纹状体ΔFosB过表达和氯胺酮对社交失败应激诱导的小鼠快感缺乏的影响（2014）

生物精神病学。作者手稿; 可在PMC 2015 Oct 1中获得。

以最终编辑形式发布为：

生物精神病学。 2014 Oct 1; 76（7）：550-558。

在线发布2014 Jan 8。 DOI： 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014

PMCID：PMC4087093

NIHMSID：NIHMS564517

Rachel J. Donahue,¹ John W. Muschamp,¹ Scott J. Russo,² Eric J. Nestler,² 和 William A. Carlezon，Jr。¹

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抽象

背景

慢性社交失败压力（CSDS）在小鼠中产生持久的行为适应。在许多行为测定中，可能难以确定这些适应性是否反映了抑郁症的核心迹象。我们设计了研究来描述CSDS对奖励敏感性的影响，因为快感缺乏症（对奖励的敏感性降低）是人类抑郁症的一个决定性特征。我们还检测了纹状体ΔFosB过表达或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮对CSDS诱导的奖赏功能和社会相互作用的改变的促进弹性的影响。

方法

我们使用颅内自我刺激（ICSS）来量化CSDS诱导的奖赏功能变化。向小鼠植入侧下丘脑（LH）电极，并且在每个10每日CSDS会话之后以及在5天恢复期期间测量ICSS阈值。我们还检查了氯胺酮（2.5-20 mg / kg，腹膜内）的急性给药是否逆转了CSDS诱导的奖赏效应，或者在单独的小鼠中，社交相互作用。

成果

CSDS增加ICSS阈值，表明LH刺激（快感缺乏症）的奖励影响减少。在纹状体中过表达ΔFosB的小鼠中这种作用减弱，这与该转录因子的促弹性作用一致。在完成CSDS方案后施用高但不低剂量的氯胺酮减弱了失败小鼠的社交回避，尽管这种效应是短暂的。氯胺酮在ICSS试验中未阻断CSDS诱导的快感缺失。

结论

我们的研究结果表明，CSDS引发持续性快感缺失，并证实ΔFosB过表达可产生应激反应。他们还指出，尽管减少了其他抑郁症相关的行为异常，急性氯胺酮也无法减轻CSDS诱导的快感缺失。

关键词： 失败，压力，快感缺乏，颅内自我刺激（ICSS），社交互动，氯胺酮，抗抑郁药

引言

慢性压力与焦虑和抑郁障碍的病因和病理生理学有关（1–3）。虽然这些疾病越来越普遍（4）并且往往具有持久性和对当前治疗的抵抗力（5,6），压力触发它们的机制仍然知之甚少（7）。验证抑郁症模型对于更好地理解压力的后果，阐明情感障碍的神经生物学，以及开发新的抗压和抗抑郁治疗至关重要。

抑郁症的动物模型依赖于它们模仿或产生人类疾病核心症状的能力，包括社会回避和快感缺乏症（对奖励的敏感性降低）（8,9）。慢性社会失败压力（CSDS）是一种越来越多的利用领土侵略的伦理学相关性的模型（10,11并且在量化社会互动和对蔗糖和其他自然奖励的偏好的测试中评估并产生这些核心症状（12–14）。此外，慢性但非急性给予氟西汀或丙咪嗪可逆转CSDS效应（12,15,16），广泛用于治疗人类抑郁症的标准抗抑郁药物。相反，标准抗焦虑药物无效（12）。因此，CSDS被认为具有构造，面部和预测的有效性（10）。然而，有人提出CSDS引发的行为有其焦虑的基础（17,18并且，在蔗糖偏好测试中经常被解释为快感缺乏的实际上可能反映出焦虑增强的新恐惧症。

本研究的主要目标是检查CSDS产生快感缺失的能力，这是抑郁症但不是焦虑症的核心特征（8）。我们使用颅内自我刺激（ICSS），一种操作范例，其中小鼠自我管理有益的电脑刺激，直接评估CSDS对奖励敏感性的影响（19,20）。在导致人类抑郁样状态的情况下，啮齿动物的ICSS行为减弱，包括停药（21–25），不可预测和慢性轻度压力（26,27）和κ-阿片受体激动剂的给药（28,29）。具体而言，这些治疗增加了刺激支持反应的阈值频率，这是一种快感缺失的指标（19）。此外，ICSS范例允许研究操纵引起的奖励敏感性随时间的变化，并且不受焦虑和饱腹感相关因素的影响，这些因素混淆了用于评估奖励系统功能的其他范例（例如蔗糖偏好，性别，药物滥用）（19).

