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抽象
I脉冲控制障碍（ICDs），包括病理性赌博，拔毛癖，盗窃狂等，已被概念化为脉冲强迫谱。 最近的数据表明，这些疾病可能被认为是成瘾。 在这里，我们回顾了脉冲控制障碍的遗传和神经病理学基础，并考虑这些非互斥框架内的疾病。
介绍
冲动控制障碍
诊断和统计手册（DSM-IV-TR）中有诊断标准的正规脉冲控制障碍（ICD）包括病理性赌博（PG），盗窃狂，狂热症，间歇性爆发性疾病，拔毛癖和ICD，未另行规定[1]。 已经提出了其他ICD的标准（强迫性购物，有问题的互联网使用，强迫性行为和强迫性皮肤采摘），目前正在考虑中[2, 3]。 ICD的基本特征包括在特定行为（例如，赌博，拔毛）中的重复或强迫性参与，尽管有不良后果，对问题行为的控制减少，以及在参与行为之前的紧张或紧张的紧急状态[2].
ICD和成瘾
ICD被假设为脉冲强迫谱[4]，代表强迫症（OC）谱系障碍[5, 6]. 尽管患有ICD的个体参与重复行为，通常具有强烈的相关冲动，但行为通常与愉悦或自我合成相关，而OC障碍（OCD）中的重复行为或仪式通常是自我感觉的。 [7, 8]. 患有ICD的个体通常在冲动性测量和感觉寻求相关结构方面得分较高，而强迫症患者通常在避免危害方面得分较高[8–12]。 PG等ICD的诊断标准与物质依赖的诊断标准重叠，具体标准涉及耐受性，戒断，反复尝试减少或戒烟的不成功，以及干扰生命功能的主要领域[1]。 如下所述，ICD与物质成瘾之间存在多种神经生物学和遗传相似性。 因此，ICD可被视为“行为成瘾”“[13–16].
成瘾：概述
已经对成瘾的发展和维持的神经生物学基础进行了广泛的研究（综述于[17–19]）。 新出现的成瘾观点涉及通过强化获得显着性的药物或行为，随后通过基于奖励的学习过程转变为习惯性/强制性参与度[19].
在成瘾过程的早期阶段，食欲调节是一个重要的考虑因素。 食欲调节，定义为“学习新奖励并获得动机显着性的过程”，包括与成瘾过程密切相关的条件性环境刺激[20]。 在这种调节过程中重要的几种神经解剖结构包括杏仁核，这对于情感意义的分配很重要，并且在动机相关和其他中性刺激之间学会了关联[17, 21眶额皮质（OFC），在动物研究中被认为可以编码结果预期，并通过其与基底外侧杏仁核（BLA）的强大解剖关系，可以促进杏仁核和前扣带皮层（ACC）的联合学习。与歧视性学习和认知控制有关[22]。 在这个过程中重要的其他结构包括海马体，它提供与动机刺激相关的背景记忆，以及下丘脑和中隔核，它提供与原始动机行为相关的信息，如性驱动和营养摄入[23, 24]。 这些和相关结构共同构成神经电路，其构成了动机行为的参与。 由于在成瘾过程的进展过程中，动机行为越来越依赖于与成瘾相关的行为，因此这些地区的结构和功能的变化可能导致过度参与ICD的核心行为。
在调理和成瘾中也很重要的是伏隔核（NAcc），它由壳和核组成。 通过与腹侧被盖区域的相互神经支配，壳在调节动机显着性方面是重要的，而核心更多地涉及学习行为的表达以响应预测动机相关事件/条件强化的刺激[17, 19]。 腹侧被盖区（VTA）及其对杏仁核，NAcc和前额叶皮质（PFC，包括OFC和ACC）的多巴胺能投射，通过相位多巴胺（DA）释放促进学习与动机显着事件的关联[25, 26]。 当预期的奖励没有发生时，多巴胺能神经元可能通过背侧内侧丘脑（habenula）受到抑制[27, 28]。 有人提出，在成瘾的后期阶段，对行为驱动的主要影响从涉及腹侧纹状体的皮质纹状体回路转变为涉及背侧纹状体的回路，这长期与习惯形成有关（见下文）[29, 30].
