成瘾中的神经营养因子和结构可塑性（2009）

神经药理学。 作者手稿; 可在PMC 2010 Jan 1中找到。

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抽象

滥用药物会对整个大脑的奖赏回路中的神经元的结构和功能产生广泛影响，并且这些变化被认为是构成成瘾特征的长期行为表型的基础。 尽管尚未完全了解调节神经元结构可塑性的细胞内机制，但是积累的证据表明神经营养因子信号传导在慢性给药后发生的神经元重塑中起重要作用。 脑源性神经营养因子（BDNF）是一种富含脑的生长因子，受几种滥用药物的高度调节，可调节磷脂酰肌醇3'激酶（PI3K），丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），磷脂酶Cγ（PLCγ）和核因子κB（NFκB）信号通路，其影响一系列细胞功能，包括神经元存活，生长，分化和结构。 本综述讨论了我们对BDNF及其信号通路如何在药物成瘾背景下调节结构和行为可塑性的理解的最新进展。

1. 简介

药物成瘾的一个基本特征是，尽管存在严重不利的身体或心理社会后果，但个人仍继续使用药物。 虽然不确定是什么驱动了这些行为模式，但已经假设大脑奖励回路内发生的长期变化很重要（图1）。 特别是，腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc）中的靶神经元的多巴胺能神经元的适应被认为改变了个体对药物和自然奖励的反应，导致药物耐受性，奖励功能障碍，升高药物摄入量，最终强制使用（Everitt等，2001; Kalivas和O'Brien，2008; Koob和Le Moal，2005; Nestler，2001; Robinson和Kolb，2004).

图1 

神经回路成瘾的主要细胞类型

近年来已经进行了大量努力以确定在从最初的药物使用到强迫摄入的过渡期间发生的细胞和分子变化。 在许多类型的药物诱导适应中，已经提出脑源性神经营养因子（BDNF）或相关神经营养因子及其信号通路的变化改变VTA-NAc环内神经元的功能和其他调节区域的调节。吸毒的动机（Bolanos和Nestler，2004; 皮尔斯和巴里，2001）。 该假设的必然结果是这种生长因子诱导的细胞和分子适应反映在奖赏相关神经元的形态变化中。 例如，慢性兴奋剂给药增加树突的分枝和树突棘的数量，并在几个脑奖励区域中动态增加BDNF的水平，而慢性鸦片制剂给药在一些相同区域中减少树突分枝和刺，以及BDNF水平（对于评论见（Robinson和Kolb，2004; Thomas等人，2008）。 此外，慢性吗啡减少了VTA多巴胺神经元的大小，这一效果被BDNF逆转（Russo等，2007; Sklair-Tavron等人，1996）。 然而，这些结构变化驱使成瘾的直接，因果证据仍然缺乏。

关于BDNF可能与成瘾模型中VTA-NAc电路的结构可塑性相关的提议与大量文献一致，这些文献已经将这种生长因子与树突棘的调节联系起来。 例如，使用BDNF或TrkB受体的条件性缺失的研究表明它们是发育中的神经元中树突棘的增殖和成熟以及整个成年大脑中神经元上的脊柱的维持和增殖所必需的（Chakravarthy等，2006; Danzer等，2008; Horch等，1999; Tanaka等人，2008a; von Bohlen和Halbach等人，2007).

尽管BDNF介导大脑奖赏回路的结构可塑性的确切分子机制仍然未知，但最近的研究表明，BDNF下游的特定途径受到滥用药物的调节，并且这些神经营养因子依赖性信号传导变化与形态和行为结束相关。 - 药物成瘾动物模型中的要点。 在这篇综述中，我们讨论了我们对阿片类药物和兴奋剂如何调节神经营养因子信号以及这些影响的细胞和行为后果的理解的新进展。 我们还提出了未来调查的领域，以解决兴奋剂和鸦片制剂对神经元形态和某些与成瘾一致的行为表型的矛盾相反的影响。

2。 神经营养因子信号通路

揭示介导神经元发育和存活的信号通路一直是神经科学研究的长期目标。 然而，成人中枢神经系统（CNS）中的神经营养因子信号在过去十年中成为一个重要的感兴趣领域，因为神经营养信号已被证明可以调节整个生物体的生命中的神经可塑性和行为（供评论参见（Chao，2003））。 第一个神经营养因子，神经生长因子（NGF），在1954中分离出来（科恩等人，1954）; 直到1983才发生克隆基因本身（Scott等人，1983）。 这一发现紧随其后的是纯化和鉴定定义神经营养因子家族的其他NGF样生长因子：BDNF（Barde等，1982; Leibrock等，1989），neurotrophin-3（NT3）（Hohn等，1990; Maisonpierre等，1990）和神经营养因子-4 / 5（NT4 / 5）（Berkemeier等，1991）。 神经营养因子家族成员是旁系同源物，具有显着的同源性（Hallbook等，2006）; 所有都是同源二聚体化的多肽，并且在CNS中以未成熟和成熟形式存在。 虽然人们一直认为切割的~13 kDa成熟形式是活跃的信号分子，但最近的研究表明，保留其N末端的神经营养蛋白的原 - （未成熟）形式在大脑中是可检测的（Fahnestock等，2001）并介导与成熟肽不同的信号级联反应。 NGF在成人CNS中的作用主要定位于基底前脑中的胆碱能细胞，而其他神经营养因子的分布更为广泛。

通过神经营养蛋白受体的差异表达产生神经营养蛋白信号的进一步特异性，神经营养蛋白受体可分为两类：原肌球蛋白相关激酶（Trk）和p75神经营养蛋白（p75NTR）受体。 p75NTR最初被鉴定为NGF的受体（约翰逊等人，1986），但实际上绑定了所有四种神经营养因子的未成熟和成熟形式（Lee等人，2001; Rodriguez-Tebar等，1990; Rodriguez-Tebar等，1992）。 与p75NTR相反，Trk受体家族对其配体表现出特异性。 TrkA受体优先结合NGF（Kaplan等，1991; Klein等，1991），TrkB受体结合BDNF（Klein等，1991）和NT4 / 5（Berkemeier等，1991），TrkC受体结合NT3（Lamballe等人，1991）。 虽然与前肽相比，成熟的神经营养蛋白对Trk受体具有增加的亲和力，但未成熟和成熟形式都可以高亲和力结合p75NTR。 另外，已显示p75NTR与Trk受体形成复合物，并且与同型二聚体Trk相比，这些受体复合物对各Trk配体表现出增加的亲和力。

Trk受体是由细胞外配体结合结构域和含有酪氨酸激酶结构域的细胞内区域组成的单跨膜跨越蛋白。 与其他受体酪氨酸激酶类似，Trk受体响应配体结合而同源二聚化，这允许激活环内的反式磷酸化以增加受体激酶的催化活性。 在近膜结构域和C-末端的酪氨酸残基处的反式磷酸化产生SH2（Src同源性2）型“接头”蛋白质的附着位点，例如含Src同源结构域的蛋白质（Shc）和磷脂酶Cγ（PLCγ）。 ）， 分别。 Shc结合启动下游信号级联，最终导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K）途径的激活。 MAPK途径的刺激包括细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，而胰岛素受体底物（IRS）的结合导致PI3K的募集和激活以及下游激酶如胸腺瘤病毒原癌基因（Akt）的激活。 ，也称为蛋白激酶B（PKB）。 PLCγ的磷酸化和活化导致肌醇（1,4,5）三磷酸（IP3）和二酰基甘油（DAG）以及蛋白激酶C（PKC）和细胞Ca的刺激2+ 途径。 由Trk受体激活诱导的这三种主要信号传导途径-PI3K，PLCγ和MAPK / ERK如图所示 图2。 有趣的是，有证据表明这三种级联的激活有所不同，这取决于神经营养因子，受体类型，信号强度和持续时间（见（见西格尔，2003）。 这些下游途径的差异激活似乎与药物诱导的神经元形态和行为的变化特别相关，这将在本综述的后面部分中详述。

