孵化行为成瘾蛋：奖励缺乏解决方案系统作为多巴胺能神经遗传学和脑功能连接的函数连接所有成瘾下的成瘾（2014）

KENNETH BLUM,1,3,7,* MARCELO FEBO,1 THOMAS MCLAUGHLIN,2 FRANSJ.CRONJÉ,8 大卫汉,9 和 S. MARK GOLD1,3

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抽象

背景： 在多巴胺D2受体基因多态性与严重酒精中毒之间的第一次关联之后，精神病和行为成瘾文献和神经遗传学的研究报告爆炸式增长。 随着知识的增加，该领域充满了争议。 此外，随着全基因组研究（GWAS）和全外显子组测序（WES）的出现，以及功能基因组收敛，多候选基因方法仍然具有优点，并被许多人认为是最谨慎的方法。 然而，这两种方法的结合最终将在风险和病因学方面定义真实的遗传等位基因关系。 自1996以来，我们的实验室创造了一个总称为奖励缺陷综合症（RDS）的术语，以解释涉及物质和非物质，成瘾行为的常见神经化学和遗传机制。 方法： 这是对Pubmed和Medline中列出的同行评审论文的选择性评论。 结果： 对现有证据的回顾表明多巴胺能通路和脑回馈电路的静止状态，功能连接的重要性。 讨论： 重要的是，该提议是真正的表型是RDS和大脑奖励级联中的损伤，无论是基因还是环境（表观遗传）诱导，影响物质和非物质，成瘾行为。 了解共同的共同机制最终将导致更好的诊断，治疗和预防复发。 虽然，在这个时刻，我们还不能说我们“孵化了行为上瘾的蛋”，我们开始提出正确的问题，并通过激烈的全球努力，希望找到一种“拯救快乐”的方式并允许 智人 过着没有成瘾和痛苦的生活。

关键词： 神经遗传学，表观遗传学，多巴胺能，奖赏缺陷综合症，多巴胺受体激动剂治疗

介绍

Blum等人。 之前发表过有关奖赏缺陷综合症神经遗传学的文章（RDS）在物质和非物质相关的成瘾行为方面（Blum，Oscar-Berman，Badgaiyan，Palomo和Gold，2014年）。 虽然对物质寻求行为进行了广泛的神经发生研究，但对于非物质相关的行为成瘾却并非如此，尽管这一新领域的工作正在迅速发展（Demetrovics＆Griffiths，2012年).

这次审查的主要目的不仅是指出各种争议，而且还要证明物质与非物质，成瘾行为之间可能存在的联系。 我们希望为这两种行为提供一个共同的框架，这是作者近二十年的目标（Blum等，1996）。 目前的论文不应被视为详尽的评论，而是基因组学和连接组学中为了未来谨慎成瘾解决方案的重要环节的延续。

继Blum等人的原创作品之后。 （1990），与之相关联的 Taq酶，A1 多巴胺D2受体具有严重酒精中毒的等位基因，其他研究人员报道了有争议或不一致的发现，其中一些可能归因于对照组筛查不佳。 在Creemers等人的工作中可以看到不良筛查的一个例子。 （2011），报告了与多巴胺能基因多态性在荷兰一般人群中寻求奖励行为中的作用相关的阴性结果。 虽然提醒说在对照组中包含微妙的奖赏缺陷综合症（RDS）行为可能导致虚假结果，但问题仍然存在至今。

自1990以来，仅有关于DRD3738基因的各种外周和中枢神经系统（CNS）行为和生理过程（与成瘾相关）的6（PubMed-23-14-2）同行评审文章不亚于此。 可以理解的是，成瘾甚至更广泛的术语RDS涉及非常复杂的基因 - 环境相互作用。 因此，人们不会期望像DRD2这样的单个基因具有孤立的效果。 然而，尽管有一些负面研究，仍然有大量证据将DRD2基因多态性与成瘾和非成瘾，依赖于奖励的行为联系起来，包括那些在 表1.