同时，我们检查了氯胺酮（一种NMDA受体拮抗剂）的能力（30），以减轻CSDS对社会回避和ICSS阈值的影响。虽然标准的抗抑郁治疗延迟了治疗效果（通常是数周），但最近的研究表明，单剂氯胺酮可以在抑郁症患者中产生快速（虽然是短暂的）抗抑郁反应（31–37） - 包括耐治疗的患者（32,34,38,39）和许多抑郁症模型中的抗抑郁样作用（40–51）。确定氯胺酮的治疗样作用是否伴有通常与NMDA拮抗剂相关的遗忘（学习和记忆破坏）效应（52,53）或抗焦虑作用（43我们检查了被动回避和高架十字迷宫（EPM）测试中的表现。作为一种评估是否有可能减轻CSDS对ICSS的影响的方法，我们纳入了使用ΔFosB过表达小鼠的研究，这些小鼠对CSDS不敏感（有弹性）（54).

材料和方法

动物和毒品

雄性C57BL / 6J小鼠（6-8周）购自Jackson Laboratories（Bar Harbor，ME），雄性CD1小鼠（退休育种者）购自Charles River Laboratories（Wilmington，MA）。过表达ΔFosB的诱导型转基因雄性小鼠由NSE-tTA（A系）和TetOP-ΔFosB（系A11）小鼠的杂交产生，并使用四环素调节的基因表达系统完全回交至C57BL / 6J背景（55）。将ΔFosB小鼠在含有多西环素（DOX）（100μg/ ml）（Sigma，St.Louis，Missouri）的水上培养，其抑制转基因表达。实验在DOX停止后~8周进行，此时ΔFosB的转基因表达最大（ΔFosB-ON组）（55）。在实验期间，一半小鼠保持在DOX上作为对照（ΔFosB-对照组）。小鼠可以自由获取食物和水，并保持12-h光/暗循环。所有程序均按照美国国立卫生研究院和麦克莱恩医院的政策进行。氯胺酮从Sigma-Aldrich（St.Louis，MO）获得，溶解于0.9％盐水（载体）中，并以10 ml / kg腹膜内（IP）施用。对照小鼠接受与失败小鼠相同的治疗。

行为操纵和测试

CSDS如前所述进行（10,12）。筛选CD1小鼠（居民）是否具有一致的攻击行为（连续30次筛查测试的攻击潜伏期<3秒）。在连续10天的每一天中，将入侵者（击败的）小鼠置于一只常驻小鼠的笼中，并承受10分钟的社交挫败压力。失败后，用穿孔的有机玻璃隔板将小鼠隔离在笼子中，以实现连续的保护性感觉暴露。每天将战败的小鼠置于新的居民和笼子里。每天处理对照小鼠，将其与失败的小鼠放在相同的笼子中，但与同种小鼠相对。单独的队列用于ICSS和社交互动（SI）实验。

ICSS如前所述进行（19,28）。简言之，给小鼠（25-30 g）植入针对外侧下丘脑（LH）的单极电极。用15刺激频率试验的下降系列（或“通过”）训练小鼠（0.05 log₁₀ 单位步骤），每天4，最小有效电流。 CSDS和对照组具有相等的最小电流（~75μA）。使用最佳平方线的最佳拟合分析计算ICSS阈值（Theta-0）（19,56）。在建立稳定的基线阈值（15连续天的+/- 5％; BL1-5）后，对小鼠进行CSDS 10天（D1-10）。最初将小鼠分成两组以测试CSDS对ICSS阈值的影响是否取决于失败期和ICSS测试之间的时间间隔：长间隔（LInt）组中的小鼠在失败后在ICSS~16小时中进行测试，而短时间间隔（ShInt）组的小鼠在失败后在ICSS~6小时进行测试（图1A）。在CSDS之后，将小鼠放回其家笼中并在ICSS中失败后测试5天（P1-5）。对于氯胺酮实验，小鼠在最后的失败期后接受载体或氯胺酮（20 mg / kg）1 hr。

