,2014, Erikson等,2000 和 Wiesinger等人,2007)和多巴胺神经元兴奋性(Jellen等,2013)。 由于纹状体多巴胺系统已显示在动物模型的青春期发育(Kalsbeek等人,1988, 罗森伯格和刘易斯,1995 和 Teicher等,1995并且已被假设为青少年人的特征行为和脑功能的基础(Casey等人,2008, Padmanabhan和Luna,2014 和 Spear,2000),T2 *信号与青少年纹状体发育的研究具有独特的相关性。 此外,死后(Hallgren和Sourander,1958)和MRI(Aquino等,2009 和 Wang等人,2012)研究探索组织铁寿命差异的研究表明,中年时纹状体中铁浓度普遍增加,并表明在生命的前二十年铁积累率最高,表明青春期后积累的变化率降低。

4.3。 T2 *和青春期大脑

T2 *信号的发育轨迹在纹状体的背侧和腹侧方面有系统地变化。 纹状体的腹侧部分,主要有边缘皮质连接(科恩等人,2009),显示与年龄的强烈负面关系,而背部,主要是执行和运动皮质连接显示与年龄的较弱的正面关系表明,通过青春期和青年期成熟的边缘和执行纹状体系统可能对行为有不同的相对神经生理学贡献。 结果与表明纹状体具有空间异质发育模式的发现一致,即纹状体核不以全局统一的方式发展(Raznahan等,2014)。 腹侧纹状体中的强烈负面关系表明组织 - 铁浓度的一致增加与反向拟合表明在青春期早期增加的速度最大。 鉴于组织铁与多巴胺功能和髓鞘形成的关联,这些增加可能支持多巴胺系统的成熟和增殖以及在青少年发育的动物模型中观察到的皮质 - 纹状体连接的髓鞘形成(例如,增加多巴胺对灵长类动物前额皮质的投射。 ; 罗森伯格和刘易斯,1995),支持激励电路的成熟。

纹状体T2 *的发育轨迹在尾状核和壳核的部分青春期是独特的。 在这些区域中,T2 *的体素值随年龄呈非线性变化,在某些情况下在17和18之间的青春期达到峰值。 特别感兴趣的是腹侧壳核中的正二次关系(“U”形),表明该区域在青春期的峰值组织铁浓度,可能与啮齿动物中观察到的多巴胺D2受体表达的峰值有关(Teicher等,1995)并且假设发生在人类中(Casey等人,2008)。 总体而言,这些非线性发育轨迹表明纹状体神经生理学成熟的一段时期可能有助于观察到感觉寻求和冒险行为以及发育阶段期间的纹状体奖赏敏感性的峰值(Padmanabhan等,2011 和 Spear,2000)虽然线性关系可能反映了青年时期持续的激励系统发展(Arnett,1999 和 Hoogendam等,2013)。 鉴于动物模型中的发现表明多巴胺受体表达的青少年高峰和人类fMRI研究表明在某些激励情境下的腹侧纹状体反应性峰值,我们惊讶地发现T2 *与纹状体部分的年龄呈线性或反向关联。 青少年对奖赏的BOLD反应的增加可能对组织铁不直接相关的DA功能的其他方面敏感,例如DA释放量或概率,其可能具有不同的发育轨迹。 观察到的效应模式也可能反映了组织铁与多巴胺受体密度和DAT功能之间关系的间接性质,以及其在许多其他神经生理过程(例如髓鞘形成和ATP产生)中的作用,这些过程在成年期不会减少。 推测性地,T2 *和基底神经节组织 - 铁浓度的个体差异可能与多巴胺系统的结构和功能指数的个体差异有关。 显然,需要进一步研究直接表征这种关系,特别是在规范人群中。

定量地,来自多变量支持向量回归的特征权重的体素分布表明纹状体的神经生理学成熟受到腹侧纹状体持续成熟的最强烈影响,包括伏隔核和尾壳核的腹侧部分,进入成年。 在青春期,腹侧纹状体在某些激励情境下表现出对奖励刺激的峰值功能反应,并且与此期间的冒险行为有关(恩斯特等人,2005, Galvan等,2006, Galvan等,2007, Geier等,2010 和 Padmanabhan等,2011)。 此外,该区域是高度多巴胺受神经支配,并且是前纹状体多巴胺奖赏途径的中心组成部分(Knutson和Cooper,2005, McGinty等人,2013, Puglisi-Allegra和Ventura,2012假设是感觉寻求和冒险行为的基础(Blum等,2000, Spear,2000)。 因此,推测性地,通过与多巴胺受体表达,转运蛋白功能和兴奋性的关联,该区域中组织铁浓度的增加可能与青少年行为和纹状体奖赏反应性在机理上相关(Erikson等,2000, Jellen等,2013 和 Wiesinger等人,2007)和髓鞘形成(Connor和Menzies,1996, Moos,2002 和 Todorich等,2009)在皮质 - 腹侧纹状体通路内。