人们一直认为这是有意义的 Taq 1A 多态性在于伏核中神经传递的相关减少导致奖赏缺陷。 虽然有较低水平的纹状体DAD2受体已被报道在受试者的成像研究中 Taq 1A 多态性，这些发现的意义尚不清楚。 对受试者的PET研究 Taq 1A 多态性报道显着增加18F-6FDOPA的纹状体摄取，与DA合成增加一致。 然而，如果DA合成和释放增加，这可能与DAD2受体响应细胞外DA水平增加（即，由于纹状体D2自身受体减少）的减少一致。 如果这个理论是正确的，它将与药物依赖的过量理论相矛盾。 实际上，已经扩展了过多的概念来解释可卡因滥用的升级，声称滥用增加是由于伏隔核中的多巴胺能活性增加。 但是，最近的证据（Willuhn，Burgeno，Groblewski和Phillips，2014年反对这种解释。 事实上，这些作者认为可卡因滥用的升级是由于低多巴胺能功能降低。 因此，利用复杂的分析，他们认为有利于激动而非对抗干预，治疗成瘾。

问题和争议-多巴胺能冲浪还是缺乏？

关于多巴胺能基因变异之间的关联存在争议，例如多巴胺转运蛋白基因（的DAT）和BMI。 陈等人。 （2008）报道了BMI与纹状体DAT1水平之间存在显着的负相关，但是，van de Giessen等人。 （2013）没有证实这种关联。 在这项研究中，所谓的“健康”肥胖受试者的选择使人们对筛查RDS行为控制过程产生了怀疑。 此外，Thomsen等报道了这种非关联性。 （2013），谁也使用所谓的健康肥胖科目。 然而，还有一些其他报告支持DAT1与BMI的负相关（Fuemmeler等，2008; Need，Ahmadi，Spector和Goldstein，2006年; Sikora等，2013; Valomon等人，2014; Wang等人，2011）。 Danidovich，Mastrandrea，Cataldi和Quattrin支持DAT1和BMI的负相关（2014），证明已知阻断DAT1的甲基苯丙胺可减少脂肪和碳水化合物的摄入量。

另一个争议涉及BMI作为肥胖症的生物学标志物的实际作用，正如Shah和Braverman（2012）明确指出–与人体脂肪百分比相比不利。 Chen等人强调了这一结论。 （2012），他们发现DRD2的载体之间存在显着的相关性 Taq酶，A1 与DRD2的携带者相比，体脂百分比更高 Taq酶，A2。

糖瘾可能导致肥胖的结论（Hone-Blanchet和Fecteau，2014年）也有争议。 然而，证据似乎有利于物质使用障碍之间的联系，如DSM-5临床分类和食物奖励（Brownell，2012; Gold＆Avena，2013年).

Blum等人。 （2011讨论了成瘾转移作为与肥胖症相关的潜在问题，以及Dunn等人的工作。 （2010）显示减肥手术后D2R可用性降低（低多巴胺能状态），提示对自我给药药物的需求增加或与多巴胺能激活有关的行为。 有趣的是，斯蒂尔等人。 （2010）与手术后6周D2R水平升高相比，5名肥胖受试者在减肥手术前发现D2 R可用性较低。 增加的多巴胺接收当然会表明与增强的多巴胺能功能相关的药物和/或成瘾行为减少。 然而，由于Dunn等人的研究结果，这个问题没有得到解决。 （2010），来自手术后7周的观察，与Steele等人的6周相比。 （2010），发现了一种下降趋势再次导致低多巴胺能特征。 关于成瘾转移的假设似乎更有可能发生在减肥手术后更长时间。

