探讨从动物模型到内表型的强迫和冲动行为：叙事评论（2010）

抽象

引言

具有冲动或强迫特征的行为可能特别有助于创造力和耐力，并通常有助于适应性人类行为，而对冲动或强迫行为的无序调节可能会带来不良后果，并在精神障碍的发展中起作用。 冲动可以被定义为“倾向于对内部或外部刺激进行快速，计划外的反应，而对这些反应对冲动的个人或他人的负面影响的关注却减少了”（张伯伦和Sahakian，2007; Potenza，2007b）。 相反，强迫性表示倾向于以习惯性或刻板的方式执行令人不快的重复行为，以防止感知到的负面后果，导致功能障碍（世界卫生组织，1992; Hollander和Cohen，1996; 管家 等，2006b）。 这两种结构可以被视为截然相反，或者类似地，因为每种结构意味着冲动控制的功能障碍ol（Stein和Hollander，1995）。 每个可能涉及广泛的神经过程中的改变，包括注意力，感知和运动或认知反应的协调。

神经解剖模型假定存在分离的但相互交流的“强制性”和“冲动性”皮层纹状体回路，这些回路由神经递质进行差异调节（罗宾斯，2007; Brewer和Potenza，2008). 在强迫性循环中，纹状体成分（尾状核）可能驱动强迫行为，前额叶成分（眶额皮质，OFC）可能对它们施加抑制性控制。. 类似地，在脉冲回路中，纹状体成分（腹侧纹状体/伏隔核壳）可以驱动冲动行为，并且前额部分（前扣带/腹内侧前额叶皮层，VMPFC）可以施加抑制性控制。

因此，在该模型中，存在至少两个驱动这些行为的纹状体神经回路（一个是强迫的和一个脉冲的），以及两个相应的前额回路来抑制这些行为。 因此，前额组件中的纹状体成分内的过度活动或异常（可能是低活动性）可能导致执行冲动或强迫行为的自动倾向增加，这取决于受到影响的子组件。 皮质 - 纹状体回路内的其他可能的异常（例如，与纹状体激活减少到奖励相关）也可能在参与奖励相关行为期间导致看似冲动或强迫行为。 可以使用利用这些特定功能的认知表现任务和/或通过测量这些神经系统内的活动的功能成像研究来探索这些病理。 这些功能系统之间的重叠，使得在脉冲电路中作为问题开始的可能最终成为强制电路中的问题，反之亦然，可能有助于提出由脉冲强制的素质模型。 Hollander和Wong（1995） (Brewer和Potenza，2008).

存在某些精神障碍，至少从表型上看，其冲动和强迫行为似乎是其核心和最有害的成分。 这些通常是高度遗传性的疾病，目前分为几种DSM-IV-TR（APA）诊断类别，包括强迫症（OCD），身体变形障碍，图雷特氏综合症，毛滴虫病，注意缺陷多动障碍（ADHD），病理性赌博，和物质成瘾（SA）。 有趣的是，自闭症的特征在于强迫行为（作为三个核心症状域之一）以及冲动行为（作为相关症状域之一）。

传统上，强迫性和冲动性障碍是在单一维度的相对两端观察到的。 前者的动机是避免伤害，后者的动机在于寻求奖励。 然而，来自转化研究的趋同证据表明，行为抑制的共同趋势可能是由额叶纹状体回路的“自上而下”皮质控制失败或纹状体回路内活动过度导致的，这可能是冲动性和强迫性疾病的重要基础。 。 因此，强迫性和冲动性可能代表关键的正交因素，而不是相反的对立因素，每个因素在这些疾病中的贡献程度不同。

许多这些疾病倾向于一起发生，无论是在同一个体内还是在家庭内聚集，这意味着可能存在共同的病理生理机制（霍兰德 等，2007b）。 此外，有证据表明某些疾病的治疗反应存在重叠。 OCD通常对5-羟色胺再摄取抑制剂（SRIs;氯米帕明和选择性SRIs，SSRIs）和SSRIs与抗精神病药物联合应答（芬伯格 等, 2005）。 抗精神病药代表了Tourette综合征的一线治疗，因此，有趣的是，它们与SSRI的组合在抽动相关的OCD中显示出更高的疗效（布洛赫 等, 2006）。 与自闭症相关的强迫症也可能对低剂量SSRI和抗精神病药有反应（Kolevzon 等, 2006）。 拔毛癖可能对SRI和抗精神病药有反应，但需要在对照研究中确认（管家 等，2007d）。 另一方面，ADHD对去甲肾上腺素能再摄取抑制剂以及多巴胺能药物（例如安非他明）有反应，病理性赌博和物质滥用障碍也可能对阿片拮抗剂有共同的治疗反应（布鲁尔 等, 2008).

