Volkow ND，Wang GJ，Kollins SH，Wigal TL，Newcorn JH，Telang F，Fowler JS，Zhu W，Logan J，Ma Y，Pradhan K，Wong C，Swanson JM。
国家药物滥用研究所，6001 Executive Blvd，5274室，MSC 9581，Bethesda，MD 20892，USA。 [电子邮件保护]
《 JAMA》中的勘误。 2009年7月302日； 13（1420）：XNUMX。
抽象
背景：
注意缺陷/多动障碍（ADHD）以注意力不集中和多动冲动症状为特征，是最常见的儿童精神病，常持续到成年，并且越来越多的证据表明这种疾病的奖励动机不足。
目的：
通过成像脑多巴胺奖赏途径（mesoaccumbens）的关键组分来评估可能构成奖励/动机缺陷的生物学基础。
设计，设置和参与者：
我们使用正电子发射断层扫描来测量在Brookhaven国家实验室的2-3之间具有ADHD和53健康对照的44非医学成人中的多巴胺突触标记物（转运蛋白和D（2001）/ D（2009）受体）。
主要观察指标：
我们使用[（11）C]可卡因和使用[（2）C] raclopride的D（3）/ D（11）受体测量了正电子发射断层扫描放射性配位体对多巴胺转运蛋白（DAT）的特异性结合，定量为结合电位（分布）体积比-1）。
结果：
对于这两种配体，统计参数图谱显示在大脑左侧多巴胺奖赏途径区域中，ADHD中的特异性结合低于对照（显着性阈值设置为P <.005）。 感兴趣区域分析证实了这些发现。 对照的伏隔核中DAT的平均值（平均值差异的95％置信区间[CI]）为0.71，而ADHD的平均值（0.63％CI，95-0.03，P = .0.13）和对照的中脑的DAT平均值为004 ADHD患者为0.16 vs 0.09（95％CI，0.03-0.12； P <或= .001）； 对于D（2）/ D（3）受体，ADHD对照者的平均伏安数为2.85 vs 2.68（95％CI，0.06-0.30，P = .004）； 在中脑，ADHD的对照组为0.28 vs 0.18（95％CI，0.02-0.17，P = 01）。 该分析还证实了左尾状核的差异：对照组的平均DAT为0.66，而注意力缺陷多动症的对照组的平均DAT为0.53（95％CI，0.04-0.22； P = 003），而对照组的平均D（2）/ D（3） ADHD（2.80％CI，2.47-95; P = .0.10）和下丘脑区域D（0.56）/ D（005）差异的对照组为2 vs 3，对照组的平均值为0.12 vs 0.05 ADHD（95％CI，0.02-0.12; P = .004）。 注意等级与伏隔中的D（2）/ D（3）相关（r = 0.35; 95％CI，0.15-0.52; P = .001），中脑（r = 0.35; 95％CI，0.14-0.52; P = .001），尾状（r = 0.32； 95％CI，0.11-0.50； P = .003）和下丘脑（r = 0.31； CI，0.10-0.49； P = .003）区域，且DAT位于中脑（r = 0.37; 95％CI，0.16-0.53; P <或= 001）。
结论：
在患有ADHD的参与者的多巴胺奖赏途径中显示了与注意力不集中症状相关的多巴胺突触标志物的减少。
注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的特征在于注意力不集中，过度活跃或冲动，在认知，行为和人际关系领域产生损伤。1 虽然多年来它被认为是儿童期和青春期的疾病，但现在人们也认识到它也发生在成年期。 据估计，ADHD影响美国成年人口的3％至5％，2 这使其成为所有精神疾病中最普遍的疾病之一。
已经提出了涉及神经递质多巴胺的遗传和环境病因学用于ADHD。3 遗传学研究已经确定了一些与ADHD相关的多态性基因，其中最重复的是2多巴胺基因（例如， DRD4 和 DAT 1 基因），3 和环境研究已经确定了重要的非遗传风险因素（例如，孕期吸烟和铅水平），这些因素也可能影响大脑的多巴胺系统。4 来自脑成像研究的证据表明，脑多巴胺神经传递在ADHD中被破坏5–9 并且这些缺陷可能是疏忽的核心症状的基础8 和冲动。9
人们也越来越意识到患有ADHD的患者可能有奖励和动机缺陷。10–12 尽管以不同的方式对研究进行了定义，但这种奖励 - 动机缺陷通常以奖励和惩罚条件下的异常行为改变为特征。 例如，与未诊断的儿童相比，患有ADHD的儿童在面对不断变化的奖励条件时不会改变他们的行为。13 Tmesoaccumbens多巴胺通路，从中脑腹侧被盖区域（VTA）到伏隔核的关系，在奖励和动机中起着关键作用。14 并且已被假设为ADHD中观察到的奖励和动机缺陷的基础。11,15 实际上，最近的功能性磁共振成像（fMRI）研究显示，在ADHD参与者中，通过处理奖励来减少伏隔核激活。16,17 然而，据我们所知，没有研究直接测量ADHD患者伏隔核区域的突触多巴胺标记物。
