评论：一位顶尖研究人员的评论，描述了自然奖励和成瘾是如何重叠的。
神经科学杂志，1 May 2002，22（9）：3306-3311; Ann E. Kelley1和Kent C. Berridge2
+作者隶属关系
1威斯康星大学麦迪逊分校医学院精神病学系，威斯康星州麦迪逊市53719，
2密歇根大学心理学系，密歇根州安娜堡，48109-1109
介绍
成瘾药物作用于大脑奖励系统，尽管大脑的进化不仅对药物有反应，而且对食物和性别等自然奖励有反应。 对自然奖励的适当反应对于生存，繁殖和健康具有进化上的重要性。 在一个进化命运的怪癖中，人类发现了如何用药物人工刺激这个系统。 实验奖励的神经系统和受成瘾药物影响的系统的许多分子特征在从果蝇到大鼠到人类的物种中是保守的，包括多巴胺（DA），G蛋白，蛋白激酶，胺转运蛋白和转录因子如cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。 因此，更好地理解自然脑奖励系统将增强对成瘾神经原因的理解。
加强者，驱动力和激励系统
首先考虑近几十年来该领域在概念上的变化是有帮助的。 虽然情绪是不可观察的，但是通过进化选择了许多客观表达以及对情绪刺激的行为，生理和神经反应。 对动物和人类的这些客观反应的研究为脑奖励功能提供了宝贵的窗口。 早期的驱动理论认为，饥饿和口渴状态直接驱动行为作为厌恶的驱动状态，强化者只是简化了这些状态，加强了先前的刺激 - 反应（S-R）习惯或增加了操作性反应排放的可能性。 奖励现在被认为至少与享乐激励一样重要，导致引发动机和目标追求的神经表征，而不仅仅是习惯强化。 然而，生理驱动状态在激励动机中起着重要作用，但主要是通过增加相应奖励的感知享乐和激励价值; 例如，饥饿时的食物味道更好，口渴时的饮料等等。 也许令人惊讶的是，甚至药物奖励和退出似乎主要通过激励调节原则来激发吸毒行为，而不是直接通过简单的厌恶驱动（Stewart和Wise，1992）。 因此，情感神经科学家理解奖励激励属性的神经基础是理所当然的。
Mesocorticolimbic多巴胺：快乐，强化，奖励预测，激励突显或什么？
人们早已认识到，奖励处理依赖于中脑皮质边缘DA系统，包括腹侧被盖区域（VTA）中的DA神经元及其对伏隔核（NAc），杏仁核，前额叶皮质（PFC）和其他前脑区域的投射。 已经尝试了大量努力来指定该系统贡献的功能。 mesocorticolimbic DA是否介导奖赏刺激的快感？ 这最初被提出是因为中脑皮质激素系统被许多天然和药物奖励激活，并且它们的阻滞损害了大多数增强物的行为效果（Wise，1985）。 是否应该使用中脑皮质素预测来学习和预测奖励的发生？ 这种有影响力的联想假设是基于证据表明DA神经元会发出预测奖励而不是已经预测过享乐奖励的线索（Schultz，2000）。 中脑皮质激素DA系统是否会调节归因于奖赏和暗示的神经表征的激励显着性，从而导致它们被视为“通缉”目标？ 这种“想要”假设的激励最初是基于证据表明中脑边缘DA不需要调解享乐效应或“喜欢”获得甜蜜奖励，或者对它们进行新的学习，尽管它对获得相同奖励的动机行为很重要（Berridge和罗宾逊，1998）。 或者最后，中脑皮质激素DA参与奖励追求是否反映了更广泛的功能，例如注意力，复杂的感觉运动整合，努力或行为计划之间的转换？ 这些功能是基于不容易适合纯粹奖励框架的各种观察提出的（Salamone，1994; Gray等人，1999; Ikemoto和Panksepp，1999; Redgrave等人，1999; Horvitz，2000）。 虽然人们认识到它们具有重要的共性，但每个假设都有它的追随者，现在可能正在形成关于激励激励功能的共识。