仅凭临床数据就可以将因果归因于复杂的精神障碍中出现的许多相关症状域。 确实，这组疾病的特征是相当大的表型异质性和重叠。 例如，某些自闭症患者没有表现出多动症或强迫行为的症状，另一些则表现出多动症，另一些是强迫症，而另一些则表现出与强迫症不同的重复性运动行为。 转化研究从潜在机制的角度进行研究，因此可能能够指出驱动精神障碍特定方面的神经贡献。 内表型是可测量的，可遗传的特征，理论上位于临床表型和疾病易感基因型之间的中间位置。 假设这种“中间表型”与临床上表现出的行为相比，与多基因精神障碍的遗传风险更直接相关（Gottesman和Gould，2003; 张伯伦和孟席斯，2009）。 内表型疾病模型可能有助于澄清我们对复杂脑部疾病的遗传基础的理解，从而有助于诊断分类。 目前，冲动性和强迫性疾病属于不同的DSM-IV类别。 正如美国精神病学协会考虑对即将到来的DSM-V修订版的强迫症，焦虑症和脉冲控制障碍（ICD）进行重新分类（芬伯格 等，2007a），及时回顾这些疾病的基础机制。

在这篇叙述性综述中，我们考虑了与冲动和强迫行为相关的神经和神经心理机制以及它们对冲动和强迫症的例子的贡献。 我们收集了大量补充数据的相关发现，包括最近发表的和尚未发表的转化研究，人体内表型研究和临床治疗试验，包括我们在英国和美国的单位正在进行的工作。 我们的分析侧重于探讨从OFC到内侧纹状体（尾状核）的平行，功能分离的皮质纹状体神经投影，提出驱动强迫活动，从前扣带/ VMPFC到腹侧纹状体（伏隔核壳），推动冲动活动，以及他们之间的交谈（罗宾斯，2007; Brewer和Potenza，2008）（图1).

 

图1

强迫性和冲动性：导致精神障碍的候选神经过程。 虽然冲动性和强迫性疾病可以被认为是极端对立，但纹状体神经回路的皮层控制失败可能是两者的基础。 ...

使用这些数据，我们试图解决关键问题，包括：（i）强迫性和冲动性对这些疾病的贡献程度，（ii）它们在多大程度上依赖于共享或单独的神经回路，（iii）什么是介导单胺能机制，（iv）冲动或强迫行为成分是否具有与临床治疗相关的任何预后价值，（v）是否存在完全适应这些数据的统一维模型？ 我们还提请注意我们认为可能最有成效地推进该领域的未来研究前景。

冲动性和强制性的翻译模型

客观的神经认知测试有可能阐明药物制剂发挥其有益的临床效果和预测临床结果的机制（管家 等，2007e; Brewer和Potenza，2008）。 利用敏感和特定领域的神经认知任务，可以将冲动性和强迫性分解为人类和实验动物中独立且可量化的神经生物学特异性结构域，其中特定方面涉及纹状体电路的可分离成分（温斯坦利 等, 2006).

数据表明，冲动可能源于一种或多种不同的神经认知机制。 这些包括通过停止信号反应时间（SSRT）任务测量的强效电动机解除抑制的趋势（Aron和Poldrack，2005），通过激活右下额叶（RIF）皮层及其皮质下连接在人类中介导（金色 等, 2003并且通过去甲肾上腺素在大鼠和人体中调节（管家 等，2006c, 2007a; 科特雷尔 等, 2008），但不是血清素（克拉克 等, 2005; 管家 等，2006d）。 另一个方面涉及难以延迟满足并选择即时小额奖励，尽管负面的长期后果，通过决策或赌博任务，如剑桥赌博任务（CANTAB），通过可能的5-羟色胺能调节的眶额和相关皮层电路介导（罗杰斯 等，1999b）和关节多巴胺能和5-羟色胺能控制下的皮层下电路（温斯坦利 等, 2006）。 第三个组成部分包括在做出选择之前不充分的信息抽样，通过信息抽样任务（例如反思任务）来衡量克拉克 等, 2006）可能还有5-Choice系列反应时间任务（5-CSRTT）（罗宾斯，2002）（表1).

 

表1

根据神经认知域细分冲动性和强迫性：任务和神经/神经化学相关性

或许，不太了解强迫症。 （i）逆转学习（即通过特定逆转学习任务测量的负反馈后适应行为的能力）和（ii）超维（ED）注意力集合转换的失败可能都有助于其表达（日 等, 1996; 克拉克 等, 2005）。 这两种缺陷都构成了认知不灵活性的衡量标准，但每种缺陷似乎都是通过单独的神经回路来实现

跨物种的OFC（但不是背外侧前额叶皮层，DLPFC）的损伤会削弱逆转学习（日 等, 1996; 柏林 等, 2004; Hornak 等, 2004; Boulougouris 等, 2007）。 在人类中，OFC在逆向学习期间有选择地激活（汉普郡和欧文，2006）。 相反，横向PFC的损伤会损害灵长类动物的ED移位（日 等, 1996），在人类中，任务的表现与选择性激活双侧腹外侧前额叶皮层（VLPFC）有关（汉普郡和欧文，2006）（表1).