图2 

神经营养蛋白下游的细胞内信号传导途径

与对Trk受体激活的后果的广泛了解相比，关于p75NTR信号传导在神经营养蛋白功能中的作用知之甚少。 Trk效应子的激活通常导致促存活和分化信号，而p75NTR的激活启动促存活和促死信号级联。 通过p75NTR的生存信号需要下游核因子κB（NFκB），其被认为通过TNF（肿瘤坏死因子）受体相关因子4 / 6（TRAF4 / 6）或受体相互作用蛋白2（RIP2）间接激活（用于评论见（Chao，2003））。 尽管神经营养因子信号传导允许依赖于神经营养因子和受体的表达模式以及神经营养蛋白肽的加工的复杂多种信号，但本综述着重于药物诱导的BDNF下游神经营养蛋白信号传导途径的变化。

3。 药物诱导的大脑奖赏区域BDNF的变化

在施用许多类成瘾物质后，已在多个脑区检查了BDNF蛋白和mRNA水平的变化。 兴奋剂在NAc，前额叶皮层（PFC），VTA以及杏仁核的中央（CeA）和基底外侧（BLA）细胞核中产生广泛但短暂的BDNF蛋白诱导（格雷厄姆等人，2007; Grimm等，2003; Le Foll等，2005）。 特遣队和非特遣队（即与自我管理动物相似的动物）可卡因给药导致NAc中BDNF蛋白水平升高（格雷厄姆等人，2007; Liu等人，2006; Zhang等人，2002）。 同样，可卡因自我给药后长达90天的停药时间与NAc，VTA和杏仁核中BDNF蛋白的增加有关（Grimm等，2003; Pu等人，2006），并有早期证据表明，表观遗传调控 BDNF 基因可能参与介导这种持续诱导（Kumar等人，2005).

尽管在接触阿片类药物后检查BDNF mRNA和蛋白质水平的研究较少，但似乎BDNF水平受某些奖赏相关脑区的阿片类药物调节。 急性吗啡给药可增加NAc，内侧PFC（mPFC），VTA和眶额皮质中的BDNF mRNA水平。 据报道，在VTA中，通过皮下（sc）植入物给予的慢性吗啡在改变BDNF mRNA表达方面无效（Numan等，1998）。 然而，这与慢性吗啡治疗后观察到的BDNF蛋白的变化形成对比。 使用递增剂量的腹膜内（ip）吗啡，已显示VTA中BDNF免疫反应细胞的数量减少（Chu等人，2007），建议下调BDNF功能。 尽管没有报道检测过兴奋剂或阿片类药物后海马或尾壳核（CPu）中BDNF的表达，但由于在海马CA3区和中型多刺神经元（MSNs）的锥体神经元中观察到强烈的形态学变化，因此需要进行此类研究。在这些条件下的CPu（（Robinson和Kolb，2004）; 看到 表1).

表1 

药物诱导的形态变化

4。 药物诱导的脑奖励区BDNF信号通路的变化

已显示神经营养因子信号级联中的几种蛋白质通过阿片类药物和兴奋剂在中脑边缘多巴胺系统内受到调节; 这些包括对IRS-PI3K-Akt，PLCγ，Ras-ERK和NFκB信号传导的药物作用（图3）。 急性或慢性给药后，兴奋剂可显着增加许多大脑区域的ERK磷酸化，包括NAc，VTA和PFC（Jenab等，2005; Shi和McGinty，2006, 2007; Sun等人，2007; Valjent等人，2004; Valjent等人，2005）。 鉴于Ras-ERK在神经突向外生长中的确定作用，这些发现与兴奋剂诱导的神经元分支和脊柱数量的增加一致。 阿片类药物对ERK信号传导的影响尚不清楚。 最近，据报道NAc中ERK磷酸化降低（Muller和Unterwald，2004），PFC（Ferrer-Alcon等，2004）和慢性吗啡后的VTA（未发表的观察结果），这种效应与吗啡依赖性动物在这些区域中观察到的神经突分支减少一致。 然而，我们小组和其他人的早期工作报告了慢性吗啡后VTA中ERK活性增加，包括ERK磷酸化和催化活性增加（Berhow等，1996b; Liu等人，2007; Ortiz等人，1995）。 需要进一步的研究来确定这些差异性发现的解释。 此外，重要的是使用多种方法来测量蛋白质活性，以便生化事件可以与形态学和行为学终点相关联。 例如，VTA多巴胺神经元中ERK的抑制不会影响细胞大小（Russo等，2007因此，未来的研究需要解决药物诱导的这一和其他大脑区域ERK活性变化的功能相关性，因为它们与成瘾表型有关。

图3 

在VTA-NAc电路中与鸦片制剂和兴奋剂诱导的结构可塑性相关的BDNF信号级联的适应性

最近的一些报道显示，IRS-PI3K-Akt信号传导受到滥用药物的影响（Brami-Cherrier等，2002; McGinty等人，2008; Muller和Unterwald，2004; Russo等，2007; Shi和McGinty，2007; Wei等，2007; Williams等人，2007）。 慢性阿片类药物给药可降低NAc和VTA中的Akt磷酸化水平（Muller和Unterwald，2004; Russo等，2007）。 这些生化改变对应于神经元分支和树突棘密度降低，或者在VTA多巴胺神经元的情况下，细胞体尺寸减小（戴安娜等人，2006; Robinson等，2002; Robinson和Kolb，1999b; Russo等，2007; Spiga等，2005; Spiga等，2003)

兴奋剂对这些区域的IRS-PI3K-Akt信号传导的影响不太清楚。 例如，慢性可卡因增加NAc壳中的PI3K活性并降低其在NAc核心中的活性（Zhang等人，2006）。 这些数据与先前的报告一致，显示慢性可卡因选择性地增加NAc壳中的BDNF mRNA水平并降低NAc核心中的TrKB受体mRNA（Filip等，2006）。 因此，PI3K活性的壳和核心差异可以通过可卡因对BDNF和TrKB的差异上游调节来解释。 有趣的是，当使用更普遍的纹状体解剖（包括NAc和CPu）时，已经证明苯丙胺可降低突触体制剂中的Akt活性（Wei等，2007; Williams等人，2007），我们观察到NAc中慢性可卡因的类似作用，而没有区分核心和壳（Pulipparacharuvil等，2008）。 此外，这些研究因用于研究Akt信号转变的时间过程而变得复杂，因为McGinty及其同事最近的研究表明，慢性安非他明导致纹状体Akt磷酸化的瞬时和核特异性改变（McGinty等人，2008）。 在安非他明给药后的早期时间点，Akt磷酸化存在细胞核特异性增加，然而，在两小时后Akt磷酸化降低，表明关闭这种活性的补偿机制。 了解兴奋剂和Akt信号传导之间的动态关系对于确定这种信号传导途径是否在NAc中驱动兴奋剂诱导的结构可塑性非常重要，如VTA中阿片类药物的情况（参见第6节）。

药物滥用中PLCγ和NFκB信号通路的改变尚未像ERK和Akt那样得到充分研究; 然而，最近的研究表明，这两种途径都受到滥用药物的监管。 长期服用吗啡可增加PLCγ蛋白的总水平以及其活化酪氨酸磷酸化形式的水平（Wolf等人，2007; Wolf等人，1999）。 此外，发现VTA中病毒介导的PLCγ过表达增加了该脑区的ERK活性（Wolf等人，2007），从而模拟早期研究中慢性吗啡后ERK活性的类似增加（Berhow等，1996b）。 VTA中的PLCγ过表达还调节鸦片剂奖励和相关的情绪行为，在头端VTA和尾侧VTA中观察到明显的效果（Bolanos等，2003）。 同样，格雷厄姆及其同事（格雷厄姆等人，2007）观察到急性，慢性和慢性自给药可卡因后NAc中PLCγ的磷酸化增加，这种作用依赖于BDNF。