慢性社交失败压力（CSDS）增加颅内自我刺激（ICSS）测试中的奖励阈值。 （A） 实验设计; LInt =失败回合和ICSS测试之间的长间隔（16 hr），ShInt =短间隔（6 hr）。 （B） CSDS增加 ...

为了评估氯胺酮对SI的影响，小鼠在CSDS第一天（第2.5天）或最终结束后20小时接受载体，低剂量（24 mg / kg）或高剂量（0 mg / kg）氯胺酮1小时。失败会议（第10天）。在CSDS的第15-8天，小鼠在红光下习惯于相互作用的竞技场10 min。在最后一次失败会议（第11天）之后二十四小时，如前所述评估了在铁丝笼中封闭的不熟悉的CD-1存在时的社交方法行为（12, 57），并进行细微修改。 SI分数定义为与目标机柜为空时相比，鼠标在包含CD-1（社会目标）的机柜附近花费了2.5分钟的时间。由于对照组小鼠花费更多的时间与存在的社交目标互动，因此将SI得分1（接近社交目标的时间与空置围栏的相等时间）用作临界值：SI得分> 1被认为是“耐压力的”，得分< 1个被认为是“易受压力的”（13）。通过广泛的行为，神经生物学和电生理学分析支持将失败的小鼠分离成易感和有弹性的亚群体（13,54).

如前所述，在Gemini Avoidance System设备（San Diego Instruments，San Diego CA）中进行被动避免调节（50）稍加修改。在训练期间，在进入暗室之前，给予小鼠1 min适应光室。一旦对暗室进行交叉，用两个连续的2秒（不可避免的）足部冲击（0.2 mA）调节小鼠，然后进行1最小超时。在调理后给小鼠施用载体或氯胺酮（20 mg / kg）1 hr。稍后测量24小时的步进延迟。为了评估我们的氯胺酮对焦虑样行为的影响，在EPM测试之前，给予单独的一组小鼠载体或氯胺酮（20 mg / kg）24小时。将小鼠置于高架十字迷宫的中心（每个臂33 cm长，5 cm宽，2相对的臂由16.5 cm高墙关闭，迷宫从地板抬高81 cm）并允许探索5 min 。

统计分析

对CSDS，ICSS和被动回避数据进行了双向和三向重复测量ANOVA。使用Bonferroni事后检验进一步分析了显着的ANOVA。氯胺酮对SI的影响用每个治疗组内对照组和失败小鼠之间的预先计划对比（Bonferroni测试）进行分析，具体取决于具体情况先验假设氯胺酮治疗可减轻失败小鼠的抑郁样行为。使用Student's t检验分析对EPM行为的影响。 SI和EPM测试被录像并且由不知道治疗条件的评估者评分。

成果

在每次失败后评估社交失败对ICSS阈值的影响，使我们能够跟踪整个CSDS方案的响应变化（图1A，B）。将LInt和ShInt数据一起呈现，以便于区分持续时间对ICSS阈值的影响的并排比较（图1B，C）。 CSDS对ICSS阈值的影响取决于组[F（2,22）= 13.53， p<0.001]和天[F（15,330）= 2.98， p<0.001]，边际X天互动（p= 0.054）。在失败的第二天，CSDS显着增加LInt和ShInt失败小鼠的平均ICSS阈值（表示为％基线），与对照相比（LInt： p<0.05，ShInt： p<0.001）。与仅在P1上的LInt小鼠相比，ShInt小鼠具有更高的阈值（p<0.05）（图1B）。一小部分小鼠在ICSS中对CSDS对快感缺失的影响具有弹性（未显示），与其他测试结果一致（13）。由于LInt组和ShInt组中对照小鼠之间的ICSS阈值没有总体差异（数据未显示），因此合并了这些数据。当数据表示为每组的BL1-5，D1-10和P1-5的单一均值时，CSDS对ICSS阈值的影响取决于失败[F（2,22）= 9.68， p<0.01]，天[F（2,44）= 21.57， p<0.001]，以及失败的X天互动[F（4,44）= 5.09， p<0.01]（图1C）。组内比较显示，与BL1-10相比，在D1-5和P1-5上，LInt和ShInt击败小鼠的ICSS阈值均增加（p<0.001）。组间比较显示，在L1和ShInt击败D10-XNUMX的小鼠中，ICS阈值显着增加（p<0.001），以及在P1-5上击败的ShInt小鼠中（p<0.01），与对照相比（图1C）。来自个体代表控制和失败（LInt）小鼠的原始数据说明了与BL1-10相比，CSDS如何在D1-5上引起ICSS速率 - 频率函数向右移动（图1D).