目前有大量证据表明逆转学习与5-HT机制有关，包括在啮齿动物中（正树 等, 2006; Boulougouris 等, 2008; Lapiz - 布卢姆 等, 2009），非人类灵长类动物（克拉克 等, 2004, 2005; 助步车 等, 2009）和人类（地形公园 等, 1994; 罗杰斯 等，1999a; 埃弗斯 等, 2005）基于药理学，神经化学和饮食操作，以及恒河猴遗传多态性的证据（离开 等, 2007）。 通常，减少大脑血清素，特别是在特定区域，如OFC（例如， 克拉克 等, 2004），损害逆转学习。 全身施用5-HT-2A受体拮抗剂也被证明会损害空间逆转学习（Boulougouris 等, 2008）。 5-HT6受体拮抗剂也被证明可以增强大鼠的逆转学习和注意力转移（抱卵鸡 等, 2005）。 然而，在人类中，通常在色氨酸耗尽后，有些人未能发现对逆转学习的影响（塔尔博特 等, 2006）和老鼠（van der Plasse和Feenstra，2008），大鼠血清素转运蛋白缺乏也似乎不影响简单的空间逆转（洪贝格 等, 2007).

5-HT2受体亚型可能具有强烈的行为障碍

已经鉴定了多种5-HT受体，其特定配体正在开发中。 来自动物和人类研究的初步证据表明5-HT2受体在强迫行为中具有功能。 缺乏5-HT2C受体的转基因小鼠产生强迫行为模式，构成OCD的合理模型（周绿 等, 2003）。 然而，从该遗传制剂获得的数据与其他数据明显不匹配，可能是因为转基因制剂中未指定的发育补偿过程，因为最近的药理学数据表明5-HT2C受体激活与增加的强迫性相关的相反发现。 因此，在OCD的奖励T-迷宫交替大鼠模型中， Tsaltas 等 （2005）发现给予间氯苯基哌嗪（mCPP），一种混合​​的5-羟色胺激动剂，具有强效的5-HT2C激动剂作用， 增加 持续性或反应的强迫性，而用SSRI（氟西汀）而不是苯二氮卓或地昔帕明的慢性预处理消除了mCPP的作用。 使用5-HT1B受体激动剂纳拉曲坦的攻击对该模型中的强迫性没有影响，表明5-HT2C受体的特定功能，其可以通过慢性SSRI治疗下调。 在OCD患者中，mCPP的急性药理学挑战加剧了OCD症状学（霍兰德 等，1991b）。 用氟西汀预处理也可以减轻这种影响（霍兰德 等，1991a）和氯米帕明（佐哈尔 等, 1988）。 而且，与这些发现一致， Boulougouris 等 (2008) 发现5-HT2C受体拮抗剂改善了逆转学习。 另一方面，已经提出激活前额叶5-HT2A受体以支持SSRIs的抗惊厥作用（Westenberg 等, 2007）。 第二代抗精神病药物可能会加剧精神分裂症患者的强迫行为，并且有人提出这是通过有效的5-HT2A拮抗作用发生的（Poyurovsky 等, 2008虽然多巴胺（DA）受体拮抗作用是另一种可能的机制。 此外，第二代和第一代抗精神病药在OCD中与SSRIs联合使用时显示临床疗效（Fineberg和Gale，2005），也许通过增加额叶皮质内的DA活动（丹尼斯 等, 2004).

冲动性和强制性的药理学差异; 受众配偶

在动物模型中，已经观察到5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂对冲动性和强迫性测量的作用之间的有趣解离。 在5-CSRTT上，全身施用5-HT2C受体拮抗剂（SB24284）加剧了通过脑室内施用5-二羟基色胺产生的全局5,7-HT消耗后通常观察到的增强的冲动性。 在假手术大鼠中观察到类似SB24284相关的冲动性增强（温斯坦利 等, 2004）。 相反，选择性5-HT2A受体拮抗剂（M100907）的全身给药具有相反的作用，在假手术和5-HT耗尽的大鼠中修复冲动。 5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂的这些对比影响通过将药物输注到伏隔核中来模仿，而不是mPFC在完整动物中的输注（科特雷尔 等, 2008）。 然而，在5-CSRTT的变体中，有可能在mPFC输注5-HT2A受体拮抗剂后检测到冲动性的显着降低。 后者的研究结果与Lister连帽大鼠群体中的观察结果一致，它通常是mPFC中具有最高浓度的5-HT的最具冲动性的动物，表明个体差异和区域特异性是理解其中的重要考虑因素。 5-HT与行为去抑制之间的关系。

中心5-HT操作对冲动的影响与它们对注意功能的作用形成对比 本身 在5-CSRTT中。 一些论文观察到当冲动行为增强时，注意力准确性没有效果或实际增强（哈里森 等, 1997）或用全身或内部PFC 5-HT2A受体拮抗剂如酮色林或M100907治疗后（或Passetti 等, 2003; 温斯坦利 等, 2003）以及5-HT1A受体激动剂8-OHDPAT（温斯坦利 等, 2003）。 这些发现与这样的假设是一致的，即对于冲动行为和注意功能的抑制性控制仅在这种测试情况下松散地耦合，并且表明在诸如ADHD之类的这些综合征中两者之间不存在简单的关系。