我们小组的早期研究表明，响应慢性可卡因给药，NAc中的NFκB亚基p105，p65和IκB增加（Ang等人，2001）。 这与Cadet及其同事的调查结果一致（Asanuma和Cadet，1998），证明甲基苯丙胺在纹状体区域诱导NFκB结合活性。 鉴于一些药物调节的NFκB蛋白激活NFκB信号传导，而其他蛋白抑制它，从这些原始研究中不清楚观察到的蛋白质变化是否反映了NFκB信号传导的整体增加或减少。 基于NFκB-LacZ转基因报告小鼠（Russo，Soc.Neurosci.Abstr.611.5，2007）的发现，我们最近通过显示慢性可卡因施用上调NAc中的NFκB转录活性来解决该问题。 最近的证据直接暗示NAc中NFκB信号传导在可卡因的结构和行为影响中的诱导（参见第6节）。 这些早期发现是有趣的，值得进一步探索，包括检查阿片类药物对脑奖励区域中NFκB信号传导的影响。

5。 药物诱导的脑奖励区域的结构可塑性

大脑的奖励回路已经发展为指导一个人获得自然奖励的资源，但这个系统可能被滥用药物腐败或劫持。 在该回路中，结构可塑性的特征通常在于枝晶分枝或树枝状结构的改变以及树枝状棘的密度或形态测定的变化。 虽然经验依赖的形态变化的直接行为相关性仍在研究中，但据信突触功能不仅由数量决定，而且由每个脊柱头的大小和形状决定。 随着刺的形成，它们会发出薄而不成熟的结构，这些结构呈现粗短，多突触，趾骨或分枝形状（供参考（见）（Bourne和Harris，2007; Tada和Sheng，2006）。 在成人大脑中，在基础条件下，估计至少10％的脊柱具有这些不成熟的形状，这表明可塑性在整个生命过程中是一个连续的过程（Fiala等，2002; 哈里斯，1999; Harris等，1992; Peters和Kaiserman-Abramof，1970）。 这些结构是短暂的，可在刺激后数小时内形成，并在体内持续数天（Holtmaat等，2005; Majewska等，2006; Zuo等，2005).

人们认为，通过活动依赖机制可以将短暂的，未成熟的脊柱稳定成更永久的功能性脊柱（综述见（Tada和Sheng，2006）。 诱导长期抑郁（LTD）的刺激方案与海马和皮质锥体神经元上的脊柱收缩或收缩有关（Nagerl等，2004; Okamoto等人，2004; 周等人，2004），而长期增强（LTP）的诱导与新刺的形成和现有刺的扩大有关（Matsuzaki等，2004; Nagerl等，2004; Okamoto等人，2004）。 在分子水平上，据信LTP和LTD启动信号通路的改变，以及蛋白质的合成和定位，最终改变肌动蛋白的聚合以影响脊柱成熟和稳定性，并最终产生功能性脊柱（LTP）。或缩回现有脊柱（LTD）（供审查见（Bourne和Harris，2007; Tada和Sheng，2006）。 稳定后，刺形成蘑菇状，具有较大的突触后密度（Harris等，1992），已被证明可持续数月（Holtmaat等，2005; Zuo等，2005）。 这些变化反映了一种高度稳定的细胞事件，这可能是至少与药物成瘾相关的一些长期行为变化的合理解释。

大多数类型的成瘾物质，当长期施用时，会改变整个大脑的奖励回路中的结构可塑性。 这些研究中的大多数是特定脑区域的相关和相关结构变化，具有指示成瘾的行为表型。 在过去十年中，罗宾逊及其同事在理解滥用药物如何调节结构可塑性方面起了带头作用（综述见（Robinson和Kolb，2004）。 自从这些原始观察结果以来，其他药物滥用研究人员已经在这一不断增长的文献中加入了揭示药物类特异性对神经元形态学的影 如图所示 表1 和 图3阿片类药物和兴奋剂差异性地影响结构可塑性。 阿片类药物已被证明可降低NAc MSNs和mPFC及海马锥体神经元上树突棘的数量和复杂性，并降低VTA多巴胺能神经元的整体体细胞大小，对该脑区非多巴胺能神经元无影响（Nestler，1992; Robinson和Kolb，2004; Russo等，2007; Sklair-Tavron等人，1996）。 迄今为止，这些发现只有一个例外，据报道，吗啡可增加眶额皮层神经元的脊柱数量（Robinson等，2002）。 与阿片类药物相比，安非他明和可卡因等兴奋剂已被证明可持续增加树突棘和NAc MSNs，VTA多巴胺能神经元和PFC锥体神经元的复杂性，但没有结构可塑性降低的报道（Lee等人，2006; Norrholm等，2003; Robinson等，2001; Robinson和Kolb，1997, 1999a; Sarti等人，2007).

虽然作为这些变化基础的神经营养因子信号传导下游的分子机制知之甚少，但许多这些结构变化伴随着众所周知的调节神经元细胞骨架的蛋白质水平或活性的改变。 这些包括但不限于药物诱导的微管相关蛋白2（MAP2），神经丝蛋白，活性调节的细胞骨架相关蛋白（Arc），LIM激酶（LIMK），肌细胞增强因子2（MEF2）的变化。 ，细胞周期蛋白依赖性激酶s5（Cdk5），突触后密度95（PSD95）和cofilin，以及肌动蛋白循环的变化，在NAc或其他脑奖励区域（Beitner-Johnson等人，1992; Bibb等，2001; Chase等人，2007; Marie-Claire等人，2004; Pulipparacharuvil等，2008; Toda等人，2006; 姚等人，2004; Ziolkowska等，2005）。 由于兴奋剂和吗啡引起的许多生物化学变化是相似的，因此鉴定与树突状功能相关的不同的阿片和兴奋剂调节的基因靶标将是重要的，因为它们可以提供对阿片和兴奋剂对神经营养的一般相反作用的见解。因子依赖的结构可塑性。

阿片类药物和兴奋剂引起的脑部奖励区域相反的形态变化是矛盾的，因为这两种药物会导致非常相似的行为表型。 例如，鸦片制剂和兴奋剂的特定治疗方案，两者都导致运动致敏和类似的药物自我给药升级模式，导致NAc中树突棘密度的相反变化（Robinson和Kolb，2004）。 因此，如果这些形态变化是成瘾的重要介质，它们必须具有双向性质，从而两个方向的基线变化产生相同的行为表型，或者它们介导不同的行为或其他表型，这些表型未使用实验工具捕获。 此外，必须在有关药物管理范例的背景下考虑这些发现。 例如，在我们的研究中，动物接受高剂量的皮下吗啡，从颗粒植入物中不断释放，这种模式更符合阿片类药物的耐受性和依赖性。 相比之下，大多数兴奋剂范例每天使用一次至数次注射药物，使血液水平达到峰值并在下次给药前返回基线，范例更符合药物致敏。 人类使用鸦片剂和兴奋剂的模式因人而异。 因此，未来的研究将需要在剂量和药物管理范例的背景下解决药物诱导的脑奖励区域的形态变化的行为相关性，这些范例反映了人类所见的暴露。

6。 BDNF及其信号级联在药物诱导的结构和行为可塑性中的作用

假设生长因子信号传导的变化是影响与药物成瘾相关的结构和行为可塑性的主要因素。 人类研究是有限的。 在可卡因，安非他明，酒精或阿片类药物上瘾的人类中观察到药物诱导的血清BDNF变化（Angelucci等，2007; Janak等人，2006; Kim等人，2005但是，这种BDNF的来源，以及这些变化与成瘾的发生和维持的相关性仍然不清楚。 在未来的研究中，检测人死后脑组织中的BDNF及其信号通路将是有趣的。