因为在纹状体区域诱导过度表达ΔFosB的小鼠对CSDS具有弹性（54）和压力状态（58），我们假设ΔFosB-ON小鼠，而不是ΔFosB-Control小鼠，对CSDS对ICSS阈值的影响具有弹性。当数据表示为每组的BL1-5，D1-10和P1-5的单一平均值时，ΔFosB过表达对CSDS介导的ICSS阈值变化的影响取决于DOX处理[F（1,4）= 13.25， p<0.05]，天[F（2,8）= 23.89， p<0.001]，以及DOX处理X天的交互作用[F（2,8）= 16.40， p<0.01]（图2）。与BL1-10相比，CSDS在D1-5和P1-5上增加ΔFosB-Control小鼠的ICSS阈值（p<0.001）以及与ΔFosB-ON小鼠相比在D1-10和P1-5上（p<0.05），而ΔFosB-ON小鼠对CSDS的无性行为有弹性。 ΔFosB过表达对最小电流没有影响，证实了增加的ΔFosB本身并不影响对LH刺激的敏感性（58).

纹状体中可诱导的ΔFosB过表达阻断了CSDS在ICSS试验中的早餐效应。在DOX中断后3测试的ΔFosB-Control小鼠（n = 3），但不是ΔFosB-ON小鼠（n = 8），显示ICSS阈值增加 ...

CSDS在用载体或低剂量氯胺酮（2.5 mg / kg）治疗的失败小鼠中产生社交回避（普的<0.05），但在用高剂量氯胺酮（20 mg / kg）治疗的失败小鼠中没有发生（图3A）; 组有一个主要影响[F（1,60）= 15.75， p<0.001]，但没有剂量或剂量X组相互作用的主要作用。失败的小鼠的单个SI得分图显示，少数接受媒介物（n = 3/12）或低剂量氯胺酮（n = 2/10）处理的小鼠表现出弹性，而接受媒介物处理的小鼠比例更大高剂量的氯胺酮（n = 8/11）表现出弹性（图3A, 插页）。在SI测试期间，行进距离或速度没有显着差异（图3B，C）。一周后对小鼠进行1重新测试，以确定在SI测试中测量的高剂量氯胺酮的抗抑郁样作用是否持久。车辆：在两周后重新测试20时，两只接受过载体和击败接受氯胺酮的小鼠（1 kg / kg）的小鼠都表现出社交回避（载体： p<0.001，氯胺酮： p<0.05）（图3D）; 组有一个主要影响[F（1,36）= 21.10， p<0.0001]，但没有剂量或剂量X组相互作用的主要影响。在CSDS第一天开始前20小时单次服用氯胺酮（24 mg / kg）不会减弱社交回避。 CSDS在先前接受媒介物或高剂量氯胺酮（20 mg / kg）治疗的失败小鼠中避免了社交活动（普的<0.05）（图3E）; 组有一个主要影响[F（1,21）= 1.57， p<0.001]，但没有剂量或剂量X组相互作用的主要作用。

氯胺酮可减轻CSDS引起的社会回避。 （A） 在最终失败回合（第20天）后给予2.5 hr的高（1 mg / kg）但不低（10 mg / kg）剂量的氯胺酮减弱了失败小鼠的社交回避。插图：失败小鼠的个体SI分数 ...