在考虑这些相同药物对强迫性测量的影响时，引入了另一个复杂因素。 使用对OFC病变敏感的简单连续空间逆转测试（Boulougouris 等, 2007），发现5-HT2C受体拮抗作用（全身给药产生） 促进 逆转学习。 M1000907具有削弱它的相反效果（Tsaltas 等, 2005）。 请注意，就补救而言，这与冲动性测量的结果相反。 在输入OFC后也发现用5-HT2C拮抗剂治疗后逆转学习的类似增强（Boulougouris，Glennon，Robbins，未发表的结果）（表2).

 

表2

5-HT2C和5-HT2A受体拮抗剂对大鼠冲动和压迫模型的不同影响

无论对机制的精确阐明如何，这些数据都在药理学上解释了这些形式的冲动性和强迫性，这表明 他们不能 取决于行为抑制的共同过程。 根据使用的受体拮抗剂的种类，药物或剂量的差异或使用的动机形式，不能容易地解释解离; 它们必须依赖于任务 - 因为两个任务都需要响应抑制以实现高效性能。 因此，我们得出结论，该任务所涉及的过程还有其他一些方面，可以区分它们。 这些结果也意味着冲动性和强迫性在功能上是分开的和相互作用的，从而为冲动强迫素质模型提供了支持（Hollander和Wong，1995）。 他们还提出，冲动性和强迫性可以通过选择性5-HT2受体配体解离，并暗示这些药物的新临床应用。 然而，重要的是要解决这些数据如何与OFC中5-HT消耗损害mar猴中视觉对象逆转学习的一致发现相符合（克拉克 等, 2004, 2005; Yucel软件 等, 2007）。 此外，似乎这些看似相反的效应可能是通过单独的神经通路介导的：在冲动的情况下，通过来自下边缘VMPFC（25区域）的投射，这个区域受到5-HT2A受体的丰富支配，并且与情感密切相关调节，朝向伏核的壳（Vertes，2004并且，在强迫症的情况下，在OFC和尾状核（或大鼠的背内侧纹状体）之间的连接中（Schilman 等, 2008).

使用神经心理学任务消除冲动和强迫症

冲动性和强迫性疾病通常涉及相对减少的延迟或抑制重复思想或行为的能力。 因此，抑制或抑制不当行为的问题可能是冲动和强迫性症状的基础（管家 等, 2005; 斯坦 等, 2006）。 ADHD是一种早发型疾病，其特征是在SSRT等任务中测量的运动抑制不良，冲动行为和运动抑制的严重损害。阿隆 等, 2003; Lijffijt 等, 2005）。 施用阿托西汀和哌甲酯等认知增强剂可改善ADHD成人的症状并改善SSRT缺陷，可能是通过增加去甲肾上腺素能（或可能是多巴胺能）的神经传递来起作用（管家 等，2007a).

OCD患者的研究显示SSRT损伤和ED转移任务表现不佳（管家 等，2006a, 2007c; 孟席斯 等，2007a），暗示对这种疾病的冲动和强迫性贡献。 OCD先证者的未受影响的一级亲属在SSRT和ED转移任务上有相似的损伤（管家 等，2007c尽管缺乏强迫症症状，但似乎表现出相似水平的运动冲动和认知缺乏能力。 与强迫症相比，对患有拔毛癖的个体应用类似的神经认知测试电池显示出更明显的运动抑制障碍和选择性损伤，与其作为ICD的DSM-IV分类一致（管家 等，2006b, 2007b）。 未经治疗的拔毛癖的全脑MRI确定左侧壳核和多个皮层区域的灰质密度增加（管家 等，2008b）。 在Tourette综合征的研究中也报道了纹状体区域的灰质增加（Bohlhalter 等, 2006; Garraux 等, 2006）和OCD（孟席斯 等，2008a）。 另一方面，图雷特氏综合症患者在决策任务上与强迫症患者相比具有认知上的僵硬性，并且受到的伤害明显更大，但在运动抑制任务中受到的伤害则较小（沃特金斯 等, 2005），尽管另一项研究青少年使用Tourette的研究并未发现与赌博任务控制相比奖励学习受损的证据（克劳福德 等, 2005). Li 等 (2006) 与30岁的图雷特氏综合症儿童的SSRT对照相比，未显示出性能缺陷。

OCD中强迫性和冲动性反应的重叠提出了一个问题，即冲动性是否通常会导致强迫性，从而是否有可能表现出病理性强迫性 也完全不需要 电机冲动。 如果是这样，哪些疾病可能显示出“纯粹”强迫症？ 强迫症合并强迫症的人表现出特别是在ED移位方面的损害增加。 这一发现与强迫性人格障碍的临床表现是一致的，其特征是过度的认知和行为不灵活，但不涉及重复性行为（即强迫或强迫）。 因此，强迫症型人格障碍可能构成原型强迫症（芬伯格 等，2007b）。 使用非合并OCPD的个体进行验证性研究将受到欢迎。