使用纹状体作为焦点，可以生成一个模型，其中通过来自海马体的输入，VTA（其也接收来自杏仁核的中央核的输入）和PFC，“过渡”到条件，在NAcc壳中开始食欲调节。通过来自BLA和PFC的输入在NAcc核心中加强，并最终通过来自感觉运动皮质和其他区域（如下丘脑中隔）的输入演变为背侧纹状体的习惯形成[19, 23]。 这些转变分别涉及纹状体的边缘，关联和感觉运动区域（见 ）。 背侧纹状体和苍白球（通过来自NAcc核心的输入）作用于丘脑，然后反馈到皮质结构。 在这个解剖学框架内，回顾了ICD的遗传学和神经生物学。 另外，虽然在成瘾的不同阶段神经电路和神经递质参与有很多重叠，但这些系统的顺序与上述成瘾的过渡形成大致相同。
a：脑电路涉及成瘾。 PFC =前额皮质，VTA =腹侧被盖区，SN =黑质，NAcc =伏隔核，OFC =眶额皮质
成瘾和ICD的人口遗传学
基因本质上为成瘾过程提供了第一个贡献，因为它们确定了正常行为过程出错的基础脆弱性。 ICD的遗传学研究表明与其他成瘾相似[31]。 家庭和双胞胎流行病学研究估计遗传捐献占物质成瘾风险差异的60％[32, 33]。 对于PG，已发现类似的稳健遗传贡献。 使用来自越南时代双胞胎（VET）登记处的数据，估计遗传因子占PG的DSM-III-R症状的责任的35％和54％之间[34]。 遗传程度与其他精神疾病相似，包括物质使用障碍：在同一样本中，药物依赖风险的34％变异归因于遗传因素[35]。 另一项关于职业教育与培训登记的研究通过结构化访谈评估了PG和酒精依赖的终身历史，并量化了PG与环境和遗传风险在酒精依赖中共享的程度。 作者发现，亚临床PG（12-20％遗传和3-8％环境）的风险中很大一部分是由酒精依赖的风险所致[36]。 在随后对同一人群的研究中，Slutske及其同事也发现PG与反社会行为之间存在显着关联，这种关联主要由遗传因素解释[37]。 这些研究表明，PG等ICD与酒精依赖和反社会行为有关，可能通过冲动等常见的潜在途径联系起来（见下文）。 虽然是初步的，但这些数据表明，与药物成瘾一样，遗传因素对ICD的病理生理学有重要贡献。 与ICD中涉及的神经递质相关的特定遗传贡献描述如下。
冲动
冲动性与许多精神疾病有关，包括ICD和物质成瘾[38]。 在成瘾过程中，冲动有助于早期阶段，如药物实验。 特质冲动有多个组成部分; 例如，一项研究确定了四个组成部分（紧迫性，缺乏预谋，缺乏毅力和寻求感觉[39虽然其他结构性的冲动因素分为三个要素（Barratt冲动性量表分为认知，运动和计划组成部分，以及艾森克冲动性量表分为冒险，冲动和移情领域[40, 41]）。 Moeller及其同事将冲动定义为“对内部或外部刺激的快速，无计划的反应的倾向[减少]关于这些反应对冲动的个体或其他人的负面影响[42这些研究结果表明，冲动是一种复杂的，多方面的结构。 一直以来，来自人类和动物研究的数据表明，在整个成瘾过程中，多个大脑区域和神经递质系统会导致冲动行为[32, 43].
