多巴胺药物成瘾假说及其潜在治疗价值（2011）

前精神病学。 2011; 2：64。

PMCID：PMC3225760
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抽象

多巴胺（DA）传播受到滥用药物的深度影响，并且DA功能的改变涉及药物成瘾的各个阶段并且可能在治疗上可利用。 特别是，基础研究已经证明了酒精，阿片类药物，大麻素和其他药物依赖性大鼠中DA神经元的电生理活性的降低。 此外，伏隔核（Nacc）中的DA释放在几乎所有药物依赖性啮齿动物中都降低。 同时，这些研究得到了酗酒，尼古丁，阿片类药物和其他滥用药物戒断期间颅内自我刺激（ICSS）阈值增量的支持，从而提示ICSS神经基质的功能减退。 因此，对DA终端的突触后对应物Nacc的中型多刺神经元进行实际计算分析的形态学评估显示出整个中脑边缘系统的结构和功能的深刻变化。 根据这些发现，人体成像研究显示多巴胺受体减少，同时可卡因，海洛因和依赖酒精的受试者的腹侧纹状体中内源性DA的释放较少，从而提供了“视觉证据”。多巴胺贫困” 上瘾的人类大脑。 DA系统生理活性的持续降低导致其活性的增加，恢复药物前水平，可以产生显着的临床改善（减少渴望，复发和寻求药物/服用）。 理论上，它可以通过药理学和/或通过新的干预措施实现，例如经颅磁刺激（TMS）。 其作为酗酒者和其他成瘾者可能的治疗辅助的解剖生理学原理将被描述和提出作为在人类成瘾者中进行实验测试的理论框架。

关键词： 成瘾，多巴胺，rTMS，多巴胺药物，VTA，前额皮质

药物成瘾是一种对人类行为产生深刻变化的脑部疾病（Hyman， 2007; Koob和Volkow， 2010），在各个层面都会产生重大的负面影响，包括个人健康，就业，家庭互动和整个社会（Chandler等， 2009）。 除了极少数例外，这种毁灭性疾病的治疗可能性仅限于很大程度上不能令人满意的药物治疗（Koob等， 2009; Leggio等人， 2010; 迅速， 2010）。 从这里开发出独立于常用假设/干预的新治疗假设/干预措施的必要性。

经颅磁刺激（TMS），通过产生能够无痛地穿过颅骨并影响潜在脑部物质的电磁场，似乎是治疗成瘾行为的有希望的候选者（Barr等， 2008; Feil和Zangen， 2010）和其他脑部疾病（Kobayashi和Pascual-Leone， 2003）。 简而言之，这种相对较新的方法允许调节正在研究的清醒和有意识的受试者的离散脑区域。 线圈周围产生的脉冲电磁场​​穿过颅骨，能够直接激发/抑制潜在皮质中的神经元（Padberg和George， 2009）。 作为一种研究工具，TMS最近肯定了其作为食品和药物管理局批准用于脑病理学的潜在治疗手段的作用，例如耐药性严重抑郁症，双相综合征和精神分裂症的阴性症状。 在药物成瘾领域，TMS的治疗潜力已经在尼古丁依赖性受试者中进行了测试（Lang等， 2008; Amiaz等人， 2009），可卡因成瘾者（布特罗斯等人， 2001, 2005; Sundaresan等人， 2007; Politi等人， 2008）和酗酒者（Conte等人， 2008; 米什拉等人， 2010）。 尽管结果肯定令人鼓舞，但在不同研究中评估的临床结果的差异以及刺激模式/部位/方法的多样性排除了直接比较并妨碍了坚定的结论。 然而，在那些测量渴望的研究中（Politi等， 2008; Amiaz等人， 2009; 米什拉等人， 2010）已经发现显着的减少，从而鼓励进一步的实验审查。 目前，我们正在评估TMS在酗酒者中的抗渴望和酒精摄入功效（Addolorato等人，准备中），寻求治疗的可卡因成瘾者的短期和长期可卡因摄入量（Pedetti等，准备中）和可卡因成瘾者非寻求治疗的实验室研究中的金钱/可卡因选择（Martinez等，准备中）。 然而，要刺激/抑制的脑部位和刺激参数（即刺激频率，会话次数等）是激烈争论的问题，需要适当的理由。

多巴胺作为可能的治疗靶点

很久以前就认识到中枢DA系统在滥用药物急性效应中的作用（Wise， 1980, 1987; Di Chiara和Imperato， 1988）。 甚至在此之前（Ahlenius等， 1973），试图通过施用DA合成抑制剂α甲基 - 酪氨酸来预防人体酒精诱导的欣快感。 虽然理论上不可接受，但这种方法（减少药物诱导的DA增量以防止滥用）不太可能具有实际有效性，因为任何具有DA拮抗（即神经安定药）特性的化合物已知在人类中具有厌恶性。 另一方面，广泛记载的实验证据表明，中脑边缘多巴胺系统在上瘾的大脑中是“功能不足的”（Melis等， 2005）。 简而言之，该假设认为，成瘾受试者的DA功能下降导致对非药物相关刺激的兴趣降低，并且对所选药物的敏感性增加（Melis等， 2005），导致提出恢复DA功能可能在治疗上有利。