获得一个更正确的回答“DA在奖励方面做了什么”的问题对于理解成瘾非常重要，因为人们普遍认为成瘾药物主要作用于脑中脑皮质系统，尽管不是唯一的。 例如，成瘾的享乐主义理论假设中脑皮质激素DA系统主要介导戒断期间成瘾药物和快感缺失的强烈愉悦（Volkow等，1999; Koob和Le Moal，2001）。 基于学习的成瘾理论假设联想SR学习的敏感或改变的细胞机制，并且奖励预测导致根深蒂固的吸毒习惯（Di Chiara，1998; Kelley，1999; Berke和Hyman，2000; Everitt等，2001）。 成瘾的激励致敏理论假设神经过敏导致激励突显过度归因于与药物相关的刺激和行为，这使得成瘾者强迫“想要”再次服用药物（Robinson和Berridge，1993,2000; Hyman和Malenka，2001）。
关于成瘾神经科学的自然奖励贡献，值得注意的是，中脑皮质激素DA功能研究的所有主要假设最初是在自然奖励研究的基础上提出的。 因此，更好地理解DA对自然奖励的作用将澄清药物成瘾的大脑机制。
Mesocorticolimbic多巴胺：食欲与厌恶动机
除了在奖励中发挥作用外，中脑皮质激素系统还参与负面情绪状态和厌恶动机。
消极动机（除了退出）有什么关系可以上瘾？ 精神病，妄想或焦虑的厌恶症状有时会在人类成瘾者和动物模型中通过安非他明或可卡因等药物（Ettenberg和Geist，1993）引发，但大脑“奖励系统”如何能够调节消极动机和情绪？ 一些假设表明，中脑皮质边缘系统介导一般功能，例如注意力或感觉运动整合，而不是特定的奖赏或厌恶（Salamone，1994; Gray等，1999; Horvitz，2000）。 另一个假设是，DA对厌恶动机的反应反映了追求安全所涉及的隐藏激励机制（Rada等，1998; Ikemoto和Panksepp，1999），借鉴了回避学习的心理学理论。 换句话说，在饥饿时积极追求食物或在危险时积极寻求安全可能涉及类似的中脑皮质激素过程。 然而，大多数研究人员可能支持第三个假设，即某些中脑皮质激素系统在厌恶动机本身中发挥积极作用，不同于奖赏的DA调解 （Salamone，1994; Berridge和Robinson，1998; Gray等，1999）。
几个证据表明直接的中脑皮质激素介导了厌恶动机。 中脑皮质边缘脑系统通过诸如压力，电击等厌恶刺激在动物和人中被激活（Piazza等，1996; Becerra等，2001）。 安非他明给药增强了对行为反应的厌恶联想调节（Gray等，1999），而NAc核心的损伤破坏了对巴甫洛夫线索的厌恶反应的调节（Parkinson等，1999）。 负动机与奖励可能由不同的中脑皮质素信息处理通道介导。 根据观察结果表明，NAc壳中的GABA能显微注射可以引起强烈的积极动机或消极动机，这取决于壳子区域，表明化合物的神经解剖学和神经化学分离。 前内侧壳中的GABA激动剂微注射引起食欲性饮食行为，但后内侧壳中的相同微注射引起可怕的防御性踩踏（Stratford和Kelley，1999; Reynolds和Berridge，2001），这种行为通常由野外啮齿动物保留。有害的刺激，如威胁响尾蛇（Treit等，1981; Coss和Owings，1989; Owings和Morton，1998）。 进一步澄清中脑皮质素子系统如何编码积极与消极的动机状态应该是一个高度优先的方法，以阐明为什么滥用药物有时会产生混合的动机效应，包括焦虑和对精神病的易感性。
自然奖励作为奖励“喜欢”与奖励“想要”的窗口
虽然吸毒成瘾者比其他人更想吸毒，但他们可能不会比这些药物更加相称，特别是如果神经药理学耐受性增加到令人愉悦的影响; 然而，“自我”奖励和“喜欢”奖励的神经系统之间的区别最明显地来自自然奖励的研究，尤其是甜味奖励，其中可以使用情感面部表情来衡量即时“喜欢”或享乐效果。 在人类婴儿中（图1），蔗糖味引出一系列面部“喜欢”的表达（舌头突出，微笑等），而奎宁味则引发面部“不喜欢”的表达（瞪口等）（Steiner等， 2001）。 人类婴儿表达与至少11大猿和猴子物种的比较表明，“喜欢”和“不喜欢”的灵长类动物表达模式的特征在于物种间的强分类连续性和微观结构特征的同源性，例如组分的异速生长控制速度（Steiner等，2001）。 甚至大鼠也会将这些反应显示出反映核心情感过程和与人类同源的享乐神经机制的品味（Grill和Norgren，1978; Berridge，2000）。