多巴胺，冲动性和ICD
如上所述，多巴胺在成瘾过程的早期以及后面的方面是相关的。 多巴胺能系统与冲动性和ICD有关。 安非他明等精神兴奋剂会影响多巴胺和其他生物系统，是注意力缺陷多动障碍（ADHD）的有效疗法，ADHD是一种以冲动为中心特征的疾病。 ADHD中涉及NAcc DA系统的失调[44]。 多巴胺能系统也有助于成瘾过程。 在解毒后几个月，可卡因滥用者的D2受体持续存在率也一直很低，而且这种可用性与其他大脑区域如扣带回的OFC代谢减少有关[18, 45]。 在非成瘾受试者中，纹状体DA D2受体可用性的低基线测量预测哌醋甲酯药物的喜好，支持低D2受体可用性介导成瘾易感性的假设[46]。 在支持下，在高度冲动的大鼠的腹侧纹状体中观察到D2受体的可用性降低（可能是由于受体数量减少而不是DA释放增加），并且这种可用性预示了静脉内可卡因自我给药的高发率[47]。 纹状体中低D2受体的可用性也预测猴子随后可卡因的自我管理增加[48]。 这些调查结果与冲动性和ICD有关的程度需要直接检查。
DA可以调解奖励或加强赌博方面，DA与PG有牵连[49]。 在病理性赌徒的脑脊液中发现了DA水平降低和代谢物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）水平升高[50虽然在校正CSF流速时不再观察到这些发现[51]。 安非他明，一种通过水泡耗竭，再摄取抑制，DA合成增强和单胺氧化酶（MAO）抑制增加细胞外儿茶酚胺和5-HT浓度的药物[52问题赌徒的赌博行为的交叉素数，但问题饮酒者的酒精使用不是[53]。 这些发现提示DA（和/或其他胺能途径）在PG的病理生理学中的作用，因为具有相似作用机制的药物可以交叉引发以恢复该类别中的其他药物（即可卡因的安非他明）[54, 55]。
一些报道将帕金森病（PD）中使用DA激动剂与PG和其他ICD行为联系起来，例如性和饮食领域[56–60]。 最近对筛查和评估ICD的272 PD患者进行的一项研究发现，DA激动剂与PG和其他ICD之间存在类似的强关联[61]。 PD发病前ICD的病史与目前的ICD有关。 ICD患者的每日左旋多巴等效剂量高于无ICD患者。 一项针对PD的297患者进行前瞻性研究的前瞻性研究也发现了使用DA激动剂和PG之间的关联[62]。 尽管未观察到激动剂亚型的相关性，但观察到与左旋多巴同时给药的相关性，表明左旋多巴的总剂量效应或引发效应[62]。 因此，现有数据表明，DA激动剂，特别是有ICD风险的个体，与PG和其他ICD相关，进一步将DA系统与ICD联系起来。
基因研究已将几个基因与冲动和成瘾联系起来，包括编码DA D4受体的基因（DRD4）和DA转运蛋白（SLC6A3）[32, 63, 64] ADHD是高度可遗传的，遗传因素占该疾病风险的近80％，与ADHD相关的最牵连的遗传变异是DRD4和 SLC6A3 变种[65]。 其他DA基因如DRD5也与ADHD有关[65]。 两项研究发现了多态性的相关性 DRD4 与PG [66, 67]。 另外， D2A1 D2受体的等位基因与药物滥用，强迫性进食和吸烟有关[63, 68与对照组相比，PG患者的发病率高出两倍[69]。 上述数据表明，通过遗传易感性和功能输出，多巴胺能对ICD和其他成瘾的冲动成分的贡献。 然而，需要进一步的研究来复制和扩展这些研究结果，特别是研究DA对冲动性人格测量的贡献或理论相关结构如新奇寻求的研究表明它们与DA基因变异的关系有不同的结果[70].
多巴胺能调节和ICD：γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸的作用
γ-氨基丁酸（GABA）是大脑中主要的抑制性神经递质。 它通过谷氨酸脱羧酶从谷氨酸的神经末梢合成。 有证据表明GABA和多巴胺能系统之间存在解剖和功能连接，并且越来越多地支持GABA能系统调节对物质使用障碍的影响[71]。 例如，主要用于治疗癫痫发作的GABA再摄取抑制剂tiagabine已显示出可卡因成瘾的初步疗效[72并且在案例报告中显示有助于控制冲动性攻击[73]。 谷氨酸是一种兴奋性神经递质和GABA的前体，也与成瘾和ICD有关。
在临床前研究中，NAcc中的谷氨酸水平介导了寻求奖励的行为[74]。 从半胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白释放的非囊泡谷氨酸已被证明是NAcc中细胞外谷氨酸的主要来源; 它通过刺激谷氨酸组2 / 3代谢型谷氨酸受体调节囊泡谷氨酸和多巴胺的释放[75, 76]。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种半胱氨酸前药，可能通过刺激抑制性代谢型谷氨酸受体来增加谷氨酸的细胞外水平，从而减少谷氨酸的突触释放。 它已显示出两种可卡因成瘾的初步功效[77]和PG [78]。 总之，这些数据表明谷氨酸能和GABA能系统在物质和行为成瘾中可能发挥作用。
