(L)上瘾的大脑– Nestler和Malenka(2004)

评论:这是针对普通大众的,但它可能有点技术性。 然而,它是关于成瘾的最好和最完整的文章之一。 像所有成瘾一样,大脑中会出现色情成瘾

作者:Eric J. Nestler和Robert C. Malenka

09月2004日, XNUMX年

药物滥用会在大脑的奖励回路中产生长期变化。 了解这些适应性的细胞和分子细节可能会导致对成瘾基础的强迫行为进行新的治疗。

镜子上的白线。 针和勺子。 对于许多使用者而言,看到药物或其相关用具可能会引起预期的愉悦感。 然后,有了解决办法,便是真正的冲动:温暖,清晰,视野,浮雕和置身于宇宙中心的感觉。 在短暂的时间内,一切都感觉正常。 但是,反复接触滥用毒品后会发生某些事情,无论是海洛因还是可卡因,威士忌还是速效。

曾经产生欣快感的量也无法正常工作,用户只是为了感到正常就需要打针或打喷嚏。 没有它,他们会变得沮丧,甚至经常患上身体疾病。 然后他们开始强迫性地使用药物。 在这一点上,他们变得上瘾了,即使在兴奋消失并且习惯开始损害他们的健康,财务和人际关系之后,也失去了对使用的控制并遭受了强烈的渴望。

神经生物学家早就知道,滥用药物引起的欣快之所以出现,是因为所有这些化学物质最终都会促进大脑奖励系统的活动:神经细胞或神经元的复杂回路,演变成使我们在进食或性生活后感到潮红。我们需要做下去才能生存并传递我们的基因。 至少在开始时,采用这种系统会使我们感觉良好,并鼓励我们重复任何使我们感到高兴的活动。

但是新的研究表明,长期吸毒会导致系统神经元的结构和功能发生变化,这种变化在上次修复后可持续数周,数月或数年。 这些改变反过来抑制了长期滥用药物的愉悦作用,但也增加了使成瘾者陷入不断升级使用的破坏性螺旋之中的渴望,并增加了工作和家庭中的余尘。 更好地理解这些神经变化应有助于为成瘾提供更好的干预措施,从而使那些习惯于养成习惯的药物的人们可以恢复大脑和生活。

要死的药物

各种滥用药物最终通过共同途径导致成瘾的认识很大程度上来自于几年前开始的关于实验室动物的研究。 如果有机会,老鼠,小鼠和非人类灵长类动物将自我管理与人类滥用相同的物质。 在这些实验中,将动物连接到静脉内线。 然后教导他们按压一个杠杆以通过IV接收药物,另一个杠杆接受相对不感兴趣的盐水溶液,并且第三个杠杆要求食物颗粒。 几天之内,这些动物就被吸引住了:他们很容易自行服用可卡因,海洛因,安非他明和许多其他常见的习惯形成药物。

而且,他们最终会表现出各种成瘾行为。 个别动物会以牺牲正常活动(例如进食和睡觉)为代价来吸毒,甚至有些动物甚至会死于力竭或营养不良。 对于可卡因等最容易上瘾的物质,动物会在大部分清醒时间中花更多的时间来获取更多,即使这意味着一次击打要数百次。 正如人类成瘾者在遇到吸毒用具或刻痕的地方时会经历强烈的渴望一样,动物们也更喜欢与毒品相关的环境-笼子中始终压着杠杆可提供化学补偿的区域。

当该物质被带走时,动物很快就为了满足化学物质而停止工作。 但是,快乐并没有被忘记。 只要保持可卡因的味道或将其与高剂量药物结合在一起的笼子,即使是几个月甚至保持清洁的老鼠,也会立即恢复其压迫行为。 而且某些心理压力,例如周期性的,意想不到的脚底震动,会使老鼠急忙回到药物上。 这些相同类型的刺激-暴露于低剂量的药物,药物相关的暗示或压力-激发了成瘾者的渴望和复发。

利用这种自我管理的设置和相关技术,研究人员绘制了介导成瘾行为的大脑区域,并发现了大脑奖励电路的核心作用。 毒品占领了这个环路,以比任何自然奖励都更大的力量和持久性刺激了它的活动。

奖励电路的关键组成部分是中脑边缘的多巴胺系统:一组神经细胞,起源于大脑底部附近的腹侧被盖区(VTA),并将投射信号发送至大脑最前端的目标区域尤其是位于额叶皮质下方的称为伏伏核的结构。 那些VTA神经元通过将长距离末端或末端的化学信使(神经递质)多巴胺分配到伏伏核神经元的受体而进行通信。 从VTA到伏隔核的多巴胺途径对成瘾至关重要:在这些大脑区域有病变的动物不再对滥用药物表现出兴趣。