图。 1。
奖励喜欢和消极恐惧防御的自然主义行为测定。 新生人类婴儿，猩猩和大鼠的蔗糖味道引发了喜欢的面部表情[左上图，来自斯特纳等人的面部照片。 （2001）和Berridge（2000）]。 不喜欢的表达是由奎宁的味道引起的。 阿片类药物喜欢的NAc冠状图和想要食物奖励的网站显示了壳中吗啡显微注射产生的食物强度[左下方，Peciña和Berridge（2000）]。 附图显示伏隔核壳中吗啡显微注射引起的蔗糖喜好反应的增加。 相反，成瘾药物的致焦虑和精神病作用可能与自然可怕的主动防御反应有关（右）。 由响尾蛇捕食者自然地从啮齿动物中引发恐惧的防御性踩踏，并通过GABA激动剂微注射在尾部伏隔壳中集中引起[来自Coss and Owings的约翰库克的加州地松鼠照片（1989）; 来自雷诺兹和贝里奇的大鼠照片（2001）]。 条形图显示在GABA激动剂显微注射后，NAc壳中沿着rostrocaudal梯度的可怕防御性踩踏（Reynolds和Berridge，2001）。 通过NAC壳体rostrocaudal分离GABA引起的阳性摄食行为（前部符号）与可怕的防御行为（后部正方形）的矢状图，提出了单独的中脑皮层边缘通道用于食欲和厌恶的动机功能。
NAc内的阿片肽神经传递调节食物奖赏的快感影响（Glass等，1999;Peciña和Berridge，2000; Kelley等，2002），进一步支持滥用药物作用于系统进化以调节这种天然例如，将吗啡微量注射到NAc壳中直接增加了由蔗糖（Peciña和Berridge，2000）引起的大鼠“喜欢”的口面表达，并且改变摄入与增强的食物适口性一致（Zhang和Kelley，2000）。 这些发现证明了多巴胺以外的神经化学系统在奖励的快感影响中的重要性。
最令人惊讶的是，中脑皮质激素DA操作不会改变对蔗糖味道的“喜好”。 （Peciña等人，1997; Wyvell和Berridge，2000），尽管他们在激励“想要”这些和其他奖励方面发挥作用。 “喜欢”与“缺乏”的神经化学分离与成瘾有明显的相关性。 激励致敏理论认为，成瘾的特征可能是由于敏感的DA相关系统引起的药物“缺乏”，即使没有药物“喜欢” （Robinson和Berridge，2000; Hyman和Malenka，2001）。
从节点到动态网络
与奖励相关的行为来自整个神经网络的动态活动，而不是来自任何单一的大脑结构。 NAc，杏仁核等在自然奖励或成瘾中的功能只能根据它们所在的扩展神经系统来理解（图2）。 虽然我们现在对奖励的关键大脑结构有了一定的了解，但是更深入的理解将需要检查杏仁核，PFC，NAc和其他结构的奖励和动机之间的网络相互作用（Kalivas和Nakamura，1999; Rolls，1999; Everitt）等人，2000; Schultz，2000; Jackson和Moghaddam，2001）。 例如，杏仁核和眼眶前额叶皮层可能在获得提示激励值与响应选择的奖励学习中起补充作用（Schoenbaum等，1999; Baxter等，2000）。
图。 2。