酒精依赖 （在本文中，术语“依赖性”，当提及非人类实验对象时，表示受试者明确表示依赖性证据的条件，即退出的体征迹象） 大鼠表现出自发放电率的显着降低和逆向鉴定的伏隔核（Nacc） - 大鼠腹侧被盖区（VTA）含DA神经元的爆发性发作（Diana等， 1993）和老鼠（Bailey等， 2001）导致Nacc中微透析液DA同时减少（Rossetti等， 1992; 戴安娜等人， 1993; 巴拉克等人， 2011）。 此外，降低的多巴胺能活性比酒精戒断的体征更为明显（Diana等， 1996, 2003因此，建议DA在酒精依赖的持久后果中发挥作用，同时排除在戒断的躯体方面发挥DA的作用。 此外，当乙醇是自身时，Nacc中的原始（前依赖性）DA水平得以恢复（Weiss等， 1996）和/或被动管理（Diana等， 1993, 1996）。 这些观察结果与颅内自我刺激（ICSS）研究并行，显示乙醇戒断大鼠能够维持ICSS行为，只要刺激电流强度增加（Schulteis等， 1995）。 该重要观察结果强烈表明，与其对照相比，负责维持ICSS行为的神经基质在酒精依赖性受试者中是超极化的或更难治的。 由于ICSS的神经基质涉及DA轴突（Yeomans， 1989; Yeomans等人， 1993）在刺激电极附近，结果与上面报道的结果互补，并且很好地支持DA神经元的缺陷功能。 此外，在吗啡依赖大鼠中也记录了DA活性降低的持续性（除了退缩的体征的解决之外）（Diana等， 1999虽然在大麻素戒断大鼠中观察到DA功能与体细胞停止之间存在二分法（Diana等， 1998）。 同样，条件性海洛因戒断会降低奖励敏感度（Kenny等， 2006）它远远超出了退出的初始阶段。 在不同成瘾化合物和实验条件下观察到的这些发现表明DA功能减退持续存在，尽管恢复到“正常”（Diana等， 1999, 2006），最终与物种特定的时间过程。

除基础文献外，人类的报道也支持DA传播在酗酒者中的作用。 虽然酒精会增加健康受试者的DA释放（Boileau等， 2003）有一些性别差异（Urban等， 2010），已观察到DA受体数量减少（Volkow等， 1996; Martinez等人， 2005酗酒者似乎伴随着缓慢的DA释放（Martinez等人， 2005, 2007; Volkow等人， 2007）。 虽然减少DA受体的数量，乍一看可能被视为暗示 增加 DA释放时，应注意通过给予DA抑制剂α甲基 - 对酪氨酸，Martinez等。 （2009）能够排除这种可能性。 事实上，虽然健康对照确实显示急性α甲基 - 酪氨酸给药后raclopride结合增加，但可卡因依赖性受试者没有（或在较小程度上; Martinez等， 2009）。 使用多巴胺释放剂哌甲酯获得了类似的结果（Volkow等， 2007）和安非他明（Martinez等， 2005在酗酒者。 值得注意的是，人工增加DAD2受体的脑水平，使用含有DAD2大鼠cDNA插入物的复制缺陷型腺病毒载体进入Nacc，减少自发饮用大鼠的酒精摄入量，从而提供抗DA传递增强可能有益的反抗实验模型中对寻酒和酗酒的影响（Thanos等， 2001, 2004）。 根据这一结论，自发大量DA D2受体已被证明对酒精家族的非酒精成员具有保护作用（Volkow等， 2006）。 这些发现进一步支持了这样的观点，即DA受体的数量（以及因此DA传播）与饮酒相反。

这些观察结果可能暗示“助推” DA神经元在突触间隙中产生更多可用的DA可以减轻成瘾和酗酒的一些症状，从而获得治疗特征。 理论上，这可以通过两种不同的策略来实现：（1）DA-增强药物和（2）TMS。 下面讨论两种可能性。