为了确定氯胺酮对CSDS诱导的社会回避的影响是否可能是由于该剂量的遗忘效应，我们比较了单独的载体和氯胺酮处理小鼠队列中的被动回避记忆保留。所有小鼠在记忆力保持测试日显示出增加的逐步延迟[F（1,28）= 22.82， p<0.0001]（图4A）。治疗对恐惧记忆保留[F（1,28）= 0.14，ns]或第X天治疗相互作用[F（1,28）= 0.24，ns]没有主要影响。在EPM中，开放臂时间内载体和氯胺酮处理的小鼠之间没有差异（t（20）= 0.61，ns）（图4B）或开臂数量（t（20）= 0.34，ns）（未显示）。

（A） 在SI测试中使用的有效剂量（20 mg / kg）的氯胺酮在被动回避测试中不会干扰恐惧记忆保留。所有小鼠，无论在训练日后用载体或氯胺酮1 hr治疗，都避免进入 ...

最后一次失败后小鼠接受氯胺酮或载体，并在治疗后继续进行ICSS测试（D10，P1-5）。在每个组中编辑在治疗前获得的ICSS阈值（D1-9）。分析D10和P1-5的阈值以评估氯胺酮的时间效应。在SI测试中，相同剂量的氯胺酮（20 mg / kg）减弱了失败小鼠的社交回避，并未在ICSS测试中减弱快感缺失（图5）; 组有一个主要影响[F（1,45）= 48.65， p<0.0001]，但没有显着的X组治疗X天交互作用。 ICSS电极的放置与之前描述的没有区别（28).

在最终失败发作后施用20 hr的氯胺酮（1 mg / kg）不会阻止CSDS在D10或P1-5上的ICSS测试中的阳性效应。灰色背景表示治疗后获得的阈值。小鼠在10天被击败（LInt计划） ...

讨论

CSDS在小鼠的ICSS范例中产生快感缺失。具体来说，我们表明CSDS降低了LH刺激的奖励影响，这可以通过ICSS阈值的升高来衡量（19），在CSDS后持续到5天的效果。这些结果与之前大鼠研究结果大致一致（59）和仓鼠（60），利用其他方法来量化大脑刺激奖励力量。正如以前的工作所预期的那样（54），这表明过度表达ΔFosB的小鼠对社会回避和蔗糖偏好缺陷的发展具有弹性，我们发现小鼠在ICSS测试中对CSDS的快感缺乏诱导作用具有弹性。。此外，我们在CSDS范例中检查了氯胺酮的抗抑郁样特性。失败的小鼠中的急性氯胺酮治疗减弱了SI测试中的社交回避。考虑到氟西汀或丙咪嗪长期治疗后观察到的类似效果，这种急性效果显着（12,16）。然而，急性氯胺酮对ICSS试验中的快感缺乏没有影响。我们的研究结果补充了之前的工作，表明CSDS降低了对自然奖励的偏好（12,13,15），并指出ICSS是一种灵敏，可靠，可量化的方法，用于检测小鼠CSDS随时间的阳性效应。结果还表明氯胺酮对一些但不是全部CSDS诱导的行为异常具有快速的抗抑郁样作用。

在CSDS范例中，易感小鼠显示蔗糖偏好缺陷，通常被解释为快感缺乏症。然而，许多因素使用蔗糖试验作为快感缺乏的量度变得复杂。首先，他们缺乏可靠性：据报道CSDS减少（14–18），增加（61,62）或没有效果（63,64）关于蔗糖偏好，使用慢性轻度压力范例报告了类似的差异（65,66）。其次，蔗糖试验可能会因蔗糖溶液的新颖性而混淆，因为慢性压力因素会导致新恐惧症（67,68）。最后，他们的翻译相关性尚不清楚，因为重度抑郁症患者和健康对照者之间对甜味解决方案的偏好没有差异（69,70），抑郁和慢性压力可导致体重减轻或增加（8,71–73）。这些因素表明单独的蔗糖偏好和消费测试可能不代表评估快感缺乏的面部有效方法。虽然我们的ICSS研究没有说明这些蔗糖相关测试是否反映了奖励功能，但他们确认CSDS确实产生了快感缺失。