在过去的十年中，啮齿动物的工作确立了BDNF对成瘾过程各个阶段的影响。 早期研究表明，局部输注BDNF进入VTA或NAc增强运动和奖励对可卡因的反应，而全球BDNF损失则产生相反的效果（Hall等，2003; Horger等，1999; Lu等人，2004）。 最近的研究表明，可卡因自我管理增加了NAc中的BDNF信号传导（格雷厄姆等人，2007）。 此外，NAN内注射BDNF可增强可卡因自我给药和可卡因寻求和复发，同时输注针对BDNF的抗体，或局部敲除 BDNF NAc中的基因（通过floxed BDNF小鼠中Cre重组酶的病毒表达实现）阻断了这些行为。 根据这些研究， 格雷厄姆及其同事（2007） 得出结论，在可卡因自我施用开始期间在NAc中释放BDNF是成瘾过程的必要组成部分。

这些数据支持这样的观点，即BDNF是介导长期暴露于可卡因或其他兴奋剂所产生的NAc神经元结构变化的候选分子。 根据这一假设，兴奋剂诱导的NAc中BDNF信号传导的增加将诱导NAc神经元的树突状树枝状结构的增加，这将成为对兴奋剂的敏感行为反应的基础以及对复发和成瘾至关重要的强烈的药物相关记忆。 与此假设一致的是来自培养的海马神经元的发现，其中已经显示BDNF分泌诱导单个树突棘的蛋白质合成依赖性增殖（Tanaka等，2008b）。 该假设的缺点在于，没有直接的实验证据表明NAc神经元本身的树突棘的增强对于致敏药物反应是必需的或足够的。 事实上，有数据表明这两种现象之间的关系更加复杂：尽管这种抑制可以增强运动和奖励对可卡因的反应，但NAc中Cdk5的抑制阻断了可卡因增加NAc神经元树突棘的能力。Norrholm等，2003; Taylor等人，2007）。 显然，需要进一步的工作来研究这种结构和行为可塑性之间的关系。

该假设的另一个重要警告是，BDNF信号的变化可能对神经元的形态和行为产生截然不同的影响，这取决于所检查的大脑区域。 最近的报道明确区分了海马BDNF功能与VTA（Berton等，2006; Eisch等，2003; Krishnan等人，2007; Shirayama等，2002）：海马中BDNF输注类似抗抑郁药，而VTA或NAc中BDNF的输注产生类似抑制剂的作用。 成瘾领域也出现了类似的模式。 值得注意的是，NAc中BDNF的增加增强了可卡因诱导的行为（格雷厄姆等人，2007; Horger等，1999），而在PFC中，BDNF抑制了这些相同的行为（Berglind等，2007）。 毫不奇怪，可卡因对BDNF的诱导在这两个大脑区域也受到差异调节，这种模式进一步证实了行为差异（Fumagalli等，2007).

初步证据表明NFκB信号传导可调节可卡因诱导的结构和行为可塑性。 虽然这些变化发生的直接机制尚不清楚，但以前的研究表明，NFκB上游的p75NTR定位于突触，而BDNF对p75NTR的激活是LTD所必需的。 虽然BDNF-TrkB相互作用已在药物滥用方面进行了广泛研究，但这些数据表明通过NFκB的替代途径需要进一步研究。 根据这一假设，我们最近观察到NAc中NFκB途径的显性负性拮抗剂的病毒介导的过表达阻止了慢性可卡因增加NAc MSN上的树突棘密度的能力。 这种对NFκB信号传导的抑制也减弱了对可卡因的奖赏效应的致敏作用（Russo，Soc.Neurosci.Abstr.611.5，2007）。 与上面引用的Cdk5的情况不同，这些数据支持增加的树突树枝化和对可卡因的行为敏感之间的联系，进一步强调了这些现象的复杂性和进一步研究的必要性。

虽然有限的工作已经解决了阿片诱导行为中神经营养因子信号传导的相关性，但我们实验室的工作已经揭示了BDNF和下游IRS2-PI3K-Akt通路在调节VTA多巴胺能细胞大小和随后的奖赏耐受中的作用（Russo等，2007; Sklair-Tavron等人，1996）。 具体而言，啮齿动物中的慢性阿片制剂在相对早期的戒断期间产生了奖赏耐受状态和身体依赖性，这被认为有助于药物摄取行为的升级。 早期实验发现，VTA内输注BDNF可防止吗啡诱导的VTA神经元大小减少（Sklair-Tavron等人，1996）。 最近，我们已经证明，通过条件性位置偏好测量的奖励耐受的时间线与降低的多巴胺能细胞大小的时间线平行，并且这些现象通过BDNF信号级联介导（Russo等，2007）。 如前所述，VTA中位于BDNF和TrKB受体下游的生化信号通路受慢性吗啡的差异调节：吗啡激活PLCγ（Wolf等人，2007; Wolf等人，1999），降低IRS-PI3K-Akt途径的活性（Russo等，2007; Wolf等人，1999），并对ERK产生可变效果（见上文）。 根据最近的证据，Akt调节中枢神经系统中许多细胞类型的大小（Backman等人，2001; Kwon等人，2006; Kwon等人，2001; Scheidenhelm等人，2005），我们利用病毒基因转移技术直接显示吗啡通过抑制IRS2-PI3K-Akt途径和减少VTA多巴胺神经元的大小产生奖赏耐受。 通过改变ERK或PLCγ信号传导没有观察到这些效应，再次指出IRS-PI3K-Akt信号传导对这种现象的重要性。 未来的研究将解决BDNF和IRS-PI3K-Akt途径在鸦片自我管理升级中的相关性，这是一种更具临床相关性的测量成瘾的范例。 更深入地了解神经营养因子或其受体和Akt下游靶标的上游变化将解决成瘾模型中阿片剂奖赏耐受的具体机制。 此外，理解BDNF信号在神经回路环境中调节VTA功能中的作用将是重要的。 在这方面，值得注意的是 Pu等人。 （2006） 表明，在从重复的可卡因暴露中退出后，VTA中多巴胺神经元的兴奋性突触对弱突触前刺激的增强作用更敏感，这是一种需要内源性BDNF-TrkB信号传导的作用。

7。 其他神经营养因子在药物诱导的结构和行为可塑性中的作用

虽然上述讨论集中于BDNF及其信号级联，但有证据表明，其他几种神经营养因子及其下游信号通路也会影响对滥用药物的行为或生化反应。 与BDNF一样，NT3已被证明能够在VTA水平上促进对可卡因的敏感反应（皮尔斯和巴里，2001; Pierce等人，1999）。 长期服用吗啡或可卡因可上调VTA-NAc电路中神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF）信号，从而反馈并抑制这些滥用药物的行为影响（梅塞尔等人，2000）。 安非他明在VTA-NAc回路中诱导碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），bFGF基因敲除小鼠对重复苯丙胺注射诱导的运动致敏反应迟钝（Flores等，2000; 弗洛雷斯和斯图尔特，2000）。 直接施用于VTA的细胞因子，睫状神经营养因子（CNTF）增强了可卡因在该脑区诱导生化适应的能力; 可卡因通过Janus激酶（JAK）和信号转导和转录激活因子（STATs）增加细胞内信号级联，这种作用可通过CNTF的急性输注加强（Berhow等，1996a）。 还有证据表明，慢性吗啡可改变VTA和其他大脑区域中胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平（Beitner-Johnson等人，1992）。 这些孤立的发现表明，各种各样的神经营养机制控制VTA-NAc功能，以复杂的方式调节滥用药物的可塑性，并突出了在该领域未来的研究需要。