一项探索性的全脑分析显示,T2 *与年龄之间最强的关联发生在腹腔内皮质下和中脑区域,这些区域已知是大脑中最多巴胺和富含铁的区域(Drayer等人,1986, Haacke等,2005 和 Langkammer等人,2010)铁的累积率在整个寿命期间波动(Aquino等,2009, Haacke等,2010 和 Hallgren和Sourander,1958)。 在皮质中,在沿着中脑边缘和中皮质多巴胺途径以及额叶执行和运动区域的前额边缘区域中观察到显着关联。 应该注意的是,对富含铁的纹状体外的T2 *信号的精确神经生理学特性的解释稍微不那么简单。 例如,皮质T2 *反映组织铁浓度本身的程度不太清楚,因为在含有较低水平的组织铁(例如皮质,白质)的区域中,髓鞘形成应该对信号具有更大的相对贡献。 因此,未来的研究人员可能需要将T2 *分析的重点放在已知含有高浓度组织铁(例如基底神经节和中脑)的大脑区域。 然而,这一皮质和皮质下大脑区域的集合与我们的纹状体发现一致,因为它们在多巴胺系统内在结构和功能上相互关联,并且已被证明对青少年发育敏感(Casey等人,2008, 科恩等人,2009, Galvan等,2006, Geier等,2010, Giedd等人,1999, Hwang等人,2010, Lehéricy等,2004, Martino等,2008 和 Sowell等,1999)。 因此,这些结果提供了支持假设的证据,即人类前纹状体多巴胺环路的神经生理发育发生在青春期(Casey等人,2008 和 Spear,2000).

4.4。 限制和未来方向

我们的研究结果以及 Vo等人。 (2011),表明T2 *加权EPI数据可能是纹状体神经生理学研究的有用工具。 该方法的一个优点是该测量可以从现有的fMRI数据集导出,无论它们是静止状态还是与任务相关。 如上所述,我们建议将未来分析重点放在已知具有相对高浓度组织铁的基底神经节和其他脑区域,因为在这些区域中对T2 *有贡献的神经生理机制的可解释性最大。 此外,我们建议在T2 *加权EPI分析中避免大脑区域,如腹侧眶额皮质和颞下皮质部分,这些区域容易产生易感性伪影。 我们希望注意到,对特定量化组织铁浓度感兴趣的研究人员也可以应用定量MR序列,例如R2'或R2 *,它们已被证明与组织铁含量线性相关(Sedlacik等,2014 和 姚等人,2009)更准确地评估这种组织特性。 未来工作的一个重要方向是直接表征基底神经节中组织铁浓度与规范人群中多巴胺系统功能指数之间的关联,扩展RLS,ADHD和缺铁人群的工作并导致更大的功能T2 *的可解释性和重要性及相关措施。 当然,对这种关系的更深入理解对人类发育研究具有强大的意义,其中无法获得能够评估多巴胺系统的神经生物学的更多侵入性成像技术。 最后,尽管这项研究是使用涵盖广泛年龄范围的大型横截面数据集进行的,但未来的工作应采用纵向设计,以便更好地评估与年龄相关的问题。 变化 在T2 *中,本身。

5。 结论

我们的研究结果提供了人体青春期纹状体区域持续神经生理成熟的体内证据。 我们的研究结果和T2 *信号的性质表明,纹状体神经生理学的年龄相关差异受组织铁浓度差异的影响最大。 (Aoki等,1989, Chavhan等人,2009, 他和Yablonskiy,2009, Langkammer等人,2010 和 申克,2003). 鉴于这种组织特性对脑功能的贡献,包括多巴胺功能,以及纹状体在学习,动机和奖励处理中的作用,由T2 *指数的纹状体的延长成熟可能强烈地促成行为的已知发育变化和通过青春期的大脑功能。

作者的贡献

B. Larsen和B. Luna合作构思和设计实验。 B. Larsen分析了数据并撰写了论文的初稿。 B. Luna提供了原始手稿的编辑。

利益冲突

无报告。

致谢

所描述的项目得到了拨款号的支持 5R01 MH080243 来自国家医学图书馆, 国家卫生研究院。 本报告的内容完全由作者负责,并不一定代表国家医学图书馆或NIH,DHHS的官方观点。

附录A.补充数据

以下是本文的补充数据。

參考資料