ICSS测试的一个优点是它可以对奖励功能进行日常测量，从而能够精确分析产生快感缺失所需的CSDS数量。在SI或蔗糖偏好测试中重复测试是不可行的，因为经验会影响结果。在这里，我们证明CSDS开始通过第二次失败会话显着提升ICSS阈值。在整个CSDS期间以及终止后长达一周的阈值仍然升高，表明持续的快感缺失。这些阈值升高与其他抑郁症治疗的效果一致，包括慢性不可预测的压力（26,27），停药（22–25）和κ-阿片受体激动剂（29,58）。虽然对照小鼠的阈值在D1-10期间保持稳定，但P1-5期间的标称高度可能是由于实验设计的特异性。具体地，在D1-10期间将对照小鼠圈养在来自同种的分隔物中，但是（与所有受试者一样）在P1-5期间被社交分离。已确定成年啮齿动物的社会隔离产生与快感缺乏相关的症状（74).

重要的是，我们证明在ICSS测试中可以减轻CSDS诱导的快感缺失。在纹状体的D1型中型刺状神经元中过度表达ΔFosB的小鼠（55）对CSDS引起的ICSS阈值增加不太敏感。这与先前的报道一致，即他们对CSDS引起的社会回避也不太敏感（54）和增加的门槛效应 U50488，一种已知产生烦躁不安的κ-阿片受体激动剂（58). ΔFosB过表达阻断CSDS和KOR激动剂的隔膜效应的能力表明分子机制可能存在重叠，如前所述（75,76）。 ΔFosB可能介导应激反应的一种可能机制是通过在伏核（NAc）中诱导GluR2，这可以抑制谷氨酸能力。 (54）。尽管ΔFosB-Control小鼠与在C57BL / 6J小鼠中观察到的相比，ICSS阈值显示出更大的增加，但这可能是由于创始菌株的背景不同; 事实上，ΔFosB-Control小鼠对CSDS诱导的社会回避也更敏感（54).

考虑到急性疼痛可以增加ICSS阈值，CSDS的急性疼痛效应可能会导致ICSS阈值升高（77）。然而，由于几个原因，观察到的ICSS阈值增加似乎不太可能仅仅是疼痛。首先，暴露于包括CSDS在内的压力刺激通常会产生应激性镇痛（75,78）。其次，失败终止后ICSS阈值仍然升高，表明CSDS的作用延长并且不依赖于急性疼痛。第三，尽管缺乏身体接触，“见证”社交失败会议的老鼠表现出抑郁样行为（79）。最后，CSDS未能在纹状体中过度表达ΔFosB的小鼠中产生快感缺失，在那里它介导应激反应（54）。目前的结果表明CSDS在脑奖励途径中产生适应性（12,13,15,54）导致了阳性表型。

虽然标准抗抑郁药可逆转CSDS的行为影响，但需要长期治疗（12,16）。因为急性氯胺酮对人类具有快速的抗抑郁作用（31–39），我们评估了急性氯胺酮治疗是否逆转了CSDS对小鼠的影响。我们发现单次剂量的氯胺酮（20 mg / kg，IP）在暴露于CSDS后的SI测试中导致快速（~24小时）抗抑郁样作用。这与许多研究描述了人类中亚麻醉剂量的氯胺酮的快速作用（数小时内）是一致的（31–39），即使是治疗抵抗性抑郁症患者（32,34,38,39）。氯胺酮在其他动物模型中也具有快速抗抑郁样作用，包括强迫游泳试验（FST）和尾部悬吊试验（TST）（40,41,42,43,44,48,50），学习无助范式（45,50,51）和慢性轻度压力范例（46,47,49）。 CSDS和急性氯胺酮均不影响运动活动，这是排除可能使数据解释复杂化的对大运动输出的非特异性影响的重要因素。考虑到氯胺酮会对啮齿动物产生遗忘效应（52,53），我们评估了氯胺酮干扰压力相关学习和记忆的可能性。与以前的工作一致（50），我们发现20 mg / kg氯胺酮不会干扰被动回避试验的表现，这表明我们研究中该药物的抗抑郁样作用不是由于记忆障碍。我们进一步表明，减少社会回避的急性氯胺酮治疗并不影响EPM中的行为，尽管之前的报道尚无定论（42,43）。总之，我们的研究结果表明，氯胺酮在SI测试中的作用可以区别于对学习和记忆或焦虑的影响。