血清素，冲动性和ICD
与DA，GABA和谷氨酸一样，5-羟色胺（5-HT）的作用在冲动性，ICD和药物成瘾中得到支持。 5-羟色胺能神经元从整个大脑的背中缝核突出到包括海马，额叶皮层和杏仁核在内的区域。 在动物模型中，前脑5-HT消耗已被证明可导致冲动性选择，而间接5-HT激动剂芬氟拉明可减少这种行为[79, 80]。 此外，大鼠中缝的病变导致短暂的优惠立即奖励[81]。 相对非选择性的5-HT拮抗剂已被证明可促进自我控制的选择[82]。 5-HT中更大的运动冲动性的发现支持特定5-羟色胺系统组分的作用1B 敲除小鼠[83]。 色氨酸消耗，降低5-HT水平（伴随脑脊液（CSF）中5-HT代谢物的减少），增加运动冲动（连续性能测试相同对），但不提高人类的冲动选择（延迟折扣） [84, 85]。 在有酗酒家族史的受试者中，色氨酸耗竭会降低行为抑制（停止任务），但不会影响延迟折扣[84]。 在具有冲动特征的个体中发现了低水平的5-HT代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）[86, 87]和早发性酒精中毒[64]。 低水平的脑脊液5-HIAA也与灵长类动物的冒险行为有关; 例如，猴子在丛林中飞跃更长时间[88]。 总之，多种证据支持5-HT在调节冲动性中的作用，但需要更多的研究来确定导致冲动性特定方面的特定5-HT系统组分。
5-HT系统涉及ICD。 虽然PG患者与没有患者的患者在脑脊液样本中5-HT或5-HIAA无显着差异[50, 89, 90]当控制敲击时间时，发现PG患者的5-HIAA水平较低（PG组增加）[51]。 三氯苯基哌嗪（m-CPP）是曲唑酮的代谢产物，可作为部分激动剂，对5-HT受体具有高亲和力（特别是5-HT2c，其参与情绪，焦虑行为和神经内分泌功能方面的调节[91]）。 据报道，m-CPP的施用会产生行为“高”并增加催乳素水平（这一过程被认为是由突触后5-HT介导的）1A / 2A / 2C PG患者与没有PG的对照组相比[受体]92]。 这种主观反应类似于其他疾病，其中冲动或强迫行为是显着的，包括反社会人格障碍[93，边缘人格障碍[94]，可卡因依赖[95]，酗酒或依赖[96].
除了药理学挑战外，遗传学研究还表明5-HT系统具有冲动性和ICD。 一个 TPH1 （色氨酸羟化酶1，其编码5-HT生产中的限速步骤的酶）基因变体已被发现与CSF中5-HIAA减少和冲动性暴力犯罪者的自杀行为有关[97]。 其他5-羟色胺能基因与冲动性和物质成瘾有关，包括 SERT (SLC6A4) 以及 MAOA [32]。 人血清素转运蛋白基因启动子区的多态性SLC6A4） 编码短蛋白和长蛋白的形式（短变体产生功能较少的蛋白质）与精神病理学的几个方面有关，包括神经质，焦虑和抑郁[98–102]，虽然最近的研究提出了关于这些关联的强度或有效性的问题[103–105]. SLC6A4 变异可能有助于ICD，因为已经报道了一个关联 SLC6A4 雄性短等位基因和PG，但不是雌性[106]。 最后，涉及小样本受试者的研究报道了5-羟色胺和单胺氧化酶基因与IC，如PG，强迫性购买和拔毛癖之间的联系不一致[107–109]。 使用更大样本和仔细（例如，诊断）评估的其他研究将有助于研究更广泛的ICD家族的遗传学。
5-羟色胺能药物的治疗研究在治疗ICD的疗效方面取得了不同的结果[110–113]。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的安慰剂对照，随机临床试验（RCTs）产生了混合结果，一些RCT显示出优于安慰剂的疗效[114, 115]和其他人没有[116, 117]。 大多数研究显示，在药物治疗组和安慰剂治疗组的治疗早期临床改善。 这些增益提示治疗或安慰剂反应而不是活性药物特异性增加，尽管一些研究中组之间的后期分化表明有效的药物作用。 在一些拔毛癖的研究中，氟西汀和安慰剂治疗之间没有显着差异[111]。 在一项有强迫性行为的28同性恋男性中西酞普兰与安慰剂的随机研究中，12治疗后各组间强迫性行为的测量结果没有差异，尽管与活性药物相关的性驱动显着下降[118]。 两项平行臂对照研究氟伏沙明治疗强迫性购买显示活性药物与安慰剂无差异[119, 120但是，一项对7周开放式西酞普兰随后9周随机化的研究显示，与安慰剂相比，活性药物有所改善[]121]。 一个病例报告提示了依他普仑和SSRI治疗有问题的因特网使用的疗效，但需要进一步研究治疗（和诊断）这种疾病的疗效[113]。 总之，研究结果表明，SSRIs适用于某些ICD患者而非其他患者。 这些研究结果表明，特定的个体特征（如遗传特征或焦虑或抑郁等共同发生的疾病）可能有助于指导选择合适的治疗方法[122].
