多巴胺和奖励：快感缺失假设30年。 （2008）

抽象

引言

精神抑制作用的快感缺失假说（明智的，1982）从一开始就是（明智 et al., 1978），更广泛的假设的推论，多巴胺的奖励假设（明智的，1978）或加固（Fibiger，1978）。 多巴胺假说本身偏离了早期的儿茶酚胺能理论，即去甲肾上腺素的奖赏理论（斯坦，1968）。 本综述概述了相互关联的多巴胺假说的背景，初始反应和当前状态：奖赏的多巴胺假说，强化的多巴胺假说和精神抑制作用的快感缺失假说。

假设

动物行为受到奖励和惩罚控制的观念肯定比记录的历史更早（柏拉图把它归功于他的哥哥）。 可识别的大脑机制为这一功能提供了这一功能，这一观点通过发现这一功能而牢固地锚定在生物学事实上 Olds和Milner（1954） 大鼠将对前脑的一些但不是其他区域的电刺激起作用。 这导致了假设 Olds（1956） 下丘脑外侧和相关脑区的“愉悦中心”。 脑刺激研究 Sem-Jacobsen（1959） 和 希思（1963） 证实人类会为这种刺激而努力，并发现它是愉快的（希思，1972）。 老人（Olds and Olds，1963）将大部分老鼠的大脑映射到奖励位置，甚至将其称为“愉悦中心”（Olds，1956）正在捕捉一代学生的思想，他们不再考虑孤立的中心，而是关注互连的电路元件（Olds，1956; 1959; Olds and Olds，1965). Olds（1956） 假定这些电路是专门电路，“对基本驱动力（饥饿，性别，口渴等）的满足会感到兴奋。”

神经递质可能在大脑中携带与奖赏相关的信号的第一个提示来自药理学研究。 Olds和Travis（1960） 和 石（1962） 发现镇静剂利血平和氯丙嗪显着减弱颅内自我刺激，而兴奋剂安非他明加强了它。 丙咪嗪增强了安非他明的作用（斯坦，1962）。 已知利血平消耗脑去甲肾上腺素，已知氯丙嗪可阻断去甲肾上腺素受体，已知苯丙胺是去甲肾上腺素释放剂，并且已知丙咪嗪可阻断去甲肾上腺素能再摄取。 主要基于这些事实以及与去甲肾上腺素能细胞和纤维相关的奖励部位的位置， 石（1968） 提出奖励功能是由源自脑干的去甲肾上腺素能通路介导的（有趣的是，Stein最初鉴定出A10细胞群，其结果包括多巴胺能神经元而不是去甲肾上腺素能神经元，作为该系统的主要起源）。 追求他的假设，CD 怀斯和斯坦（1969; 1970）发现多巴胺-β-羟化酶的抑制作用是将多巴胺转化为去甲肾上腺素的酶 - 废除了自我刺激并消除了安非他明的增效作用; 脑室内给药 l- 去甲肾上腺素恢复自我刺激，恢复多巴胺促进它的能力。

在最初制定去甲肾上腺素能奖励理论时，多巴胺被称为去甲肾上腺素前体，但其本身并不是发射器。 然而，大约在这个时候， 卡尔松 et al. (1958) 提示多巴胺本身可能是一种神经递质。 发现去甲肾上腺素和多巴胺在神经系统中具有不同的分布（Carlsson，1959; Carlsson和Hillarp，1962）似乎证实了这一假设，并且在中脑的含多巴胺细胞区域中的奖励位点导致Crow和其他人提出前脑电路中的两种儿茶酚胺递质 - 去甲肾上腺素和多巴胺 - 可能 每 提升奖励功能（Crow，1972; 乌鸦 et al., 1972; Phillips和Fibiger，1973; 德国和鲍登，1974).