虽然有证据表明D2R在肥胖受试者中的可用性降低（Volkow等人，2009），有一些争议认为这只适用于严重肥胖（Eisenstein等，2013; 凯斯勒（Kessler），扎尔德（Zald），安萨里（Ansari），李克文（Li＆Cowan），2014年）。 混淆变量包括尚未排除其他RDS行为的对照组，使用BMI作为因子可能不适合作为表型，而轻度肥胖可能不表示真正的疾病。 正如许多研究者所讨论的那样，使用“严重性”来提供真正的内表型（Blum等，1990; 康纳，杨，劳福德，里奇与诺布尔，2002年）强调了与“轻度病例”相关的问题作为表型。 重要的是，Volkow的小组已经发表了至少13论文，支持他们最初的概念，即肥胖中D2R的低可用性（Tomasi＆Volkow，2013年）。 另一方面，降低的D2R可用性未被发现与肥胖中寻求新奇有关（Savage等人，2014).

来自Stice的研究小组的证据表明，多巴胺D2和D4的多态性导致对可口食物和随后体重增加的反应迟钝（史蒂斯和达格（Stice＆Dagher），2010年; 史蒂斯，戴维斯，米勒和玛蒂，2008年; Stice，Spoor，Bohon＆Small，2008年; Stice，Spoor，Bohon，Veldhuizen和Small，2008年; 史蒂斯，尤库姆，百隆和波洪，2010年; Stice，Yokum，Bohon，Marti和Smolen，2010年; Stice，Yokum，Burger，Epstein和Smolen，2012年; 史蒂斯，尤库姆，扎尔德和达格，2011年）。 在他们后来的论文Stice等人。 （2012）使用fMRI显示，在年轻时，纹状体多巴胺神经传递增加，作为共变，也可能是肥胖的危险因素。 当然，这支持Berridge和Robinson提出的过量多巴胺理论（2000）并正确突出了饮食失调的复杂性。 就多巴胺能功能而言，对食物有更多动机的个人可能分为支持缺陷理论或过剩理论的两类。 但是，可能需要进行更多基于遗传学和环境（表观遗传学）的研究，同时考虑其他变量，例如性别，发病年龄以及“喜欢和想要”，以了解这些差异（百隆，加德纳，奥斯卡·伯曼和金奖，2012年; Willuhn等人，2014).

RDS有解决方案吗？

在这一点上，对于所有物质和非物质，RDS行为，特别是行为亚型（美国FDA批准的，仅针对物质相关成瘾的医疗辅助药物），没有已知的“治愈”或神奇药丸，而错误的目标Naltrexone和Acamprosate等拮抗剂引起多巴胺诱导的欣快感。 从长远来看，了解使用多巴胺激动剂治疗治疗所有行为成瘾的重要性，而不是阻止天然多巴胺能活动似乎更为谨慎。 考虑到支持多巴胺能活性，该实验室开发了一种复杂的假定多巴胺激动剂KB220Z，它具有许多非常重要的抗成瘾作用（Blum，Chen等，2012）。 正如Chen等人的详细评论文章中所报道的那样。 （2011），已显示KB220变体可增强啮齿动物中的脑脑啡肽水平，减少C57 / BL小鼠中寻求酒精的行为，并在优选小鼠的药物遗传学转化乙醇接受中模拟非优选小鼠的行为，例如DBA / 2J。

据报道，在人类中，KB220Z可减少药物和酒精戒断症状，​​例如苯二氮卓类药物需求减少，停药震颤减少天数，BUD评分较低[建立饮酒]且明尼苏达州多相性人格未检测到严重抑郁症的证据库存（MMPI）。 通过皮肤电导水平测量，组治疗中的患者减少了应激反应，并且显着改善了身体评分以及行为，情绪，社交和精神（BESS）评分。 当安慰剂组与KB220变体进行比较时，解毒后的抗医疗建议（AMA）率下降了六倍。 服用KB300变体三个月后，健康志愿者表现出更强的关注（使用脑电图进行p220）。 还有证据表明对酒精，海洛因，可卡因和尼古丁的渴望减少了。 此外，还报告了减少不适当的性行为和减少创伤后应激（PTSD）症状如背痛（McLaughlin等人，2013）。 人体定量脑电图（qEEG）研究发现，KB220Z可调节前扣带皮层的θ功率。 在一项初步研究中，与安慰剂相比，戒毒海洛因成瘾者服用单剂KB220Z（Blum，Chen，Chen，Rhoades，Prihoda，Downs，Bagchi等，2008）导致N.Avumbens（NAc）的激活以及前额 - 小脑 - 枕骨神经网络的激活和改善。 此外，使用Pearson相关性检测DRD220 A2等位基因的肥胖患者相对于正常补体DRD1受体的载体，对KB2Z的依从性显着增强（Blum，Chen，Chen，Rhoades，Prihoda，Downs，Bagchi等，2008）表明低多巴胺功能等同于KB220Z治疗的更好结果。