有趣的是，在CSDS第一天之前单次注射20 mg / kg氯胺酮24小时对社会回避没有影响，这表明无法阻止重复应激诱导适应的发展，至少对于这种单剂量。此外，SI测试中氯胺酮的抗抑郁样作用并不持久：一周后再次测试1的小鼠未显示CSDS诱导的社交回避的持续减弱。这一发现与临床研究大体一致，该研究报告对急性氯胺酮有反应的患者经常在几天内复发（31,39,80）以及小鼠中FST和TST中氯胺酮的急性但不持久的抗抑郁样作用的临床前报告（41,51,81），虽然也有持续影响的报告（45,49,50,82）。这些差异可能是由于压力的强度或类型（例如社会压力与FST或TST）或应变差异（41）。可能需要重复氯胺酮治疗以诱导可靠的持续作用。最近报道，在慢性不可预测的应激范例中，在大鼠中重复氯胺酮治疗是必要的，以产生持久的弹性表型（81）。此外，有证据表明慢性氯胺酮给药在不急剧有效的剂量下诱导抗抑郁样作用（83）。有报道称，与单次输注相比，治疗抵抗性抑郁症患者反复输注可能导致更持久的抗抑郁反应（84–86）。然而，氯胺酮作为治疗剂的广泛使用可能受到滥用责任和其他副作用的限制（87–89）。表征动物模型中氯胺酮作用的时间过程可能有助于优化临床治疗方案。

尽管其对社会回避有影响，但急性氯胺酮在ICSS试验中未能阻止CSDS的快速效应。考虑到之前的报道氯胺酮逆转了与蔗糖偏好相关的压力相关性降低，这是出乎意料的（45,48），并增加NAc中的多巴胺外排（90），通常与情绪升高有关的影响（91）。据我们所知，没有关于标准抗抑郁药逆转CSDS对ICSS影响的能力的报道。我们不能排除氯胺酮治疗可能在使用其他治疗方案（例如，不同剂量，重复给药）或小鼠品系的ICSS测试中逆转CSDS诱导的快感缺乏的可能性，尽管考虑到可能的数量，这些研究超出了本报告的范围。实验设计中的排列。然而，涉及重复氯胺酮给药的动物研究可能对于了解该药物在人类急性给药后临床有效性的原因有限（31).

CSDS还可以在探索性分析中测量出强烈的焦虑行为，如高架十字迷宫或露天场（12,13）。然而，CSDS范式的一个重要特征是，它可以区分这些类似焦虑的措施与更具抑郁性的迹象，如社会回避或蔗糖偏好缺陷。具体而言，社会回避和蔗糖偏好缺陷可通过标准抗抑郁药有效治疗，但不能用抗焦虑药治疗（12）。此外，表现出弹性表型的小鼠（即那些缺乏社交回避和蔗糖偏好缺陷的小鼠）表现出相同水平的焦虑样行为（15），如在过表达ΔFosB的小鼠中所见 (54）。同样，我们表明急性氯胺酮（20 mg / kg）影响抑郁行为（社会回避）的一个维度，而不影响其他（快感缺乏，焦虑，学习和记忆），表明这些行为代表不同的领域，由分离，但重叠大脑中的电路（92）。氯胺酮产生这些抗抑郁样作用的分子机制尚不清楚，但可能涉及包括海马和额叶皮层在内的脑区谷氨酸功能或蛋白质合成的改变（45,46,47,50).

致谢

该研究由美国国立卫生研究院（MH063266至WC; R01MH51399和P50MH096890至EJN; MH090264至SJR）的资助资助。 RJD得到了国立卫生研究院的培训补助金（T32MH020017）的支持。

脚注

财务披露

作者报告没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。

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