改革的变阻器

奖励途径在进化上是古老的。 即使是简单的居住在土壤中的线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)也具有基本形式。 在这些蠕虫中,四到八个关键的含多巴胺的神经元失活会导致动物直接犁过其最喜欢的一堆细菌。 在哺乳动物中,奖励回路更为复杂,并且与其他几个大脑区域整合在一起,这些区域可以使体验丰富色彩,并指导个人对奖励刺激的反应,包括食物,性别和社交互动。 例如,杏仁核有助于评估一种体验是愉悦的还是令人厌恶的,以及是否应该重复或避免这种体验,并有助于在一种体验与其他线索之间建立联系。 海马参与记录经历的记忆,包括发生的地点,时间和对象; 大脑皮质的额叶区域协调并处理所有这些信息,并确定个人的最终行为。 同时,VTA-accumbens途径起着奖励变阻器的作用:它“告诉”另一个大脑中枢如何奖励一项活动。 人们认为一项活动越有价值,有机体就越可能将其牢记并重复进行。

尽管大多数关于大脑奖励电路的知识都来自动物,但过去10年进行的脑成像研究表明,等效的途径控制着人类的自然和药物奖励。 使用功能性磁共振成像(fMRI)或正电子发射断层扫描(PET)扫描(测量与神经元活动相关的血流变化的技术),研究人员已经观察到可卡因上瘾者的鼻中核伏打时会亮起来。 当向相同的成瘾者展示使用可卡因的人的视频或镜子上的白线照片时,伏击者以及杏仁核和皮层的某些区域也会做出类似的反应。 同样的区域在强迫性赌徒中的反应也显示在老虎机的图像上,这表明即使在非药物成瘾中,VTA-伏隔通道也具有类似的关键作用。

多巴胺,拜托

没有共同的结构特征并且对人体产生各种影响的各种成瘾性物质如何在大脑的奖励电路中引起相似的反应? 可卡因(一种引起心脏跳动的兴奋剂)和海洛因(一种缓解疼痛的镇静剂)如何在某种程度上相反,而在针对奖励系统方面却是如此? 答案是,所有滥用药物,除其他影响外,还会使伏隔核接受大量的多巴胺,有时还会收到模仿多巴胺的信号。

当VTA中的神经细胞兴奋时,它会沿其轴突发出电信号,即沿着信号传递的“高速公路”延伸到伏隔核。 该信号导致多巴胺从轴突尖端释放到微小的空间-突触裂隙中,该空间将轴突末端与伏隔核中的神经元分开。 从那里开始,多巴胺闩锁到伏隔神经元的受体上,并将其信号传递到细胞中。 为了稍后关闭信号,VTA神经元从突触缝隙中去除了多巴胺,并将其重新包装以根据需要再次使用。

可卡因和其他兴奋剂暂时禁用转运蛋白,使蛋白质返回VTA神经元末端,从而使多余的多巴胺作用于伏隔核。

另一方面,海洛因和其他鸦片与VTA中的神经元结合,该神经元通常会关闭产生多巴胺的VTA神经元。 阿片类药物释放这种细胞钳,从而释放分泌多巴胺的细胞,将多余的多巴胺倒入伏隔核中。 阿片类药物还可以通过直接作用于伏隔核而产生强烈的“奖励”信息。

但是药物不仅仅能提供多巴胺的刺激,而且可以引起欣快感并调节最初的奖赏和强化。 随着时间的推移和反复接触,他们开始逐渐适应引起成瘾的奖励回路。

成瘾是天生的

成瘾的早期特征是宽容和依赖性。 吸毒后,瘾君子需要更多的物质才能对情绪或注意力产生相同的影响。 然后,这种宽容引起了对药物使用的升级,导致对药物的依赖性。这种需要会在痛苦中表现出来,如果切断药物的使用,有时会引起痛苦的情绪反应,甚至是身体的反应。 具有讽刺意味的是,耐受性和依赖性都会产生,因为具有讽刺意味的是,频繁吸毒可以抑制大脑奖励回路的某些部分。

这种残酷抑制的核心是一种称为CREB(cAMP反应元件结合蛋白)的分子。 CREB是一种转录因子,一种调节基因表达或活性的蛋白质,从而调节神经细胞的整体行为。 当施用滥用药物时,伏隔核中的多巴胺浓度升高,诱导多巴胺应答细胞增加小信号分子环AMP(cAMP)的产生,其反过来激活CREB。 在CREB开启后,它与一组特定的基因结合,触发这些基因编码的蛋白质的产生。