如上所述，冲动性有助于ICD和物质成瘾。 冲动性可能对个体ICD和物质成瘾有独特的贡献，就像认知功能方面的情况一样[123]。 此外，与冲动性一样，ICD与物质成瘾之间存在相似之处，例如决策制定和压力响应性，这些领域如下所述。
风险回报评估，决策和腹侧前额叶皮层（PFC）
一旦行为超越了联想学习的初始阶段，对其执行的执行控制变得越来越重要。 PFC的区域有助于决定脉冲控制和成瘾的障碍。 OFC编码奖励刺激的相对值[124, 125]，一个过程部分由5-HT系统介导。 OFC通过促进杏仁核等下游脑区域的关联编码更新来促进认知灵活性[126]。 此外，额下回/背外侧PFC在转移注意力方面很重要，这有助于抵抗侵入性信息的能力，如思考药物/行为[127]。 OFC，包括重叠的腹内侧PFC（vmPFC），有助于奖励处理和预测[128, 129]。 具有vmPFC损伤的受试者在计划中显示出特征性缺陷，经常反复做出导致负面后果的决策[130]。 此外，这些受试者在爱荷华州赌博任务（IGT）上的表现也比对照比较对象差，这一措施旨在调查与长期收益相关的小额即时奖励和间歇性惩罚，以及与长期相关的大额即时奖励和间歇性惩罚。期限损失[131].
有物质使用障碍的受试者通常表现出IGT的表现受损[132]，这种不良表现与血液流向vmPFC和其他皮层区域的减少有关[133–136]。 与IGT上的对照相比，患有PG的个体也选择不利[12, 137]。 与控制对象相比，有PG的个人更容易选择在延迟的间隔（“延迟折扣”）后承诺的更高的金钱奖励立即承诺的更低的金钱奖励[138]。 对于患有合并症物质使用障碍的PG的个体，奖励的时间折扣已经显示更快，与以相加或协同方式促成每种疾病的机制一致[138]。 vmPFC电路的功能障碍可能导致PG和对照受试者之间行为的这些差异，这似乎是药物成瘾的情况。 在出现赌博线索期间，PG受试者已经观察到vmPFC的激活减少[9]，Stroop颜色词干扰任务的性能[139]和模拟赌博[140]。 在最后的研究中，vmPFC的激活与PG受试者中的赌博严重性成反比。 这些数据共同表明vmPFC在PG中的重要作用。 未来的研究将有助于阐明这些发现扩展到其他ICD的程度。
依赖物质的个体在OFC中显示异常。 类似于OFC受损的个体，具有兴奋剂依赖性的受试者表现出次优决策，在选择之前需要更长时间的审议[141]。 减少OFC和扣带回的激活与慢性可卡因的使用有关[142]。 颜色词药物Stroop任务的不良表现与可卡因成瘾个体中OFC的低活化相关[142]。 总之，这些数据表明PFC的区域在决策中很重要。
决策，冲动和Amygdala
杏仁核功能对决策和冲动有很大帮助。 杏仁核分别接受来自中缝和VTA的5-羟色胺能和多巴胺能输入，其活化受谷氨酸诱导的兴奋和GABA介导的抑制之间的平衡调节[143, 144]。 杏仁核参与情绪反应的处理和记忆。 根据体细胞标记假说（其表明决策依赖于调节体内平衡，感觉和情绪的神经基质），通过内脏运动结构（如下丘脑和其他自主脑干核）诱发对刺激的情感反应[127]。 杏仁核与vmPFC / OFC一起参与决策，每个区域都以独特的方式发挥作用。 在啮齿动物中，BLA的兴奋性毒性病变促进了延迟强化任务中的冲动选择[145]。 在人类中，具有vmPFC损伤的受试者和具有杏仁核损伤的受试者均表现出IGT决策的缺陷[146]。 然而，对于双侧杏仁病变患者，自主反应（通过皮肤电导反应测量）对大量货币收益或损失是不足的; 相反，这些反应在vmPFC损伤患者中完好无损[146]。 