神经生长的内皮细胞，OCD和BEYOND

尽管可以使用神经认知任务来识别相当特定的神经心理学领域，但是可以使用互补的神经成像来可视化解决障碍的遗传风险的解剖学基底和神经回路。 通过整合神经认知和结构MRI参数，使用全脑多变量分析（偏最小二乘技术， McNntosh和Lobaugh，2004）和一个新的排列测试， 孟席斯 等 （2007a） 确定家族对运动抑制任务（SSRT）表现的影响，这与多个解剖部位的变化有关。 两个强迫症患者 和他们未受影响的一级亲属 表现为受损的运动抑制控制，SSRT延长的潜伏期和更长的潜伏期指数与OFC和RIF皮质（分别与OCD和SSRT激活相关的区域）的灰质体积减少和增加的灰质体积相关。纹状体，扣带回和顶叶皮质区域。 这些结果论证了第一个结构性MRI内表型 - 介导家族性，可能是遗传性，与OCD相关的冲动性风险。 未来的研究可能有利地测试这些中间表型的变异性的特定遗传效应，作为经典关联设计的替代，用于发现易感性等位基因。

SSRT的发现是一种相对疾病非特异性运动冲动的任务，它提出了这种内表型可能不仅限于强迫症的可能性，而且还与脉冲强迫症内外的其他疾病有关。光谱。 例如，患有ADHD的人及其亲属似乎在运动抑制任务方面受损（Crosbie和Schachar，2001但是，目前尚不清楚患有ADHD家族性风险的人的损伤的解剖学相关性是否与患有强迫症家族性风险的人相同或不同。

皮质额叶区域内灰质体积减少与纹状体体积增加之间的受试者内相关性与早期功能成像研究得出的经验性OCD模型产生共鸣（巴克斯特 等, 1987）以及后来的结构和功能MRI研究（供评论见， 孟席斯 等，2008a）。 随后在OCD家庭成员中使用弥散张量成像的研究的初步结果（孟席斯 等，2008b）确定了互补脑区白质异常的证据，包括右侧内侧额叶（邻前扣带皮层，ACC）和右下顶叶（邻顶皮层）区域，与之前涉及强迫症患者的研究结果相符（Szeszko 等, 2005）。 然而，通过将这项研究扩展到包括未受影响的OCD家族成员，我们已经提出这些发现可能是OCD的白质内表型（孟席斯 等，2008b).

除了OCD患者及其亲属的结构性大脑异常外，研究已经开始使用适用于此目的的fMRI范例探索额纹状体电路的功能完整性。 使用fMRI认知灵活性范例，显示OCD患者及其未受影响的一级亲属在反应逆转期间表现出双侧外侧OFC的激活不足; 在趋势水平的ED转换期间，他们也倾向于不活跃PFC的横向方面（管家 等，2008a).

总之，这些发现表明，神经影像技术可以为强迫症提供丰富的候选内表型来源。 该结果与暗示自上而下的皮层抑制纹状体介导的行为失败的理论相符。 他们认为，强迫症的特质强迫症和强迫性仪式伴随着更普遍的倾向，即僵化和不拘一格的行为，在未受影响的家庭成员中共有。 因此，“认知抑制和柔韧性”的困难可能会导致强迫症症状的发展。 未来的工作应研究这种方法是否可以成功推广到脉冲-强迫频谱上的其他疾病。 推定内表型的临床相关性需要进一步调查，以确定与OCD先证者共享特征标记的未受影响亲戚是否（以及如何）与非OCD相关对照区分开。 需要对环境因素在遗传易感人群中引起强迫症的机制以及治疗是否或如何帮助改变疾病发作的机制有更好的了解。

ICDS和奖励模型

与诸如强迫症等强迫症相反，一些ICD，例如病态赌博，其特征在于选择短期满足而不考虑负面的长期后果。 柏林 等 (2008) 在选定的神经心理学电池上比较有和没有病理性赌博的个体（柏林 等, 2008）。 病理性赌博的个体在自我报告的冲动性测量中得分较高，例如Barratt冲动性量表，与对照组相比，平均主观时间感更快（估计时间过高），并且显示出被认为反映前额的正面行为问卷测量的缺陷 - 皮质功能障碍。 病态赌博的受试者在爱荷华州赌博任务中也表现出不利的决策（贝沙拉 等, 1994）和执行计划赤字（例如，关于CANTAB剑桥分测验的空间规划和长袜），涉及包括OFC / VMPFC区域的前额电路。 与OCD相比（沃特金斯 等, 2005; 管家 等，2006b），在病态赌博中，移位没有受损。 然而，其他研究表明，病理性赌博的个体在强制性或危害性避免的具体措施上得分很高，并且冲动性和强迫性的测量可能随时间而变化（例如，在治疗过程中（Potenza，2007a; 目标 等, 2009）。 这些研究结果表明冲动性和强迫性并不是截然相反的，并且具有复杂的正交关系，特定的障碍表明一种结构优于另一种结构，可能以时间动态的方式发生变化。