多巴胺增效药物

尽管增加DA活性的药物可有效治疗酒精滥用障碍，但已产生相互矛盾的结果（Swift， 2010）。 例如，有人提出DA激动剂溴隐亭减少酗酒者的饮酒（Lawford等， 1995但是，一项随机，双盲，安慰剂对照研究使用长效注射溴隐亭制剂在366酒精依赖个体中没有发现药物与安慰剂之间酒精复发的差异（Naranjo等， 1997）。 另一个例子是兴奋剂药物莫达非尼（DA间接激动剂），用于改善40酗酒者对有机脑综合征的认知，但无法测量对饮酒的影响（Saletu等， 1990）。 然而，莫达非尼在使用62可卡因依赖者的安慰剂对照研究中减少了可卡因的使用（Dackis和O'Brien， 2005），另一项试验没有发现莫达非尼和安慰剂之间的差异，甲基苯丙胺使用者测试（Shearer等， 2010）。 虽然使用DA激动剂作为治疗酒精和/或物质使用障碍的证据尚无定论（Swift， 2010），这些药物的复兴兴趣，可能是因为充足的神经生物学原理（Melis等， 2005） 现在可用。 例如，阿立哌唑（Semba等， 1995; Burris等， 2002; Shapiro等人， 2003）一种部分DA激动剂，原则上应当在音调高时对抗DA，而当基调低时应增加DA传递，代表对酒精滥用障碍的建议治疗（Kenna等， 2009）。 人体实验室酒精研究表明，阿立哌唑可减少饮酒（Kranzler等， 2008），特别是在更冲动的酒精中（Voronin等， 2008）。 fMRI研究表明，阿立哌唑可显着减弱腹侧纹状体对酒精提示的神经活动（Myrick等， 2010）从而暗示了线索诱导复发的治疗潜力。 此外，12周，双盲，安慰剂对照治疗研究与295酒精依赖个体发现，与安慰剂相比，阿立哌唑最初减少了重度饮酒天数，但当30的目标剂量时，这种显着效果不存在达到了mg（Anton et al。， 2008）。 与安慰剂相比，该试验还表明阿立哌唑组有更大的副作用和更长的研究中止（Anton等， 2008）。 有趣的是，阿立哌唑的开放性研究（Martinotti等， 2009）和最近的人体实验室研究（Kenna等， 2009）表明较低剂量的阿立哌唑（5-15每天mg可以更好地耐受并且仍然减少饮酒对复发的影响与阿片拮抗剂纳曲酮相比（Martinotti等， 2009).

总之，多巴胺在成瘾过程中起着关键作用，但是显着的副作用限制了直接作用于多巴胺能系统的药物的使用。 使用具有较低副作用特征的DA部分激动剂和适当的剂量代表了该领域未来研究的重要方向。

经颅磁刺激

用适当的药理学工具增加DA基调只是可能的策略之一。 含有DA的神经元的内源性活性可以用非药物学工具如TMS增强（Strafella等， 2001因此，原则上提供了对抗成瘾的“治疗武器库”的辅助，具有较小的全身副作用和有限的禁忌症。 然而，虽然理论上是药理学试剂的“神经化学” （神经递质受体，脑区等），它必须在解剖学上基于TMS。 由于含有DA的神经元深深地位于脑干中（从而使神经元难以接近TMS刺激），因此通过位于大脑其他部位的神经元间接地到达它们变得不可避免。 背外侧前额叶皮层（DLPfcx）通过单突触向大鼠投射（Carr和Sesack， 2000和灵长类动物（Frankle等， 2006）VTA可以起到这种作用。 这些研究显示了从PFC到中脑DA神经元的投射，终止于SN本身以及VTA中。 它们来自PFC的广泛区域，包括DLPfcx，扣带和眶皮质。 的确，这些锥体神经元（图 （Figure1）1可以被利用作为TMS刺激的主要目标及其增加的活动，最终产生Nacc突触间隙中DA可用性的增强。 示意性地，假设电路（图 （Figure2）2）将是以下：TMS→DLPfcx→VTA→DA在前脑投射位点（即Nacc）增加。 在这种情况下，必须采用与所研究系统的生理活性一致的刺激参数来恢复药物前DA水平。 例如，已经证明DLPfcx刺激在大鼠DA神经元中产生爆发（Gariano和Groves， 1988; Murase等人， 1993），突出刺激参数的重要性。 实际上，爆发射击比单峰值（相同频率但均匀间隔的动作电位）更有效地诱导末端区域的DA释放（Gonon， 1988; Manley等人， 1992）。 一直以来，已经报道了DLPfcx在通过VTA调节基础DA活性中的作用（Taber等， 1995; 卡瑞曼和莫哈达姆， 1996).

图1 

通过55扫描投影27.5深度获得的DLPfcx高尔基染色锥体神经元的共聚焦重建μm z-轴。 DLPfxc可代表rTMS刺激的有用靶标。
图2 

该方案说明了由TMS刺激（绿色）激活的拟议电路，通过用其神经递质谷氨酸激活锥体神经元（黄色），将激发：（1）含有DA的VTA神经元（红色）和（2） ）MSN的 ...