慢性药物使用导致CREB的持续激活,其增强其靶基因的表达,其中一些编码蛋白质然后抑制奖赏回路。 例如,CREB控制强啡肽的产生,强啡肽是一种具有鸦片效应的天然分子。

强啡肽由伏隔核中的一部分神经元合成,这些神经元环回并抑制VTA中的神经元。 CREB诱导强啡肽因此扼杀了大脑的奖赏回路,通过使相同剂量的药物获得较少的奖赏来诱导耐受。 强啡肽的增加也有助于依赖性,因为它对奖赏途径的抑制使个体在药物缺乏的情况下感到沮丧,无法享受以前愉快的活动。

但是CREB只是故事的一部分。 停止使用毒品后几天内,该转录因子即被关闭。 因此,CREB无法解释滥用药物对大脑的持久握持作用,即导致成瘾者即使经过数年或数十年的禁欲,仍会重新回到某种物质上,导致大脑改变。 致敏在很大程度上驱动了这种复发,致敏是一种增强药物作用的现象。

虽然听起来可能违反直觉,但同样的药物可以引起耐受和致敏。

在点击之后不久,CREB活动很高并且容忍规则:在几天内,用户需要增加药物量才能获得奖励回路。 但如果上瘾者弃权,CREB活动就会减少。 在这一点上,宽容减弱和敏感化开始,开始强烈的渴望成为成瘾的强迫性寻求药物行为的基础。 纯粹的味道或记忆可以吸引瘾君子。 即使经过长时间的弃权,这种无情的渴望仍然存在。 为了理解致敏的根源,我们必须寻找持续时间超过几天的分子变化。 一个候选罪魁祸首是另一个转录因子:delta FosB。

复发的道路

Delta FosB在成瘾方面的功能与CREB相比有很大不同。 对小鼠和大鼠的研究表明,响应于慢性药物滥用,ΔVosB浓度在伏隔核和其他脑区逐渐且逐渐上升。 此外,由于蛋白质非常稳定,它在给药后数周至数月内在这些神经细胞中保持活性,这种持久性使其能够在药物停止后很长时间内保持基因表达的变化。

对在伏伏核中产生过量δFosB的突变小鼠的研究表明,这种分子的长时间诱导会导致动物对药物过敏。 这些小鼠在撤回药物后很容易复发,后来又可用。这一发现表明,δFosB浓度很可能会长期促进人类奖励途径的敏感性。 有趣的是,响应重复的非药物奖励,例如过度的滚轮运动和食糖,在小鼠伏隔核中也产生了δFosB。 因此,在强迫行为朝着广泛的奖励刺激发展的过程中,它可能具有更一般的作用。

最近的证据提示,即使δFosB浓度恢复正常后,致敏仍可持续的机制。 众所周知,长期暴露于可卡因和其他滥用药物会诱导伏伏核神经元的信号接收分支产生新的称为树突棘的芽,从而促进细胞与其他神经元的连接。 在啮齿动物中,这种停止发芽的过程可能会持续数月。 这一发现表明,δFosB可能是造成增加的刺的原因。

来自这些结果的高度推测性推断提出了由ΔFosB活性产生的额外连接多年来放大链接细胞之间的信号传导的可能性,并且这种增强的信号传导可能导致大脑对药物相关提示反应过度。 最终,树突变化可能是导致成瘾不妥协的关键适应因素。

学习成瘾

到目前为止,我们已经集中研究了与大脑奖励系统中多巴胺有关的药物引起的变化。 但是,请记住,其他大脑区域(即杏仁核,海马和额叶皮层)也参与成瘾,并与VTA和伏隔核来回交流。 所有这些区域都通过释放神经递质谷氨酸来与奖励途径对话。 当滥用药物增加多巴胺从VTA释放到伏隔核中时,它们还会改变VTA和伏隔核对谷氨酸的反应能力达数天。