霍兰德 等 （2007a） 比较了三组年龄和性别匹配的个体，包括病理性赌博（主要是冲动性）和强迫症和自闭症（主要是强迫性），使用一系列临床，认知和功能成像任务。 在执行通常激活额纹状体电路的响应抑制任务（通过/不通过）期间，与健康对照相比，所有三个光谱 - 无序组在ACC的背侧（认知）和腹侧（情绪）区域显示异常的fMRI活化。 。 四组之间没有显着的性能差异。 然而，组间分析显示，与健康对照相比，所有三个患者组的背侧ACC活化均降低。 因此，在反应抑制期间，强迫性和脉冲性疾病的特征在于ACC背侧活化减少，这可能导致不能适当地抑制这些疾病中的运动行为。

当腹侧ACC的个体激活模式与冲动性或强迫性的测量相关时，出现了特定于障碍的组间差异。 在病理性赌博组中，增加的腹侧ACC /腹侧纹状体激活与脉冲奖励寻求行为增加的临床测量正相关（通过TCI冲动和总伤害避免，NEO-FFI外向，总时间估计和爱荷华州赌博任务测量） ）。 此外，在腹侧ACC（区域25）中具有增加的激活的赌徒在认知组移位（ID / ED阶段完成）的任务上显示较低的强迫性得分。 相反，在自闭症（强迫性）组中，腹侧ACC /腹侧纹状体活动增加与严重程度增加相关。 强迫 缓解（加强）习惯，以及在腹侧ACC（区域25）的相同区域内增加的激活与增加的强迫性（ID / ED偏移调整的总误差）和减少的时间估计任务的冲动性相关。

这种“双重分离”表明，在行为抑制过程中，神经调制的普遍差异会影响行为抑制过程中腹侧皮质口途径的神经调制，这在病理性赌博中可能主要驱动冲动，而在自闭症中则驱动强迫。 这也让人想起此处其他地方描述的大鼠数据，显示5-HT2C和5-HT2A受体拮抗剂对5-CSRTT的冲动性和强迫性（空间系列逆向学习）有相反的影响（Tsaltas 等, 2005; Boulougouris 等, 2007） - 以及Carli的双重可分离发现 等- 5-HT1A激动剂输注到infralimbic区域减少了持续性行为（在5-CSRTT上）而不影响冲动响应，5-HT2A受体拮抗剂具有相反的作用（试验箱 等, 2004）。 总之，这些发现表明相同的神经回路可能驱动人类行为的冲动或强迫方面，并且VMPFC（5-HT5A）和OFC（2-HT5C）中的2-HT亚型和背侧ACC缺陷可能具有以下功能：主要是冲动（病理性赌博）和强迫性（OCD，自闭症）疾病的反应抑制失败。

奖励，加强和DA

中脑边缘系统中的DA途径在奖励和强化中具有重要作用（明智的，2002）。 在脉冲控制障碍中，在响应抑制期间增加的腹侧ACC激活可能与增加的奖励寻求行为有关。 初步结果表明，病态赌徒对TCI奖励依赖性库存的奖励不如健康对照敏感，并寻求更高水平的刺激（新奇寻求）（柏林 等, 2008）。 然而，其他对病理性赌博受试者的研究发现，在食欲状态和认知控制实验中，ACC的活化相对减少，特别是在其腹侧成分中（波坦察 等，2003a, 2003b）。 关于强迫性疾病，响应抑制任务期间腹侧ACC激活增加与ID / ED阶段强迫性增加和总误差调整之间的正相关可能反映了相对不足的多巴胺能活性增加，与OCD的中脑边缘DA模型一致（乔尔，2006).

假设，间断性和反复刺激中脑边缘DA通路可能“使”奖励系统“敏感”，并导致寻求奖励的升级（Robinson和Berridge，1993），如果与前额叶皮层介导的抑制性控制不良相结合，可能会促进DA相关和看似冲动的行为。 过量的DA释放和刺激可能会耗尽DA储备并导致快感缺失和抑郁（Koob和Le Moal，1997）。 实际上，在物质滥用者中，中脑边缘/中皮质DA系统的活性降低，通过电生理记录和 体内 微透析，在药物摄入量增加后加剧。 这可能会产生一种冲动（强迫），以寻求更大的回报来“补充” DA缺乏症。 通过PET成像证明慢性可卡因使用者纹状体D2样受体减少沃尔科夫 等, 1999），表明对持续升高的突触后DA浓度的下调，与反复刺激DA释放后DA系统失调的假设一致。 因此，从增加的DA释放开始，导致腹侧ACC活动增加和奖励寻求增加（明智的，2002）可能会以增加奖励刺激水平的强迫性动作结束，以恢复由此产生的DA缺乏症。 这种强迫性驱动可能因缺乏冲动控制和决策而加剧，与眶额，腹内侧前额叶和ACC相关（Adinoff，2004）。 然而，该假设与特定ICD的关联程度需要直接调查。