大鼠脑矢状切面的示意图，描绘了涉及自然奖励处理和基于奖励相关学习的神经可塑性的途径。 以蓝色表示的电路表示前额皮质（PFC），杏仁核（Amyg），海马（Hipp），腹侧纹状体（伏隔核）和腹侧被盖区（VTA）之间的长谷氨酸能通路。 红色电路代表主要上升的中脑皮质边缘多巴胺系统。 Greendescending途径主要表明GABA能下降系统。相应颜色的三角形表示背侧纹状体中相似的DA，谷氨酸和GABAergic编码。紫外线阴影框表示该分布式网络中的重要节点，其中NMDA / D1受体介导的可塑性被认为是关键的行为适应和学习的基础。 为简单起见，并未显示所有相关电路; 例如，下丘脑和杏仁核之间存在重要联系，谷氨酸能丘脑输入未显示。 绘图部分基于Paxinos和Watson（1998）的图集。 大箭头表示在内脏 - 内分泌和自主系统（从下丘脑和杏仁核中出现）和体细胞自主运动系统（从基底神经节和腹侧中脑中出现）会聚的效应通路的流动。插入反映了假设控制DA-和谷氨酸的细胞内和基因组机制。指示的（紫色阴影）节点内的独立可塑性。 这种可塑性可能导致网络活动的改变，被假设为介导与自然奖励相关的正常学习和记忆，但也是成瘾的关键组成部分。 AcbC，Accumbens核心; Acb壳，伏隔核壳; cpu，caudate-putamen; VP，腹侧苍白球; Hypo，下丘脑; SN，黑质。 其他缩写可以在Paxinos和Watson（1998）中找到。
另一个网络特征涉及NAc对目标结构的传出预测，例如外侧下丘脑和腹侧苍白球。 这种流出似乎对NAc调节自然食欲行为至关重要（Kalivas和Nakamura，1999; Stratford和Kelley，1999; Zahm，2000）。 通过抑制NAc壳中的多刺神经元引起的进食行为取决于向下丘脑外侧的信号，其通过去抑制激活外侧下丘脑神经元（Rada等，1997; Stratford和Kelley，1999）。 因此，NAc壳可以将皮质边缘信息输送到外侧下丘脑并对控制进食行为和相关动机的脑回路施加执行控制（Kelley，1999; Petrovich等，2001）。 在自然奖励和成瘾（Swanson，2000）的背景下，这种皮质纹状体 - 下丘脑 - 脑干网络应该成为进一步研究的焦点。
神经系统和行为选择
激励值的动态调节从传入的网络信号中出现，这些传入的网络信号导致各个中型多刺NAc神经元的状态发生变化。 例如，这些神经元表现出“双稳态”的膜电位状态，这取决于来自传入结构（例如海马体）的阶段性兴奋性谷氨酸能输入（O'Donnell和Grace，1995）。 当NAc神经元处于海马门控“向上”状态时，PFC输入会使其去极化，因此，NAc和海马之间会出现网络同步（Goto和O'Donnell，2001）。 在杏仁核和海马输入之间可能发生类似的NAc神经元门控（Mulder等，1998； Floresco等，2001b）。 DA输入在NAc转换中也起着关键作用，并依次受到VTA的海马谷氨酸能输入的影响（Legault和Wise，2001年）。 因此，通过传入网络信号进行的动态调制可以控制主要由哪些NAc动机组合来引导行为朝着自然或药物奖励的方向发展。
由DA-谷氨酸相互作用介导的网络可塑性
成瘾药物在结构，细胞，分子和基因组水平诱导长期神经适应（Hyman和Malenka，2001），但这种可塑性如何与自然奖励和动机相关？ 从谷氨酸-DA介导的可塑性及其转录后果的研究中出现了令人兴奋的综合。 DA D1受体和谷氨酸NMDA受体的重合激活在塑造突触构型和参与动机和学习的神经集合中起关键作用。
在纹状体和PFC中，D1激活均能增强NMDA反应（Seamans等，2001； Wang和O'Donnell，2001），海马-前额叶皮层突触的长期增强取决于NMDA和D1受体的共激活。涉及蛋白激酶A的细胞内级联反应（Gurden等，2000）。 当在新颖独特的环境中施用药物时，相关的谷氨酸-多巴胺相互作用促进了滥用药物的敏化作用（Uslaner等，2001）。 在伏伏神经元中，D1和NMDA受体的协同作用介导了海马诱发的突触活性（Floresco等，2001b），并且在杏仁核-伏骨通道中也观察到了类似的协同作用（Floresco等，2001a）。 分子研究补充了这些发现，表明NMDA受体依赖于D1介导的CREB磷酸化（Konradi等，1996； Das等，1997），转录因子被认为是记忆过程的进化保守调节剂。 NMDA和D1共激活在NAc核心和PFC中的转录结果对于通过线索学习线索，奖励和行为行为是必要的，尤其是在早期获取阶段（Baldwin等，2000，2002a，b； Smith-Roe和Kelley， 2000）。 总之，皮层-纹状体-纹状体回路中DA D1和NMDA系统的协同激活是自适应奖励学习的重要特征。