8。 结论

在过去十年中，我们已经扩展了对滥用药物如何调节神经营养信号通路以及整个大脑奖赏回路中多种神经元群体形态的理解。 病毒基因转移的最新进展允许在完全发育的成年动物的给定脑区域内操纵特定的下游神经营养信号蛋白，以研究药物滥用，神经元形态和行为可塑性之间的关系。 使用新型双顺反子病毒载体，可以表达操纵神经营养信号通路的蛋白质以及荧光蛋白，以显示神经元形态（Clark等人，2002）。 因此，通过改进的标记特定神经元群体的免疫组织化学技术，可以以细胞类型特异性方式评估药物诱导的形态学变化和神经营养信号传导中的相关生化适应，因此为药物诱导的异质脑调节提供关键信息。奖励地区。 使用具有行为，生理，生物化学和形态学终点的多学科方法，越来越有可能以更高的精确度定义成瘾机制，包括神经营养因子信号在经验依赖的可塑性和成瘾过程中的确切作用。 这种知识可能导致新的医学干预的发展，以规范由脑奖励区域中的滥用药物诱发的适应不良的可塑性，从而逆转人类的成瘾过程。

脚注

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参考资料

  • Ang E，Chen J，Zagouras P，Magna H，Holland J，Schaeffer E，Nestler EJ。 伏安核对慢性可卡因给药中核因子-κB的诱导作用。 J Neurochem。 2001; 79：221-224。 [考研]
  • Angelucci F，Ricci V，Pomponi M，Conte G，Mathe AA，Attilio Tonali P，Bria P.慢性海洛因和可卡因滥用与神经生长因子和脑源性神经营养因子的血清浓度降低有关。 J Psychopharmacol。 2007; 21：820-825。 [考研]
  • Asanuma M，Cadet JL。 在超氧化物歧化酶转基因小鼠中，甲基苯丙胺诱导的纹状体NF-κBDNA结合活性的增加减弱。 Brain Res Mol Brain Res。 1998; 60：305-309。 [考研]
  • Backman SA，Stambolic V，Suzuki A，Haight J，Elia A，Pretorius J，Tsao MS，Shannon P，Bolon B，Ivy GO，Mak TW。 小鼠脑中Pten的缺失导致癫痫发作，共济失调和类似于Lhermitte-Duclos疾病的体细胞大小缺陷。 Nat Genet。 2001; 29：396-403。 [考研]
  • Barde YA，Edgar D，Thoenen H.从哺乳动物大脑中纯化新的神经营养因子。 Embo J. 1982; 1：549-553。 [PMC免费文章[考研]
  • Beitner-Johnson D，Guitart X，Nestler EJ。 神经丝蛋白和中脑边缘多巴胺系统：大鼠腹侧被盖区慢性吗啡和慢性可卡因的共同调节。 J Neurosci。 1992; 12：2165-2176。 [考研]
  • Berglind WJ，见RE，Fuchs RA，Ghee SM，Whitfield TW，Jr，Miller SW，McGinty JF。 BDNF输注到内侧​​前额叶皮层抑制大鼠中的可卡因寻求。 Eur J Neurosci。 2007; 26：757-766。 [考研]
  • Berhow MT，Hiroi N，Kobierski LA，Hyman SE，Nestler EJ。 可卡因对中脑边缘多巴胺系统JAK-STAT通路的影响。 J Neurosci。 1996a; 16：8019-8026。 [考研]
  • Berhow MT，Hiroi N，Nestler EJ。 通过长期暴露于吗啡或可卡因，在大鼠中脑边缘多巴胺系统中调节ERK（细胞外信号调节激酶），神经营养因子信号转导级联的一部分。 J Neurosci。 1996b; 16：4707-4715。 [考研]
  • Berkemeier LR，Winslow JW，Kaplan DR，Nikolics K，Goeddel DV，Rosenthal A. Neurotrophin-5：一种激活trk和trkB的新型神经营养因子。 神经元。 1991; 7：857-866。 [考研]
  • Berton O，McClung CA，Dileone RJ，Krishnan V，Renthal W，Russo SJ，Graham D，Tsankova NM，Bolanos CA，Rios M，Monteggia LM，Self DW，Nestler EJ。 BDNF在社交失败压力下中脑边缘多巴胺通路中的重要作用。 科学。 2006; 311：864-868。 [考研]
  • Bibb JA，Chen J，Taylor JR，Svenningsson P，Nishi A，Snyder GL，Yan Z，Sagawa ZK，Ouimet CC，Nairn AC，Nestler EJ，Greengard P.长期暴露于可卡因的作用受神经元蛋白Cdk5的调节。 性质。 2001; 410：376-380。 [考研]
  • Bolanos CA，Nestler EJ。 药物成瘾的神经营养机制。 神经分子医学 2004; 5：69-83。 [考研]
  • Bolanos CA，Perrotti LI，Edwards S，Eisch AJ，Barrot M，Olson VG，Russell DS，Neve RL，Nestler EJ。 腹侧被盖区域不同区域的磷脂酶Cgamma差异调节情绪相关行为。 J Neurosci。 2003; 23：7569-7576。 [考研]
  • Bourne J，Harris KM。 细刺是否学会了记得的蘑菇刺？ Curr Opin Neurobiol。 2007; 17：381-386。 [考研]
  • Brami-Cherrier K，Valjent E，Garcia M，Pages C，Hipskind RA，Caboche J. Dopamine诱导纹状体神经元中Akt的PI3激酶非依赖性激活：cAMP反应元件结合蛋白磷酸化的新途径。 J Neurosci。 2002; 22：8911-8921。 [考研]
  • Chakravarthy S，Saiepour MH，Bence M，Perry S，Hartman R，Couey JJ，Mansvelder HD，Levelt CN。 突触后TrkB信号在成人视觉皮层和海马的脊柱维持中具有不同的作用。 Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103：1071-1076。 [PMC免费文章[考研]
  • 超MV。 神经营养因子及其受体：许多信号通路的汇合点。 Nat Rev Neurosci。 2003; 4：299-309。 [考研]
  • Chase T，Carrey N，Soo E，Wilkinson M. Methylphenidate调节活动调节的细胞骨架相关但不是脑源性神经营养因子基因在发育中的大鼠纹状体中的表达。 神经科学。 2007; 144：969-984。 [考研]
  • Chu NN，Zuo YF，Meng L，Lee DY，Han JS，Cui CL。 在慢性吗啡处理的大鼠中，外周电刺激逆转了细胞大小的减少并增加了腹侧被盖区域的BDNF水平。 Brain Res。 2007; 1182：90-98。 [PMC免费文章[考研]
  • Clark MS，Sexton TJ，McClain M，Root D，Kohen R，Neumaier JF。 使用单纯疱疹病毒基因转移在中缝背核中过表达5-HT1B受体会增加不可避免的应激后的焦虑行为。 J Neurosci。 2002; 22：4550-4562。 [考研]
  • Cohen S，Levi-Montalcini R，Hamburger V.一种神经生长刺激因子，从Sarcom分离为37和180。 Proc Natl Acad Sci US A. 1954; 40：1014-1018。 [PMC免费文章[考研]
  • Danzer SC，Kotloski RJ，Walter C，Hughes M，McNamara JO。 改变TrkB条件性删除后海马齿状回颗粒细胞突触前和突触后末端的形态改变。 海马2008 [PMC免费文章[考研]
  • Diana M，Spiga S，Acquas E.持续和可逆的吗啡戒断诱导伏隔核的形态学变化。 Ann NY Acad Sci。 2006; 1074：446-457。 [考研]
  • Eisch AJ，Bolanos CA，de Wit J，Simonak RD，Pudiak CM，Barrot M，Verhaagen J，Nestler EJ。 腹侧中脑 - 伏隔核途径中的脑源性神经营养因子：抑郁症中的作用。 生物精神病学。 2003; 54：994-1005。 [考研]
  • Everitt BJ，Dickinson A，Robbins TW。 成瘾行为的神经心理学基础。 Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36：129-138。 [考研]