然而， 预料的 IGT表现期间的皮肤电导反应显示出不同的模式：具有vmPFC损伤的受试者显示缺陷，而具有杏仁核损伤的受试者显示正常反应。 总之，这些发现异常的杏仁核 - 腹侧纹状体活动可能会影响上瘾过程中的冲动，可能是通过对线索的激励价值归因的影响[148]。 在吸毒成瘾者中，药物暗示会引发夸大的自主反应[149]。 5-HT基因的遗传变异可以影响异常的杏仁核活性[100]。 杏仁核在ICD中的作用尚未得到直接研究。
习惯形成
随着行为从主动学习转变为习惯性反应，控制从涉及PFC和腹侧纹状体的联合皮质 - 基底神经节网络转变为背内侧纹状体/尾状核，然后转移到涉及背外侧纹状体/壳核的更多感觉运动皮质 - 基底神经节网络（看到 ）[29]。 行为的过度训练将活动从背外侧PFC和尾状突变为壳核和运动皮质[150, 151]。 另外，猴子中重复的可卡因自我给药与腹侧纹状体的激活进展与背侧纹状体的累及有关[152]。 随着行为变得习惯，条件刺激，成瘾过程的重要组成部分，往往会加强习惯反应，而不是目标导向的活动[153]。 这种差异反应可能受到NAcc间接影响，通过其对VTA /黑质的投射，随后从后者到感觉运动网络的多巴胺能输入[154]。 混合DA受体拮抗剂α-flupenthixol在背侧纹状体中输注但不输入NAcc核心减少了在成瘾动物模型中寻找的可卡因[155]。 D2 DA受体的下调首先在可卡因摄取猴的腹侧和背侧纹状体中观察到，与人类慢性可卡因滥用者的观察结果一致[156, 157].
已经描述了习惯形成的ICD [158]。 与药物成瘾一样，纹状体电路的失调与这些疾病有关。 例如，在模拟赌博的研究中，与对照组相比，PG患者的纹状体激活有差异，激活与赌博严重程度有关[140]。 初步数据同样暗示PG中的赌博冲动中的纹状体功能以及可卡因依赖中对可卡因的渴望[159]。 与对照组相比，在患有拔毛癖的受试者中观察到相对减少的管腔体积，尽管这种解剖学差异的功能相关性需要进一步研究[160]。 根据这些数据，可以构建一种假设，即目标导向的行动从ICD中的主动学习转变为更加功能失调的，基于习惯的反应，其方式与物质成瘾个体中观察到的相似。
压力反应和ICD
压力事件和心理困扰经常导致阿片和可卡因依赖患者的药物复发[161, 162]。 临床前证据表明，急性应激会导致安非他明等药物的自我管理增加[163]，可卡因[164, 165]和酒精[166, 167]。 与压力相关的机制对于成瘾及其作为慢性疾病的传播至关重要[168]。 压力暴露产生类似于药物本身的增加的唤醒状态[169]。 一些滥用药物，如精神兴奋剂[170–172]和酒精[173]激活应力电路和HPA轴。 在啮齿类动物中，阿片类药物刺激HPA轴，但在灵长类动物（包括人类）中可以看到相反的效果（综述于[174]）。 此外，苯二氮卓类药物已被证明可以减弱人体内HPA的活化[175]随着HPA轴的激活相互增加中脑边缘多巴胺的传递，暴露于压力可能提供一种共同的神经基质，通过该基质，应激增强了寻求药物的行为[169]。 压力相关的刺激，如束缚和足部冲击，增加NAcc DA释放[176, 177]。 在治疗依赖成瘾的个体中，应激诱导的渴望范例激活纹状体并减少前扣带回的活化。 这些研究结果表明压力在前额叶功能障碍中的作用以及习惯性电路在成瘾中的同时参与[178]。 这些变化与冲动和/或不利决策有关的程度需要进一步调查[179].