集成抑制控制，奖励和DA的机制

强迫性和冲动性的模型在调节反应抑制方面的VMPFC / OFC区域中的5-HT（2A，2C）受体活性和连接腹侧ACC与腹侧纹状体/伏隔核调节奖励和强化的腹侧环中的DA音调之间取得平衡。行为。 伏隔核中的DA神经传递，尤其是阶段性释放，与寻求奖励和强化有关（舒尔茨，2002）。 意外的惩罚（金钱损失）已被提议导致中枢多巴胺能活动下降，逆转学习和减少寻求奖励（坦率 等, 2007）。 促左旋多巴胺能药物，包括左旋多巴和普拉克索（D2样DA受体激动剂），已与帕金森氏病患者的逆转学习方式转变为意料之外的惩罚和ICD相关（冷却，2006; 冷却 等, 2006）。 普拉克索也与健康参与者获得与奖励相关的行为有关，这与数据表明相位DA信号传导与加强导致奖励的行为相关（Pizzagalli 等, 2008）。 然而，其他数据表明普拉克索，当给予健康成人时，不会改变行为冲动，强迫性或相关结构，包括延迟折扣，冒险，反应抑制或坚持（Hamidovic 等, 2008）。 此外，奥氮平是一种具有DAN受体DX受体家族拮抗特性的药物，在两项涉及病理性赌博受试者的对照试验中未显示出优于安慰剂的药物（芳 等, 2008; 麦克尔罗伊 等, 2008）和另一种类似D2的拮抗剂氟哌啶醇被发现会增加患有病态赌博的个体的赌博相关动机和行为（Zack和Poulos，2007）。 放射性配体研究对于阐明D3和D2受体在病理性赌博的病理生理学中的潜在功能是重要的，并且这些研究由于这些受体共享现有放射性配体的亲和力而变得复杂。

考虑到这些发现，需要更多的研究来更好地理解冲动性，强迫性和DA功能之间的关系，因为它们与特定的精神疾病如病态赌博有关。 冲动性或强迫性疾病可能可能源自中脑边缘DA缺乏症。 然而，D2样拮抗剂已经在一些（OCD）中显示出治疗益处，但是没有以脉冲和/或强迫特征为特征的其他（病理性赌博）疾病。 使用受体特异性5-羟色胺能和多巴胺能配体探测具有特定冲动和强迫性疾病的人类受试者的腹侧和背侧纹状体回路将是理解这些病症的重要下一步。 探讨5-HT2A和2C拮抗剂对该电路中DA传递的影响可能特别有意义。 这些调查可以提供额外的洞察力，如在涉及疾病共享冲动和强迫性特征的研究中所见的腹侧纹状体减少和VMPFC激活，如病理性赌博和SAs（路透社 等, 2005; Potenza，2007a).

我们早先对强迫性的定义（以习惯/刻板的方式执行重复行为以试图防止不利后果的倾向）和当前的定义（减轻诸如撤回之类的厌恶偶然事件）在概念上是相关的。 例如，习惯性地响应药物提示可以被解释为自动预测可能厌恶的戒断综合症并在其实际发生之前避免它的机制。 如先前所述，数据将这些习惯性学习机制（或强迫性）与背部纹状体（例如尾状体）的部分联系起来。 最近的证据现在将背侧纹状体（其后部）与厌恶的动机学习联系起来（西摩 等, 2007）。 因此，从神经学的角度来看，证据支持这两种强迫性概念之间的重叠。

冲动和“行为”上瘾

病态赌博和SA共享许多功能。 这些疾病经常同时发生，并且在症状特征，性别差异，自然病史和家族倾向方面表现出相似性（Grant和Potenza，2006）。 病态赌博和SA在奖励贴现任务中表现出高水平的冲动性，这与不良的运作指标相关（Bechara，2003）和不良的治疗结果（克里希南沙林 等, 2007）对于患有SA的个体，因此可能对病理性赌博和其他ICD具有预后价值。 神经认知和fMRI数据表明病理性赌博和SA具有相似的介导神经电路，其中与对照组相比，在奖励处理和其他范例中观察到腹侧纹状体和VMPFC的相对减少的激活（波坦察 等，2003a, 2003b）。 在奖励处理过程中已经在具有SA的个体的家族中鉴定了腹侧纹状体的异常fMRI活化，并且可以代表成瘾病症的候选功能性内表型，尽管该假设需要在病理性赌博先证者的未受影响的亲属中进行直接检查。

随着时间的推移，在病态赌博和SA中冲动的习惯性反应可能会转向更强迫的行为模式，并且已经假设逐渐招募相邻的平行和越来越背侧的皮质纹状体环以螺旋方式发生（Brewer和Potenza，2008）让人想起在灵长类动物中发现的精细螺旋状的纹状 - 黑质纹状体电路（Lynd-Balta和Haber，1994）和啮齿动物（贝林 等, 2008）动机行为的模型映射从腹侧到背侧纹状体的过渡过程。 随着时间的推移，个体内这些变化后的前瞻性纵向研究将提供信息和临床相关性。 用阿片类药物拮抗剂治疗患有病理性赌博的个体的有希望的研究（布鲁尔 等, 2008）不仅区分病态赌博与强迫症，其中阿片类药物拮抗剂如纳洛酮已被证明会使强迫症更严重（Insel和Pickar，1983），但也建议阿片类拮抗剂在其他相关ICD中的治疗功能（格兰特 等, 2007).