最终排除去甲肾上腺素在脑刺激和成瘾药物奖励中的主要作用的证据开始从两个来源积累：药理学和解剖学。 药理学问题是选择性去甲肾上腺素能受体阻滞剂或耗尽是否会破坏奖赏功能本身或仅仅损害动物的表现能力。 例如， Roll（1970） 据报道，去甲肾上腺素能合成抑制因使动物困倦而破坏自我刺激; 唤醒他们恢复了一段时间的行为，直到动物再次入睡（Roll，1970）。 去甲肾上腺素能受体拮抗剂明显破坏颅内自我刺激，提示衰弱而非丧失对奖赏的敏感性（Fouriezos et al., 1978; 富兰克林，1978）。 此外，去甲肾上腺素能拮抗剂未能破坏安非他明的静脉内（IV）自我给药（Yokel和Wise，1975; 1976; Risner和琼斯，1976）或可卡因（de Wit and Wise，1977; Risner和琼斯，1980）。 此外，背束的去甲肾上腺素能纤维的损伤未能破坏蓝色束附近的刺激电极的自我刺激，其中束起源，或者在外侧下丘脑中，束突出（科比特 et al., 1977）。 最后，仔细绘制蓝斑区域和源自那里的背侧去甲肾上腺素纤维束的轨迹，发现这些区域的正奖励位点与组织化学证实的去甲肾上腺素能元素的精确位置不对应（Corbett和Wise，1979).

另一方面，随着多巴胺受体的选择性拮抗剂变得可用，证据开始积累，多巴胺受体阻断破坏了自我刺激，其方式暗示奖励贬值而不是表现能力的损害。 早期有人担心多巴胺拮抗剂 - 精神抑制药 - 的作用主要是运动损伤（菲比格 et al., 1976）。 我们在该领域的第一项研究不受这种解释的影响，因为我们的任务中的表现得到了增强而不是被精神抑制药破坏。 在我们的研究中，对大鼠进行了杠杆压力训练，以便静脉注射安非他明，这种药物可以释放四种单胺类神经递质 - 去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺和血清素。 我们训练动物自行给予静脉注射苯丙胺，并用选择性拮抗剂攻击肾上腺素或多巴胺能受体。 用低剂量和中等剂量的选择性多巴胺拮抗剂治疗的动物只是增加了它们的反应（正如用低于正常的安非他明剂量测试的动物一样），而用高剂量治疗的动物在第一个或第二个小时内增加了反应，但之后间歇性地反应（如动物一样）用生理盐水替代安非他明进行测试）（Yokel和Wise，1975; 1976）。 在压制可卡因的大鼠中观察到类似的效果（de Wit and Wise，1977）。 选择性去甲肾上腺素能拮抗剂可见非常不同的效果; 这些药物从一开始就减少了反应，并且没有导致动物在这种情况下获得并经历药物的进一步减少（Yokel和Wise，1975; 1976; de Wit and Wise，1977）。 药物奖励的响应增加显然不能归因于性能损害。 该发现被解释为反映了安非他明和可卡因的奖赏效力的降低，使得给予注射的奖赏的持续时间被多巴胺能但不是去甲肾上腺素能的拮抗剂降低。

在我们对精神运动兴奋剂奖励的药理学研究的同时，我们进行了脑刺激奖励的药理学研究。 然而，在这里，多巴胺拮抗剂，如奖励减少，减少而不是增加杠杆按压。 精神抑制药减少对大脑刺激的反应并增加对精神运动兴奋剂的反应的原因很有意义，现在可以理解了（Lepore和Franklin，1992），但当时减少反应被认为反映了多巴胺能损伤的帕金森病副作用（菲比格 et al., 1976）。 我们的发现的时间顺序似乎排除了这种解释。 我们追踪了用多巴胺拮抗剂匹莫齐特或丁胺醇预处理的训练有素的动物的反应时间过程。 我们发现动物在每个疗程的最初几分钟内正常反应，当时他们预期从先前的强化史中得到正常的奖励，但是它们减慢或停止响应，取决于精神安定剂量，在减少的条件下未经检测的动物也是如此。奖励 （Fouriezos和Wise，1976; Fouriezos et al., 1978）。 相反，用去甲肾上腺素能拮抗剂苯氧基苯甲胺预处理的动物从一开始就表现出抑制杠杆按压，并且当它们获得并经历有益刺激时它们没有进一步减慢。 苯氧苄胺处理的动物的表现很差，但是由于动物在药物的影响下获得了奖励的经验，它没有恶化。