对患有ICD的个体的研究已经产生了关于这些疾病中应激途径的参与的不同结果[180]。 例如，与对照组相比，PG患者的CSF水平的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）没有差异[89]。 在从赌场招募的志愿者的赌博研究中注意到皮质醇的短暂增加，问题赌徒显示出与对照相似的反应程度[181–183]。 PG等早期生命创伤等紧张的生活事件与吸毒成瘾一样[177]。 总之，这些数据表明，进一步研究压力和应激途径促成ICD病理生理学的确切机制将是非常重要的。
阿片类药物，压力和ICD
阿片类药物通过激活继发中间神经元上的μ阿片受体，调节中脑边缘DA通路，引起超极化，抑制原代神经元（多巴胺能输出神经元）上GABA释放，从而增加DA释放[184]。 然而，原代神经元上κ阿片受体的激活导致其直接抑制[185]。 最近已经表明，阿片受体激活（κ对μ）根据其目标预测（Nacc vs. BLA）差异抑制中脑边缘神经元[186]。 通过μ和κ阿片受体，内源性阿片类药物系统可以抑制HPA轴，这表明非典型反应有助于成瘾[32]。 支持这一假设，缺乏mu阿片受体基因的小鼠（OPRM1）显示没有吗啡镇痛或地方偏好[187].
多态性 OPRM1 与内啡肽的差异结合有关（例如，A118G变体编码一种受体，其结合和激活其G蛋白偶联的内向整流钾通道三倍！188]）。 A118G变异与阿片类药物依赖有关[32]和具有这种变体的受试者对纳曲酮治疗酒精依赖有更好的反应[64, 189]。 kappa阿片受体基因的单体型（OPRK1）及其内源性配体前体prodynorphin的启动子区域也与阿片依赖和其他成瘾有关[33].
赌博或相关行为与内源性阿片类药物β-内啡肽的血液水平升高有关[190]。 鉴于他们的行动机制[191和治疗酒精和阿片依赖的疗效[192]，已经研究了阿片受体拮抗剂治疗ICD。 纳曲酮在PG的单点研究中显示出优于安慰剂[193长效阿片类拮抗剂nalmefene在一项大型双盲，多中心研究PG患者中显示出优于安慰剂[安慰剂]194]。 纳曲酮在强迫性行为的案例研究中显示出益处[195]和青少年性犯罪者的开放标签试验[196]。 纳曲酮在强迫性购买方面已显示出初步疗效[121]。 这些数据表明，阿片类药物系统在化学和行为成瘾方面都很重要。 由于阿片类药物影响多个神经网络和应激相关通路，未来的研究可能会定义其在ICD中的精确作用机制。
结论和未来方向
关于冲动性和ICD的神经生物学的新兴数据表明与药物成瘾相似。 虽然研究ICD的研究数量少于药物成瘾研究（大多数现有研究已经研究过PG），但遗传，行为和治疗数据暗示了多种神经递质系统和神经元回路在行为成瘾的建立和维持中的作用。 尽管取得了这些进展，但关于特定ICD的病理学和潜在病理生理学仍然存在争议。
内表型可以提供对疾病病因的深入了解，这些信息可以为疾病的分类提供信息。 精神疾病如抑郁症和精神分裂症的内表型观点正在出现[197, 198]。 内表型是“肉眼看不见的可测量成分”，并且可以是神经心理学，内分泌学，认知学，神经解剖学或生物化学性质。 内表型通过关注特定的生物学特征而不是精神病学中通常具有异质性的诊断类别来了解疾病过程中的遗传因素[198]。 随着对ICD的性质和特征的了解越来越多，可能会出现其基础组件的内表型视图。 例如，冲动性，对压力的差异内分泌反应或其组分可代表PG，其他ICD和物质成瘾的重要内表型。 鉴定内表型应有助于区分疾病的亚类（基因和其他），最终珩磨表征，诊断和最佳治疗。 类似的内表型措施的变化可能伴随着ICD和物质成瘾的症状改善。 临床相关的内表型也可以指导这些疾病的动物模型的发展，这将最终帮助我们理解ICD和物质成瘾的病因学，制定更有效的预防策略并优化行为和药理学治疗。
致谢
我们要感谢Christopher Pittenger博士对本手稿的全面审查和有益的评论。 NIH授予T32-MH19961临床神经科学精神病学研究培训（JAB），心理与生命研究所研究Varela Grant（JAB），国家药物滥用研究所拨款R01-DA019039（MNP）和R01-提供对该研究的支持。 DA020908（MNP），耶鲁大学妇女健康研究（MNP）和VA VISN1 MIRECC（MNP）和REAP（MNP）。
脚注
发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。
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