在可能影响其疗效的各种因素中，基线皮质激活状态对TMS影响的重要性是根本性的（Silvanto和Pascual-Leone， 2008）。 这种状态依赖性是关键，因为任何外部刺激的神经影响代表与刺激时正在进行的大脑活动的相互作用。 因此，任何外部刺激的影响不仅取决于刺激的性质，还取决于大脑的活化状态。 因此，已经表明，基线皮质活动决定TMS是否妨碍或加速行为（Silvanto等， 2008）。 上述状态依赖原理也适用于DA系统的状态。 hypodopaminergic状态（Melis等， 2005然后应该“放大”TMS的效果与正常功能DA系统中预期的结果相比。

神经元对电刺激和突触刺激的反应性严格依赖于其形态特征，而这反过来又受到滥用药物的严重改变（Robinson和Kolb， 2004和阿片类药物长期治疗的退出（Sklair-Tavron等， 1996; Spiga等人， 2003, 2005），大麻衍生物/类似物（Spiga等， 2010）和精神兴奋剂（罗宾逊和科尔布， 1997已被证明可以减少DA细胞的大小（Sklair-Tavron等， 1996; Spiga等人， 2003），坚持不懈（戴安娜等人， 2006）Nacc和Pfcx中突触连接模式和脊柱密度的改变模式（Robinson和Kolb， 1997）。 预计这些结构变化将改变内在的自发动作电位产生能力和系统对TMS刺激的响应性。 因此，实际的计算分析（Spiga等， 2010通过输入实验验证的形态计量学和电生理学特性产生的大麻依赖性大鼠，预测Nacc培养多刺神经元（MSN）产生较低的动作电位。 这些结果表明，大麻依赖性大鼠的MSN同样是功能减退的。 考虑到这些神经元的主要驱动力是皮质谷氨酸（Glu;参见Spiga等人的讨论， 2010，以及其中的参考; Kalivas和胡， 2006）它提高了Glu作为一个因果因素的减少的可能性。 因此，该发现提供了额外的可能性，即通过TMS刺激这些单元可能有利于恢复药物前的生理活动。 事实上，TMS皮质应用应该增加含谷氨酸的皮质 - 肺部纤维的活性，单突触撞击Nacc MSN的脊柱头部（Groenewegen等， 1991）。 考虑到Glu在突触可塑性中的基本作用（Russo等， 2010），它的作用也可以用于类似LTP的刺激参数，最终旨在产生持久和持久的原始生理活动恢复。 必须考虑这些特征并将其连贯地插入框架中以获得最佳刺激参数。 体内 VTA投射DLPfcx神经元的记录在4-6周围自发发射Hz（Pistis等， 2001）和10的TMS刺激频率Hz可以是合理的频率，以获得VTA投射神经元的显着增加，旨在刺激“缺乏” 多巴胺系统及其突触后对应物（即Nacc的MSN）。

另一个需要考虑的因素是所有先前的研究（见上文）单侧应用TMS刺激，但减少酒精渴求（Mishra等， 2010）。 虽然没有测量酒精摄入量，但不能排除对侧效应 先验，有可能双边应用TMS，如H线圈（Feil和Zangen， 2010），将产生更强的皮质激活（激活的纤维数量更多），双侧DA释放显着增加的可能性增加。 值得注意的是，已经报道单侧TMS应用可以增加DA的释放（Strafella等， 2001）人类纹状体以及啮齿动物的侧面（Keck等， 2002; Zangen和Hyodo， 2002），甚至在吗啡戒断的大鼠中（Erhardt等， 2004），从而支持上述理由。 虽然Strafella等人。 （2001）提出激活（含Glu）皮质 - 纤维纤维与腹侧纹状体中含有DA的末端形成突触接触，以解释其结果，应该注意的是，轴突 - 轴突接触的存在一直受到质疑。缺乏适当的解剖学观察（Groenewegen等， 1991; 梅雷迪思等人， 2008).

虽然许多关于最佳刺激参数的技术细节需要进一步研究和优化，但TMS似乎值得仔细进行实验审查，作为酗酒者和其他成瘾者的潜在治疗工具。 事实上，由于其几乎没有全身效应，副作用最小，侵袭性低，TMS可能为酗酒和其他化学依赖性的有效，非药物治疗工具提供第一次机会。 如果恰当地结合坚实的神经生物学原理（DA系统），它可能为进一步发展第一个提供独特的机会“电” 研究和最终治疗毁灭性和广泛成瘾的脑疾病的方法。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

这项工作部分得到了MIUR（PRIN.N°2004052392）和Dipa​​rtimento Politiche Antidroga的资助。 作者希望感谢S. Spiga详细介绍了所提供的图像资料。

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