在离散试验跑道试验中测试的动物中证实了多巴胺能而非去甲肾上腺素能拮抗剂损害了奖励维持动机反应的能力。 在这里，动物从一个起始盒子到一个目标盒子跑了两米高的小巷，他们可以在每天的每次10试验中按压15半秒钟的脑刺激奖励。 经过几天的训练后，在精神安定剂预处理后测试动物。 在神经安定条件下的10试验期间，当门打开时，动物立即停止离开起始盒，快速停止并直接进入球门箱，并停止杠杆按压以进行刺激。 然而，重要的是，完成响应 - 一旦达到目标框响应就获得刺激 - 在仪器响应之前恶化 - 离开启动盒并且运行小巷恶化。 对于第一次8试验，动物离开起始盒的正常潜伏期，仅在第一次7试验中正常运行，并且仅在神经安定性测试期的第一次6试验中以正常速率进行杠杆按压。 因此，动物显示出奖励失望的迹象 - 表现为目标框中的反应减少 - 在他们表现出任何缺乏动力表明接近反应之前。

这些自我刺激的发现再次与我们的精神安定剂量仅仅导致运动缺陷的可能性不相容。 这些动物在训练开始时表现出正常的能力，并继续以高峰速度跑到小巷，直到他们对目标框中的奖励显示失望。 此外，在杠杆压制实验中，精神安定药处理的动物有时从其顶部敞开的试验室中跳出并在胶合板壁的边缘上不稳定地平衡; 因此动物仍然具有良好的运动强度和协调性（Fouriezos，1985）。 此外，几分钟后停止反应的精神抑制药治疗的动物由于精疲力竭而没有这样做; 当呈现奖励预测环境刺激时，他们重新开始正常响应（Fouriezos和Wise，1976; 富兰克林和麦考伊，1979）。 此外，在消除了一个学习的脑刺激奖励反应后，经过精神安定药治疗的大鼠将以正常的反应强度启动对同一奖励的替代的，先前学习的，工具性反应（然后他们会逐渐消退第二反应： Gallistel et al., 1982）。 最后，适度的奖励减毒剂量的精神抑制药不会降低反应上限，性能需求的变化也是如此（Edmonds和Gallistel，1974）; 相反，它们只是增加了以正常最大速率激励响应所需的刺激（奖励）量（Gallistel和Karras，1984）。 这些药理学研究结果表明，无论它们可能导致哪些附带缺陷，精神抑制药物都会降低脑刺激和精神运动兴奋剂奖励的效果。

在我们的药理学研究的同时，我们启动了解剖映射研究，与早期方法相比具有两个优势。 首先，我们使用了可移动电极（明智的，1976这样我们就可以在每只动物体内测试几个刺激部位。 然后，在每只动物中，我们进行了解剖学控制：在刺激有益的位置上方或下方的无效刺激位点。 1 / 8 mm的电极运动通常足以将电极尖端从刺激无益的部位带到其所在的部位，反之亦然。 这使我们能够识别每只动物的垂直电极穿透内的奖励电路的背腹边界。 其次，我们利用了一种新的组织化学方法（Bloom和Battenberg，1976）在显示电极轨迹的相同组织学材料中识别儿茶酚胺系统的边界。 以前的研究依赖于每只动物的单个电极位置以及尼氏染色的组织切片和显示儿茶酚胺系统位置的线图之间的比较。 我们的绘图研究表明刺激的有效区域的边界不符合去甲肾上腺素能细胞群或纤维束的边界（Corbett和Wise，1979并且确实对应于腹侧被盖区和黑质致密部的多巴胺细胞群的边界（Corbett和Wise，1980）和外侧（明智的，1981）。 虽然随后的工作提出了一个问题，即奖励刺激是否直接激活高阈值儿茶酚胺系统，或者更确切地说是激活它们的低阈值输入纤维（Gallistel et al., 1981; Bielajew和Shizgal，1986; 约曼斯 et al., 1988），绘图研究倾向于将注意力集中在多巴胺而不是去甲肾上腺素系统作为奖励的基质。