这个故事表明，针对DA和谷氨酸突触的滥用药物应该持久地改变基本的细胞和分子功能。 由药物诱导的奖赏神经元中的这种持久可塑性可能导致异常信息处理和行为，导致决策失败，失去控制以及表征成瘾的强迫性。 滥用药物诱导D1-和NMDA介导的神经元级联与正常奖励学习共享是对过去十年中出现的成瘾的重要见解。
传统边缘网络以外的奖励？
尽管研究很少，但奖励也可能在大脑结构中得到显着处理，这种结构传统上不被认为是中脑皮质激素，动机或与成瘾相关。 例如，尾状壳核的“运动”区域包含以类似于DAergic或腹侧纹状体神经元的方式响应食物和饮料奖励刺激的神经元（Aosaki等，1994; Schultz，2000）。 通过将阿片类激动剂显微注射到背侧纹状体的相同运动区域（Zhang和Kelley，2000），可以直接在大鼠中引发进食。 在相同的背侧纹状体区域（Cousins和Salamone，1996）中，DA受体阻滞或损伤会破坏进食。 纹状体的感觉运动区域在奖励“习惯”学习期间经历动态变化（Jog等，1999），并且它们的损害损害学习（Packard和White，1990）。 这些证据表明，“感觉运动”结构可能以惊人的程度参与自然奖励功能（White，1989）。 如果是这样，这种扩展的神经奖励处理也会对成瘾产生影响。
结论
药物可以影响自然的大脑奖励系统，只能通过三种方式产生成瘾。 （1）药物奖励可能激活与强烈自然奖励相同的大脑系统。 基于愉悦药物hedonia或积极强化的成瘾理论假设药物充当自然奖励。 （2）上瘾药物奖励也可能改变某些奖励成分的定量缩放，破坏和扭曲正常奖励过程以引起强迫行为。 基于激励显着性敏化的成瘾理论表明，药物对刺激显着性的中皮层皮质基质增敏，通过不成比例地增强“想要”以引起强迫性服药行为来分割自然奖励（Robinson和Berridge，2000； Hyman和Malenka，2001）。 基于学习系统中长期联想或改变的成瘾理论提出了异常强烈的吸毒SR习惯（O'Brien等，1992; Di Chiara，1998; Robbins and Everitt，1999; Berke and Hyman，2000; Everitt等人，2001）。 （3）上瘾的药物可能会诱发新的大脑过程，例如厌恶性戒断状态，与成瘾者相比，成瘾的对手过程可能比正常奖励发挥更大的作用（Solomon和Corbit，1974； Koob和Le Moal，2001）。
这三种可能性是详尽的，但不是相互排斥的。 已经发现许多有趣的事实说明了他们的互动。 未来的研究将进一步阐明药物如何与大脑奖励系统相互作用，以产生成瘾特征的强迫性动机和复发。
脚注
•这项工作得到了国家药物滥用研究所（AEK）的Grants DA09311，DA04788和DA13780以及国家科学基金会（KCB）的IBN 0091611的支持。 我们感谢Terry Robinson，Sheila Reynolds，Matthew Andrzejewski和SusanaPeciña对本手稿的有用建议。
•通讯应发给威斯康辛大学麦迪逊分校医学院精神病学系AE Kelley，6001 Research Park Boulevard，Madison，WI 53719。 电子邮件：[电子邮件保护].
•版权所有©2002神经科学学会
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