  • Fahnestock M，Michalski B，Xu B，Coughlin MD。 前体神经生长因子是脑中神经生长因子的主要形式，并且在阿尔茨海默病中增加。 Mol Cell Neurosci。 2001; 18：210-220。 [考研]
  • Ferrer-Alcon M，Garcia-Fuster MJ，La Harpe R，Garcia-Sevilla JA。 长期调节人类阿片成瘾者前额叶皮质中腺苷酸环化酶和丝裂原活化蛋白激酶的信号组分。 J Neurochem。 2004; 90：220-230。 [考研]
  • Fiala JC，Allwardt B，Harris KM。 树突棘在海马LTP或成熟过程中不会分裂。 Nat Neurosci。 2002; 5：297-298。 [考研]
  • Filip M，Faron-Gorecka A，Kusmider M，Golda A，Frankowska M，Dziedzicka-Wasylewska M.急性或致敏可卡因治疗和戒断后BDNF和trkB mRNAs的改变。 Brain Res。 2006; 1071：218-225。 [考研]
  • Flores C，Samaha AN，Stewart J.内源性碱性成纤维细胞生长因子对安非他明致敏的要求。 J Neurosci。 2000; 20：RC55。 [考研]
  • Flores C，Stewart J.碱性成纤维细胞生长因子作为谷氨酸对刺激性药物持久致敏作用的影响的介质：在大鼠中的研究。 Psychopharmacology（Berl）2000; 151：152-165。 [考研]
  • Fumagalli F，Di Pasquale L，Caffino L，Racagni G，Riva MA。 反复接触可卡因不同地调节大鼠纹状体和前额皮质中的BDNF mRNA和蛋白质水平。 Eur J Neurosci。 2007; 26：2756-2763。 [考研]
  • Graham DL，Edwards S，Bachtell RK，DiLeone RJ，Rios M，Self DW。 使用可卡因的伏隔核中的动态BDNF活性增加了自我给药和复发。 Nat Neurosci。 2007; 10：1029-1037。 [考研]
  • Grimm JW，Lu L，Hayashi T，Hope BT，Su TP，Shaham Y.从可卡因中撤出后中脑边缘多巴胺系统中脑源性神经营养因子蛋白水平的时间依赖性增加：对可卡因渴望孵化的影响。 J Neurosci。 2003; 23：742-747。 [考研]
  • Hall FS，Drgonova J，Goeb M，Uhl GR。 减少可卡因在杂合脑源性神经营养因子（BDNF）基因敲除小鼠中的行为影响。 神经精神药理学。 2003; 28：1485-1490。 [考研]
  • Hallbook F，Wilson K，Thorndyke M，Olinski RP。 脊索动物神经营养因子和Trk受体基因的形成和进化。 Brain Behav Evol。 2006; 68：133-144。 [考研]
  • 哈里斯KM。 树突棘的结构，发育和可塑性。 Curr Opin Neurobiol。 1999; 9：343-348。 [考研]
  • Harris KM，Jensen FE，Tsao B.出生后第1天和大鼠海马（CA15）的树突棘和突触的三维结构：对突触生理学和长期增强的成熟的影响。 J Neurosci。 1992; 12：2685-2705。 [考研]
  • Hohn A，Leibrock J，Bailey K，Barde YA。 鉴定和表征神经生长因子/脑源性神经营养因子家族的新成员。 性质。 1990; 344：339-341。 [考研]
  • Holtmaat AJ，Trachtenberg JT，Wilbrecht L，Shepherd GM，Zhang X，Knott GW，Svoboda K.体内新皮质中的瞬时和持久性树突棘。 神经元。 2005; 45：279-291。 [考研]
  • Horch HW，Kruttgen A，Portbury SD，Katz LC。 BDNF导致皮质树突和脊柱不稳定。 神经元。 1999; 23：353-364。 [考研]
  • Horger BA，Iyasere CA，Berhow MT，Messer CJ，Nestler EJ，Taylor JR。 通过脑源性神经营养因子增强运动活性和对可卡因的条件奖励。 J Neurosci。 1999; 19：4110-4122。 [考研]
  • Janak PH，Wolf FW，Heberlein U，Pandey SC，Logrip ML，Ron D. BIG关于酒精成瘾的新闻：关于生长因子途径BDNF，胰岛素和GDNF的新发现。 Alco Clin Exp Res。 2006; 30：214-221。 [考研]
  • Jenab S，Festa ED，Nazarian A，Wu HB，Sun WL，Hazim R，Russo SJ，Quinones-Jenab V.可卡因对Fischer大鼠背侧纹状体中ERK蛋白的诱导。 Brain Res Mol Brain Res。 2005; 142：134-138。 [考研]
  • Johnson D，Lanahan A，Buck CR，Sehgal A，Morgan C，Mercer E，Bothwell M，Chao M.表达和人NGF受体的结构。 细胞。 1986; 47：545-554。 [考研]
  • Kalivas PW，O'Brien C.药物成瘾作为分期神经可塑性的病理学。 神经精神药理学。 2008; 33：166-180。 [考研]
  • Kaplan DR，Hempstead BL，Martin-Zanca D，Chao MV，Parada LF。 trk原癌基因产物：神经生长因子的信号转导受体。 科学。 1991; 252：554-558。 [考研]
  • Kim DJ，Roh S，Kim Y，Yoon SJ，Lee HK，Han CS，Kim YK。 甲基苯丙胺使用者中高浓度的血浆脑源性神经营养因子。 Neurosci Lett。 2005; 388：112-115。 [考研]
  • Klein R，Jing SQ，Nanduri V，O'Rourke E，Barbacid M.trk原癌基因编码神经生长因子的受体。 细胞。 1991; 65：189-197。 [考研]
  • Koob GF，Le Moal M.奖励神经电路的可塑性和吸毒成瘾的“黑暗面”。 Nat Neurosci。 2005; 8：1442-1444。 [考研]
  • Krishnan V，Han MH，Graham DL，Berton O，Renthal W，Russo SJ，Laplant Q，Graham A，Lutter M，Lagace DC，Ghose S，Reister R，Tannous P，Green TA，Neve RL，Chakravarty S，Kumar A ，Eisch AJ，Self DW，Lee FS，Tamminga CA，Cooper DC，Gershenfeld HK，Nestler EJ。 分子适应在大脑奖励区域的敏感性和对社会失败的抵抗。 细胞。 2007; 131：391-404。 [考研]
  • Kumar A，Choi KH，Renthal W，Tsankova NM，Theobald DE，Truong HT，Russo SJ，Laplant Q，Sasaki TS，Whistler KN，Neve RL，Self DW，Nestler EJ。 染色质重塑是纹状体中可卡因诱导的可塑性的关键机制。 神经元。 2005; 48：303-314。 [考研]
  • Kwon CH，Luikart BW，Powell CM，Zhou J，Matheny SA，Zhang W，Li Y，Baker SJ，Parada LF。 Pten调节小鼠的神经元树枝状结构和社会相互作用。 神经元。 2006; 50：377-388。 [PMC免费文章[考研]
  • Kwon CH，Zhu X，Zhang J，Knoop LL，Tharp R，Smeyne RJ，Eberhart CG，Burger PC，Baker SJ。 Pten调节神经元体细胞大小：Lhermitte-Duclos病的小鼠模型。 Nat Genet。 2001; 29：404-411。 [考研]
  • Lamballe F，Klein R，Barbacid M. trkC，酪氨酸蛋白激酶的trk家族的新成员，是神经营养蛋白-3的受体。 细胞。 1991; 66：967-979。 [考研]
  • Le Foll B，Diaz J，Sokoloff P.单次可卡因暴露会增加BDNF和D3受体的表达：对药物调理的影响。 Neuroreport。 2005; 16：175-178。 [考研]