关于食物奖励的研究首先引入了“饥饿症”（明智 et al., 1978）。 在这里，我们再次发现，当训练有素的动物首先在中等剂量的多巴胺拮抗剂匹莫齐特下进行测试时，它们开始正常响应以获得食物奖励。 实际上，匹莫齐特预处理的动物在匹莫齐特处理的第一天响应同样多（以0.5 mg / kg）或几乎同样多（以1.0 mg / kg）（如在没有匹莫齐特的情况下给予食物时）。 然而，当重新培训两天然后在pimozide下第二次测试时，他们在45-min会话的早期部分再次正常响应但是比正常情况更早地停止响应，并且他们对第二次会话的总响应显着低于无毒白天或第一次pimozide测试日。 当在pimozide下进行第三次和第四次再训练和测试时，动物仍然开始正常响应，但是更早地逐渐停止响应。 在每次会议的最初几分钟内正常回应证实，匹莫齐特的剂量不仅仅使动物衰弱; 在pimozide条件下品尝食物后响应减少表明当多巴胺系统被阻断时，食物的奖赏（反应维持）效果被贬值。

在这项研究中，以相同的方式训练了一个比较组，但是当这些实验组用匹莫齐德预处理时，在第四个“测试”天根本没有对这些动物进行奖励。 正如经匹莫齐特治疗的动物在第一天杠杆压食物的正常200倍一样，尽管缺乏正常食物奖励，未奖励动物也杠杆压正常的200次。 然而，在连续几天的测试中，未奖励组的杠杆按压下降至100、50和25个响应，显示出与pimozide处理的动物相似的对灭绝的抵抗力的预期下降。 当在饱足条件下对经过剥夺训练的动物进行多次测试时，在连续测试中会看到类似的模式。 第一次进行测试时，动物会做出反应并食用在测试之前或测试期间免费提供的食物。 就像在我们的经pimozide治疗或未奖励的动物中以习惯驱动的杠杆按压一样，通过反复测试，饱腹感下以习惯驱动的饮食逐渐减少。 摩根（1974） 饱食感下的反应逐渐恶化“对饱食的抵抗”，引起人们对与灭绝的平行感的关注。 在所有三种情况下-在抗精神病药下作出反应，在没有报酬下作出反应和在饱腹感下作出反应-这种行为是由一种反应习惯所驱动的，如果没有正常的强化，这种反应习惯就会衰败。 在我们的实验中，另一个比较组确定使用匹莫齐德（一种具有长半衰期且易被脂肪螯合的药物）重复测试没有连续的虚弱效果。 该组动物在其家笼中接受了匹莫齐特治疗，但在前三个“试验日”未进行试验； 他们只有在注射吡莫司特系列药物后的第四次，才允许压榨食物。 这些动物在第四次使用匹莫齐治疗后对食物的反应强烈，就像第一次给动物服用匹莫齐治疗后有机会杠杆按压食物的动物一样。 因此，测试4中的响应不仅取决于过去是否曾使用过pimozide，而且取决于 品尝美食 在过去的吡莫昔条件下。 在重复使用pimozide进行测试时，关于在pimozide下对食物经验的记忆-不仅是仅使用pimozide-导致了逐渐停止的早期反应。 经过匹莫齐德预处理的动物对食物的反应强烈，直到在匹莫齐德条件下品尝食物后才做出反应，这一事实使我们推测，在匹莫齐德条件下，这种食物不那么令人愉快。 早在乔治·富里佐斯（George Fouriezos）关于我们的大脑刺激实验的评论中，人们就已经抓住了似乎在匹莫齐特下奖励贬值的基本特征：“匹莫齐特消除了电压波动。”

当前状态

虽然快感缺失假设的变异或奖赏或强化的多巴胺假设继续出现，但最初所述的假设仍然捕捉了多巴胺参与动机理论的范围。 大脑多巴胺的正常水平对于正常动机很重要，而多巴胺的阶段性升高在强化中起重要作用，在奖励和奖励预测刺激之间建立反应习惯和标记。 主观愉悦是引起相位多巴胺升高的奖赏事件的正常相关性，但是压力事件也会导致多巴胺升高; 因此，快乐不是多巴胺升高或甚至强化本身的必要关联（Kelleher和Morse，1968).

参考资料