动物实验表明,奖赏途径中谷氨酸敏感性的变化增强了VTA中多巴胺的释放和伏隔核中多巴胺的反应,从而促进CREB和δFosB活性以及这些分子的不愉快作用。

此外,似乎这种改变的谷氨酸敏感性加强了神经通路,将吸毒经历的记忆与高回报联系起来,从而满足了寻求药物的欲望。

尚不确定药物改变奖励途径神经元对谷氨酸敏感性的机制,但是可以根据谷氨酸如何影响海马神经元来提出有效的假设。 某些类型的短期刺激可以在许多小时内增强细胞对谷氨酸的反应。 这种被称为长期增强作用的现象有助于记忆形成,并似乎是由细胞内某些谷氨酸结合受体蛋白的穿梭介导的,这些蛋白在细胞内不起作用,而在神经细胞膜上它们不起作用,在那里它们可以对谷氨酸做出反应。释放成突触。 滥用药物会影响奖励途径中谷氨酸受体的转运。 一些发现表明它们也可以影响某些谷氨酸受体的合成。

总之,我们讨论过的奖励回路中所有药物引起的变化最终会促进容忍,依赖,渴望,复发以及伴随成瘾的复杂行为。

许多细节仍然神秘,但我们可以肯定地说些话。 在长时间的药物使用过程中以及停止使用后不久,奖励途径中神经元中环AMP的浓度和CREB活性的变化占主导。 这些改变引起耐受性和依赖性,降低了对药物的敏感性并使上瘾者沮丧和缺乏动力。 随着更多的弃权,δFosB活性和谷氨酸信号的变化占主导地位。 这些行为似乎是吸引更多瘾君子的行为-通过增加对药物作用的敏感性(如果在失效后再次使用药物),以及引起对过去高点记忆的强烈反应以及对那些记忆的记忆。

CREB,delta FosB和谷氨酸信号传导的修订对成瘾至关重要,但它们肯定不是全部。 随着研究的进展,神经科学家肯定会在奖励回路和相关的大脑区域发现其他重要的分子和细胞适应,这些改变将阐明成瘾的真正本质。

常见的治疗方法?

除了增进对药物成瘾的生物学基础的理解之外,这些分子改变的发现为该疾病的生化治疗提供了新的靶标。 并且对新疗法的需求是巨大的。 除成瘾对身体和心理造成的明显损害外,该病是医学疾病的主要原因。 酗酒的人容易肝硬化,吸烟者容易患肺癌,海洛因依赖者共用针头时会传播HIV。 据估计,成瘾对美国健康和生产力的损害每年超过300亿美元,使其成为社会面临的最严重问题之一。 如果将成瘾的定义扩大到包括其他形式的强迫性病理行为,例如暴饮暴食和赌博,则代价会更高。 可以纠正对奖励刺激的异常,令人上瘾的反应的疗法(无论可卡因或芝士蛋糕,还是二十一点的刺激感),将为社会带来巨大的好处。

如今的治疗方法无法治愈大多数成瘾者。 有些药物会阻止药物到达目标。 这些措施使使用者有“上瘾的大脑”和强烈的毒品渴望。 其他医学干预措施模仿药物的作用,从而抑制了足够长的渴望,使成瘾者可以戒除这种习惯。 但是,这些化学替代品只能将一种习惯替换为另一种习惯。 尽管非医学的康复治疗(例如流行的12步程序)帮助许多人解决了成瘾问题,但参与者仍然以很高的速度复发。

凭借对成瘾生物学的洞察力,研究人员有一天可能能够设计出能够抵消或补偿滥用药物对大脑奖励区域的长期影响的药物。 与伏隔核中与谷氨酸或多巴胺结合的受体特异性相互作用的化合物,或阻止CREB或δFosB作用于该区域靶基因的化学物质,可能会放松药物对成瘾者的控制。

此外,我们需要学会识别那些最容易上瘾的人。 虽然心理,社会和环境因素当然很重要,但对易感家庭的研究表明,人类对50的吸毒成瘾风险百分比是遗传因素。 所涉及的特定基因尚未确定,但如果早期可以识别易感个体,则可以针对这一弱势群体进行干预。

因为情绪和社会因素在成瘾中起作用,所以我们不能指望药物能完全治疗成瘾综合症。 但是我们可以希望,未来的疗法会减轻导致成瘾的强烈生物力量-依赖性,渴望-从而使社会心理干预更有效地帮助人们重建成瘾者的身心。

ERIC J. NESTLER和ROBERT C. MALENKA研究药物成瘾的分子基础。 达克拉斯德克萨斯大学西南医学中心精神病学系教授兼主席雀巢公司当选为1998医学研究所。 斯坦福大学医学院精神病学和行为科学教授Malenka在加州大学旧金山分校担任成瘾神经生物学中心主任之后加入了该学院。 现在在哈佛大学的Steven E. Hyman,Nestler和Malenka编写了教科书“神经药理学的分子基础”(McGraw-Hill,2001)。