  • Lee KW，Kim Y，Kim AM，Helmin K，Nairn AC，Greengard P.可卡因诱导的D1中的树突棘形成和伏隔核中含有D2多巴胺受体的中型多刺神经元。 Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103：3399-3404。 [PMC免费文章[考研]
  • Lee R，Kermani P，Teng KK，Hempstead BL。 通过分泌的促神经营养因子调节细胞存活。 科学。 2001; 294：1945-1948。 [考研]
  • Leibrock J，Lottspeich F，Hohn A，Hofer M，Hengerer B，Masiakowski P，Thoenen H，Barde YA。 脑源性神经营养因子的分子克隆与表达。 性质。 1989; 341：149-152。 [考研]
  • Liu QR，Lu L，Zhu XG，Gong JP，Shaham Y，Uhl GR。 啮齿动物BDNF基因，新型启动子，新型剪接变体和可卡因调节。 Brain Res。 2006; 1067：1-12。 [考研]
  • Liu Y，Wang Y，Jiang Z，Wan C，Zhou W，Wang Z.细胞外信号调节激酶信号通路参与mPer1调节吗啡诱导的奖赏。 神经科学。 2007; 146：265-271。 [考研]
  • Lu L，Dempsey J，Liu SY，Bossert JM，Shaham Y.在腹侧被盖区域单次输注脑源性神经营养因子可引起停药后寻求长期持续的可卡因增强。 J Neurosci。 2004; 24：1604-1611。 [考研]
  • Maisonpierre PC，Belluscio L，Squinto S，Ip NY，Furth ME，Lindsay RM，Yancopoulos GD。 神经营养蛋白-3：与NGF和BDNF相关的神经营养因子。 科学。 1990; 247：1446-1451。 [考研]
  • Majewska AK，Newton JR，Sur M.重塑体内感觉皮层区域的突触结构。 J Neurosci。 2006; 26：3021-3029。 [考研]
  • Marie-Claire C，Courtin C，Roques BP，Noble F.细胞骨架基因通过慢性吗啡处理在大鼠纹状体中的调节。 神经精神药理学。 2004; 29：2208-2215。 [考研]
  • Matsuzaki M，Honkura N，Ellis-Davies GC，Kasai H.单个树突棘的长期增强的结构基础。 性质。 2004; 429：761-766。 [PMC免费文章[考研]
  • McGinty JF，Shi XD，Schwendt M，Saylor A，Toda S.在纹状体中调节精神兴奋剂诱导的信号传导和基因表达。 J Neurochem。 2008; 104：1440-1449。 [PMC免费文章[考研]
  • Messer CJ，Eisch AJ，Carlezon WA，Jr，Whisler K，Shen L，Wolf DH，Westphal H，Collins F，Russell DS，Nestler EJ。 GDNF在滥用药物的生物化学和行为适应中的作用。 神经元。 2000; 26：247-257。 [PMC免费文章[考研]
  • Muller DL，Unterwald EM。 体内调节细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt）磷酸化的急性和慢性吗啡。 J Pharmacol Exp Ther。 2004; 310：774-782。 [考研]
  • Nagerl UV，Eberhorn N，Cambridge SB，Bonhoeffer T.海马神经元中双向活性依赖的形态可塑性。 神经元。 2004; 44：759-767。 [考研]
  • Nestler EJ。 药物成瘾的分子机制。 J Neurosci。 1992; 12：2439-2450。 [考研]
  • Nestler EJ。 潜在成瘾的长期可塑性的分子基础。 Nat Rev Neurosci。 2001; 2：119-128。 [考研]
  • Norrholm SD，Bibb JA，Nestler EJ，Ouimet CC，Taylor JR，Greengard P.可卡因诱导的伏隔核中树突棘的增殖依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶-5的活性。 神经科学。 2003; 116：19-22。 [PMC免费文章[考研]
  • Numan S，Lane-Ladd SB，Zhang L，Lundgren KH，Russell DS，Seroogy KB，Nestler EJ。 在慢性阿片类药物治疗和戒断期间儿茶酚胺核中神经营养因子和trk受体mRNA的差异调节。 J Neurosci。 1998; 18：10700-10708。 [考研]
  • Okamoto K，Nagai T，Miyawaki A，Hayashi Y.肌动蛋白动力学的快速和持续调节调节突触后重组潜在的双向可塑性。 Nat Neurosci。 2004; 7：1104-1112。 [考研]
  • Ortiz J，Harris HW，Guitart X，Terwilliger RZ，Haycock JW，Nestler EJ。 脑中的细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）和ERK激酶（MEK）：慢性吗啡的区域分布和调节。 J Neurosci。 1995; 15：1285-1297。 [考研]
  • Peters A，Kaiserman-Abramof IR。 大鼠大脑皮质的小锥体神经元。 perikaryon，树突和刺。 Am J Anat。 1970; 127：321-355。 [考研]
  • 皮尔斯RC，巴里AA。 神经营养因子在精神兴奋剂诱导的行为和神经元可塑性中的作用。 Rev Neurosci。 2001; 12：95-110。 [考研]
  • Pierce RC，Pierce-Bancroft AF，Prasad BM。 神经营养因子-3通过激活Ras /丝裂原活化蛋白激酶信号转导级联，有助于开始对可卡因的行为致敏。 J Neurosci。 1999; 19：8685-8695。 [考研]
  • Pu L，Liu QS，Poo MM。 可卡因戒断后中脑多巴胺神经元中BDNF依赖性突触致敏。 Nat Neurosci。 2006; 9：605-607。 [考研]
  • Pulipparacharuvil S，Renthal W，Hale CF，Taniguchi M，Xiao G，Kumar A，Russo SJ，Sikder D，Dewey CM，Davis M，Greengard P，Nairn AC，Nestler EJ，Cowan CW。 可卡因调节MEF2以控制突触和行为可塑性。 神经元。 2008正在出版中。 [PMC免费文章[考研]
  • Robinson TE，Gorny G，Mitton E，Kolb B.可卡因自我管理改变了伏隔核和新皮质中树突和树突棘的形态。 突触。 2001; 39：257-266。 [考研]
  • Robinson TE，Gorny G，Savage VR，Kolb B.在实验大鼠的伏隔核，海马和新皮质中，实验者与自我施用吗啡对树突棘的广泛但区域特异性影响。 突触。 2002; 46：271-279。 [考研]
  • Robinson TE，Kolb B.先前使用安非他明的经验所产生的伏隔核和前额叶皮层神经元的持续结构修饰。 J Neurosci。 1997; 17：8491-8497。 [考研]
  • Robinson TE，Kolb B.用安非他明或可卡因反复治疗后伏隔核和前额皮质中树突和树突棘形态的改变。 Eur J Neurosci。 1999a; 11：1598-1604。 [考研]
  • Robinson TE，Kolb B. Morphine改变大鼠伏隔核和新皮质中神经元的结构。 突触。 1999b; 33：160-162。 [考研]
  • Robinson TE，Kolb B.与暴露于滥用药物有关的结构可塑性。 神经药理学47 Suppl。 2004; 1：33-46。 [考研]
  • Rodriguez-Tebar A，Dechant G，Barde YA。 脑源性神经营养因子与神经生长因子受体的结合。 神经元。 1990; 4：487-492。 [考研]
  • Rodriguez-Tebar A，Dechant G，Gotz R，Barde YA。 神经营养因子-3与其神经元受体的结合以及与神经生长因子和脑源性神经营养因子的相互作用。 Embo J. 1992; 11：917-922。 [PMC免费文章[考研]