RDS中的基因组和功能机制

正在努力深刻增加关于物质和非物质，成瘾行为的基本神经机制的知识。 该任务基于新的认识，即在哺乳动物大脑中存在与功能性神经网络密切相互作用的基因组网络的复杂性。 基因受到表观遗传网络的监管控制，这些表观遗传网络可能构成一个“代码”，可以塑造甚至可以定义神经网络的功能特征（Colvis等，2005）。 基因组和表观基因组水平的失败，通过遗传机制或通过暴露于滥用药物等环境损害，可能会影响基因调控网络与广泛的脑神经网络之间的关系。 缺乏这些基因组和功能水平的因果关系，并且需要能够针对特定个体和群体心理健康疾病进行有效治疗。

在过去十年中，新型和非侵入性功能磁共振成像（fMRI）方法已经导致大脑内在静息状态活动的测量，其被组织为功能相关的网络状态，显示出缓慢的同步活动（比斯瓦尔，范·凯伦和海德，1997年）。 休息状态功能连接（rsFC）减少了对几种合法和非法药物以及各种其他形式的成瘾的依赖（卢与斯坦，2014年）。 使用天然多巴胺能增强复合物KB220Z证明了成瘾的人类受试者和动物模型中脑奖励和记忆网络中的rsFC增加。 用于标准化称为RDS的低多巴胺能活性的复合物含有适合于补充脑内自然奖励级联内神经传递所涉及的特定中间步骤的成分（Blum，Oscar-Berman等，2012）。 基础基因组网络被改变并且可以对奖励系统内的大脑内在连接产生负面影响的条件可以使用诸如KB220Z的复杂化合物进行筛选和调整。

在应用高时空分辨率功能性脑成像和基因询问工具的基础科学实验之后，可以为人类应用启用这种强大的策略。 虽然美国和国外的许多实验室开始应用光遗传学工具来检查特定神经元群体与啮齿动物疾病模型行为之间的关系，但是与非侵入性高场成像共同缺乏光遗传学研究。

我们现在不能强调说我们“孵化了行为成瘾蛋”。 然而，我们开始提出正确的问题，我们对这种全新的追求答案感到鼓舞，因此数十亿人陷入上瘾行为和处理成瘾的日子有一天会找到一种“拯救快乐”和生活的方式。没有成瘾和痛苦。

资金来源

Marcelo Febo是NIH的接收者 DA019946 并由McKnight Brain Institute Foundation资助。 肯尼斯·布鲁姆（Kenneth Blum）是英国佛罗里达州LifeExtension基金会资助的共同获奖者。 劳德代尔到帕特基金会纽约。

作者的贡献

该文章的初稿由KB，MF和MSG开发。 TMcL，DH和FJC为评价提供了重要的书面编辑和临床输入。 作者欣赏Margaret A. Madigan的专家编辑。

利益冲突

Kenneth Blum通过他的公司Synaptamine Inc.和KenBer LLC在遗传测试和RDS解决方案方面拥有多项美国和国外专利。 Kenneth Blum和David Han都是Dominion Diagnostics LLC的科学顾问委员会成员，并且是付费顾问。 Kenneth Blum和Mark Gold是来自Malibu Beach Recovery Center的付费顾问。 没有其他冲突。

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