新的神经目标

为了充分了解冲动性和强迫性神经生物学以及开发新疗法的潜力，我们可能需要探索本文讨论的神经回路以外的其他神经结构，例如绝缘体。 数据表明，绝缘在协调“意识”冲动中很重要。 岛状病变（例如中风后）与快速戒烟有关（纳克维 等, 2007）。 暴露于环境中的提示或诸如退缩，压力或焦虑之类的体内稳态可能会唤起岛状结构中的“互感”表示，从而转化为有意识的“冲动”。 绝缘体在解剖学上和功能上连接到牵涉冲动性，强制性和抑制性控制的上述神经系统。 可以想象，通过将信号（来自环境或内脏）传递到5-HT 2C，绝缘层与冲动性和强迫性相互作用 vs 前额叶皮层中的5-HT 2A受体。 因此，一方面，通过绝缘岛介导的感受性信号可以使驱动冲动或强迫性的神经回路敏感。 另一方面，绝缘活动可能会“劫持”前额叶皮层的抑制控制机制，并破坏注意力，推理，计划和决策过程 远离 从预见到某一特定行动的负面后果，以及 对于 制定寻求和获得药物等有益刺激的计划（纳克维 等, 2007).

结论

然后，回到我们的激励性问题：（i）强迫性和冲动性对这些疾病有多大贡献，（ii）它们在多大程度上依赖于共享或分离的神经回路，（iii）什么是介导的单胺能机制，（ iv）冲动性或强迫性行为成分是否具有与治疗相关的任何预后价值，（v）是否存在符合数据的统一维模型？ 根据现有证据，冲动性和强迫性，每一个似乎都是多维的，至少是一些冲动性和强迫性疾病的基础，尽管这些疾病表现出重叠，但也有不同的特征。 因此，在所研究的所有疾病的认知和成像研究中已观察到调节抑制性控制方面的皮质 - 纹状体神经电路内的总体失败，尽管对于某些疾病，数据仍然非常不完整。 拔管性躁狂症可能在RIF皮质及其皮质 - 皮质下连接中作为运动 - 冲动控制和功能障碍的障碍而分开，而病理性赌博与与不良决策和异常腹侧皮质 - 纹状体电路相关的冲动性相关，特别是涉及VMPFC。和腹侧纹状体，与SAs更紧密地联系起来。 高水平的奖励相关冲动性与SA的不良治疗结果相关，并且可能对病理性赌博和其他ICD具有预后意义。 自闭症发生的强迫行为与腹侧奖励回路中的类似异常相关。 另一方面，OCD显示运动冲动和强迫性，可能是通过OFC尾状电路的破坏以及VLPFC，RIF皮质，扣带和顶叶连接介导的。 对于这些疾病，相互关联的血清素，DA和去甲肾上腺素预测可能具有重要的调节功能，以及尚未完全表征的其他系统。 随着时间的推移，冲动可能演变为强制性，反之亦然。

因此，这幅图似乎远非简单的线性素质，其冲动性和强制性占据了相反的两极，并且“模型”可能涉及多个正交相关的素质的复杂相互作用，这些素质在这些回路和障碍中可变表达。 冲动性和强迫性疾病明显地是异质的，共享冲动性和强迫性的方面，并且变得更加复杂，因此随着时间的推移更难以解开。 例如，对于冲动性和成瘾性疾病，对奖赏的耐受性可能会增强，并且行为可能会持续下去，以此作为减轻不适感的方法（即，他们变得更强迫）。 对于强迫症，尽管长期行为会带来不利的长期后果（例如，变得更易被冲动驱动），但重复性行为本身的表现却会随着时间的流逝而增强。 使用商定的候选表型标记物对这些疾病进行定位，可以进一步阐明它们之间的关系，并且应鼓励未来跨中心​​，具有互补专业知识的合作研究企业。 可能需要新颖的方法来通过“三角化”方法进行充分调查，例如复杂的交互。 在这方面，用于识别神经影像数据中的大脑功能系统的技术，例如偏最小二乘法（也可以探索多种行为和影像变量），可能会成为该领域未来的重要程序。 通过在与大鼠相同的任务（例如5-CSRTT和逆向学习）中使用转基因小鼠制剂并探索5-的全部范围，我们还可能在解剖涉及控制强迫和冲动行为的受体机制方面取得进一步进展。 HT受体使用新的药理配体。

致谢

脚注

参考资料