  • Russo SJ，Bolanos CA，Theobald DE，DeCarolis NA，Renthal W，Kumar A，Winstanley CA，Renthal NE，Wiley MD，Self DW，Russell DS，Neve RL，Eisch AJ，Nestler EJ。 中脑多巴胺神经元中的IRS2-Akt通路调节对阿片类药物的行为和细胞反应。 Nat Neurosci。 2007; 10：93-99。 [考研]
  • Sarti F，Borgland SL，Kharazia VN，Bonci A.急性可卡因暴露改变了腹侧被盖区域的脊柱密度和长期增强。 Eur J Neurosci。 2007; 26：749-756。 [考研]
  • Scheidenhelm DK，Cresswell J，Haipek CA，Fleming TP，Mercer RW，Gutmann DH。 粘附分子对神经胶质的Akt依赖性细胞大小调节独立于磷脂酰肌醇3-激酶和Rheb信号传导而发生。 Mol Cell Biol。 2005; 25：3151-3162。 [PMC免费文章[考研]
  • Scott J，Selby M，Urdea M，Quiroga M，Bell GI，Rutter WJ。 编码小鼠神经生长因子前体的cDNA的分离和核苷酸序列。 性质。 1983; 302：538-540。 [考研]
  • 西格尔RA。 神经营养素信号传导的选择性：主题和变异。 Annu Rev Neurosci。 2003; 26：299-330。 [考研]
  • 施X，McGinty JF。 细胞外信号调节的丝裂原活化蛋白激酶抑制剂降低了苯丙胺诱导的行为和神经肽基因在纹状体中的表达。 神经科学。 2006; 138：1289-1298。 [考研]
  • 施X，McGinty JF。 重复的苯丙胺处理增加了大鼠纹状体中细胞外信号调节激酶，蛋白激酶B和环化酶反应元件结合蛋白的磷酸化。 J Neurochem。 2007; 103：706-713。 [考研]
  • Shirayama Y，Chen AC，Nakagawa S，Russell DS，Duman RS。 脑源性神经营养因子在抑郁症的行为模型中产生抗抑郁作用。 J Neurosci。 2002; 22：3251-3261。 [考研]
  • Sklair-Tavron L，Shi WX，Lane SB，Harris HW，Bunney BS，Nestler EJ。 慢性吗啡诱导中脑边缘多巴胺神经元形态的明显变化。 Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93：11202-11207。 [PMC免费文章[考研]
  • Spiga S，Puddu MC，Pisano M，Diana M. Morphine戒断诱导伏隔核的形态学变化。 Eur J Neurosci。 2005; 22：2332-2340。 [考研]
  • Spiga S，Serra GP，Puddu MC，Foddai M，Diana M. Morphine戒断引起的VTA异常：共聚焦激光扫描显微镜。 Eur J Neurosci。 2003; 17：605-612。 [考研]
  • Sun WL，Zhou L，Hazim R，Quinones-Jenab V，Jenab S.急性可卡因对Fischer大鼠尾壳核中ERK和DARPP-32磷酸化途径的影响。 Brain Res。 2007; 1178：12-19。 [PMC免费文章[考研]
  • Tada T，Sheng M.树突棘形态发生的分子机制。 Curr Opin Neurobiol。 2006; 16：95-101。 [考研]
  • Tanaka J，Horiike Y，Matsuzaki M，Miyazaki T，Ellis-Davies GC，Kasai H.单个树突棘的蛋白质合成和神经营养蛋白依赖性结构可塑性。 科学。 2008a; 319：1683-1687。 [PMC免费文章[考研]
  • Tanaka JI，Horiike Y，Matsuzaki M，Miyazaki T，Ellis-Davies GC，Kasai H.蛋白质合成和单个树突棘的神经营养因子依赖性结构可塑性。 科学2008b [PMC免费文章[考研]
  • Taylor JR，Lynch WJ，Sanchez H，Olausson P，Nestler EJ，Bibb JA。 伏隔核中Cdk5的抑制增强了可卡因的运动激活和激励动机效应。 Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104：4147-4152。 [PMC免费文章[考研]
  • Thomas MJ，Kalivas PW，Shaham Y.中脑边缘多巴胺系统和可卡因成瘾的神经可塑性。 Br J Pharmacol 2008 [PMC免费文章[考研]
  • Toda S，Shen HW，Peters J，Cagle S，Kalivas PW。 可卡因增加肌动蛋白循环：在寻求药物的恢复模式中的作用。 J Neurosci。 2006; 26：1579-1587。 [考研]
  • Valjent E，Pages C，Herve D，Girault JA，Caboche J.上瘾和非成瘾药物诱导小鼠脑中ERK活化的独特和特异性模式。 Eur J Neurosci。 2004; 19：1826-1836。 [考研]
  • Valjent E，Pascoli V，Svenningsson P，Paul S，Enslen H，Corvol JC，Stipanovich A，Caboche J，Lombroso PJ，Nairn AC，Greengard P，Herve D，Girault JA。 调节蛋白磷酸酶级联允许会聚的多巴胺和谷氨酸信号激活纹状体中的ERK。 Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102：491-496。 [PMC免费文章[考研]
  • von Bohlen Und Halbach O，Minichiello L，Unsicker K. TrkB但不是trkC受体是产后维持海马棘的必要条件。 Neurobiol Aging 2007 [考研]
  • Wei Y，Williams JM，Dipace C，Sung U，Javitch JA，Galli A，Saunders C.多巴胺转运蛋白活性通过Ca2 + /钙调蛋白依赖性激酶II依赖性机制介导苯丙胺诱导的Akt抑制。 Mol Pharmacol。 2007; 71：835-842。 [考研]
  • Williams JM，Owens WA，Turner GH，Saunders C，Dipace C，Blakely RD，France CP，Gore JC，Daws LC，Avison MJ，Galli A. Hypoinsulinemia调节苯丙胺诱导的多巴胺反向转运。 PLoS Biol。 2007; 5：2369-2378。 [PMC免费文章[考研]
  • Wolf DH，Nestler EJ，Russell DS。 慢性吗啡对神经元PLCgamma的调节作用。 Brain Res。 2007; 1156：9-20。 [PMC免费文章[考研]
  • Wolf DH，Numan S，Nestler EJ，Russell DS。 慢性吗啡给药对中脑边缘多巴胺系统中磷脂酶Cgamma的调节作用。 J Neurochem。 1999; 73：1520-1528。 [PMC免费文章[考研]
  • Yao WD，Gainetdinov RR，Arbuckle MI，Sotnikova TD，Cyr M，Beaulieu JM，Torres GE，Grant SG，Caron MG。 鉴定PSD-95作为多巴胺介导的突触和行为可塑性的调节剂。 神经元。 2004; 41：625-638。 [考研]
  • Zhang D，Zhang L，Lou DW，Nakabeppu Y，Zhang J，Xu M.多巴胺D1受体是可卡因诱导的基因表达的关键介质。 J Neurochem。 2002; 82：1453-1464。 [考研]
  • Zhang X，Mi J，Wetsel WC，Davidson C，Xiong X，Chen Q，Ellinwood EH，Lee TH。 PI3激酶参与可卡因行为致敏及其与脑区特异性的逆转。 Biochem Biophys Res Commun。 2006; 340：1144-1150。 [考研]
  • 周Q，Homma KJ，Poo MM。 树突棘的收缩与海马突触的长期抑制有关。 神经元。 2004; 44：749-757。 [考研]
  • Ziolkowska B，Urbanski MJ，Wawrzczak-Bargiela A，Bilecki W，Przewlocki R. Morphine激活小鼠纹状体和表达μ-阿片受体的小鼠神经母细胞瘤Neuro2A MOR1A细胞中的Arc表达。 J Neurosci Res。 2005; 82：563-570。 [考研]
  • 左,,林阿，张丕，甘WB。 在大脑皮质的不同区域发展长期树突棘稳定性。 神经元。 2005; 46：181-189。 [考研]