小分子筛选识别转录因子ΔFosB(2012)的调节因子

评论:Deltafosb具有不同的效果,似乎与不同刺激激活的不同细胞类型有关。
 
ACS Chem Neurosci。 2012 Jul 18; 3(7):546-56。 Epub 2012 Mar 29。
 

抽象

ΔFosB蛋白在纹状体中累积以响应长期施用滥用药物,L-DOPA或应激,引发长期持续的神经和行为改变,这是药物方面的基础。 ,异常不自主运动(运动障碍)和抑郁症。

ΔFosB结合在许多基因的启动子中发现的AP-1 DNA共有序列,并且可以抑制或激活基因转录。 在纹状体中,ΔFosB被认为与JunD二聚化形成功能性转录因子,尽管惊人的JunD不会平行累积。

一种解释是ΔFosB可以招募不同的伴侣,包括其本身,取决于其诱导的神经元类型和慢性刺激,产生对基因转录具有不同作用的蛋白质复合物。

为了开发化学探针以研究ΔFosB,进行了高通量筛选以鉴定调节ΔFosB功能的小分子。 两种具有低微摩尔活性的化合物,称为C2和C6,通过不同的机制破坏ΔFosB与DNA的结合,并且在体外测定中刺激ΔFosB介导的转录。 在可卡因处理的小鼠中,C2显着提高AMPA谷氨酸受体GluR2亚基的mRNA水平,具有特异性,ΔFosB的已知靶基因在药物中发挥作用 和内生的弹性机制。 与ΔFosB/ JunD异二聚体相比,C2和C6显示出针对ΔFosB同二聚体的不同活性,表明这些化合物可用作探针以研究不同含ΔFosB的复合物对生物系统中基因转录调节的贡献并评估其效用。 ΔFosB作为治疗靶标。