基于此，我们假设在ADHD中mesoaccumbens多巴胺途径（由中脑中的多巴胺细胞和它们对伏隔核的投射组成）的异常。 为了验证这一假设，我们评估了多巴胺D.2/D3 53成人参与ADHD（从未用药）和44非ADHD对照者使用正电子发射断层扫描（PET）和两者[这些大脑区域的受体（多巴胺突触后标记）和DAT（多巴胺突触前标记）可用性11C] raclopride和[11C]可卡因（D2/D3 受体和DAT放射性配体分别）。18,19
方法
参与者成员
PET成像在布鲁克海文国家实验室进行，患者招募和评估发生在杜克大学，西奈山医学中心和加州大学欧文分校，来自2001-2009。 所有参与机构都获得了机构审查委员会的批准。 在完全向他们解释了研究后，所有参与者都获得了书面知情同意书。 参与者因参与而获得报酬。 我们研究了53从未治疗的ADHD患者（包括纹状体DAT和多巴胺释放的先前报道中描述的20）6,8）和44健康对照。 患有ADHD的参与者从每个机构的ADHD计划的临床转诊中招募。
为了最大程度地减少因先前的药物暴露或合并症引起的混淆，如果参与者先前曾有药物滥用史（尼古丁除外）或尿液药物筛查结果为阳性，先前或当前使用精神药物（包括兴奋剂），精神病合并症（ I轴或II轴诊断（ADHD除外），神经系统疾病，可能改变脑功能的医学状况（即心血管，内分泌，肿瘤或自身免疫性疾病）或意识丧失（> 30分钟）的头部创伤。 这些严格的排除标准延长了研究的持续时间（从2001年到2009年）。
两位临床医生对患者进行了访谈以确保这一点 精神疾病诊断与统计手册（第四版）（DSM-IV）满足诊断标准，包括至少存在6的9注意力不集中症状（有或没有6的9过度活跃或冲动症状），通过半结构化精神病学访谈确定成人提示ADHD行为。 临床总体印象严重程度20 用于评估所有损伤。 对于诊断，ADHD参与者需要至少具有中等严重程度的4或更高。 此外，每个参与者的病史都需要证据表明ADHD的某些症状在7年之前开始。 对照是从当地报纸的广告中招募的，并且符合相同的排除标准，但不符合ADHD诊断的纳入标准。 如果他们描述了干扰日常活动的注意力不集中或多动症的症状，则排除控制。 表1 提供参与者的人口统计学和临床特征。
表1
临床量表
DSM-IV ADHD项目使用ADHD症状和正常行为（SWAN）评分量表的优势和弱点进行评估，该评分表使用症状的阳性量表（1至3）和症状相反的负量表（-1至 - 3）从远低于平均水平到远高于平均水平。21 这使得人们可以评估ADHD的2域中的全部功能，定义为人群中的维度（即，注意力和活动或反射率），而不是与注意力不集中和多动 - 冲动症状相关的精神病理学的严重程度。在患有ADHD的人中。 SWANis-3到3的得分范围。 SWAN评定量表的心理测量特性优于截短的症状 - 严重等级评定量表。22 SWN的评分在46 ADHD参与者和38对照上完成，并用于评估所有参与者和PET多巴胺测量的这些维度之间的相关性（表1).
还获得了Conners成人ADHD评定量表长版本，它提供了4点量表ADHD症状严重程度的自我评估（根本没有，0;只是一点点，1;几乎是，2;以及非常多， 3）。 提供八个分数（可能分数的范围）：A，注意力不集中/记忆问题（0-36）; B，多动/不安（0-36）; C，冲动/情绪不稳定（0-36）; D，自我概念的问题（0-18）; E， DSM-IV 注意力不集中症状（0-27）; F， DSM-IV 过度活跃的冲动症状（0-27）; G， DSM-IV 症状总数（0-54）; 和H，ADHD指数（0-36）。23 该评级系统已广泛应用于临床和研究环境，具有完善的因子结构，可靠性和有效性（表1).24
PET扫描
西门子HR+ 使用断层扫描仪（Siemens / CTIKnoxville，Tennessee;分辨率4.5×4.5×4.5 mm全宽半最大值）。 在将4注入10 mCi后立即开始动态扫描[11C] raclopride（轰击结束时的比活性0.5-1.5 Ci /μM）和注射4后的8 mCi [11C]可卡因（轰击结束时的比活> 0.53 Ci /μmol），如前所述，总共需要60分钟。18,19 获得动脉血以测量未改变的浓度[11C]雷氯必利18 和[[11C]可卡因19 inplasma。 四是学习，[11C]可卡因被选为DAT放射性配体，因为它的特异性结合对DAT具有选择性（其结合受到阻断DAT的药物的抑制作用，但不受阻断去甲肾上腺素或血清素转运蛋白的药物的抑制）25; 当参与者在不同场合进行测试时，它提供了可重复的测量19 其动力学是体内定量的理想选择。26 此外，它的合成非常可靠，这在进行像本研究中进行的复杂多重研究时非常重要。
图像分析与统计
在[11C] raclopride和[11通过计算每个像素中的总分布体积然后将其除以小脑中的分布体积，将C]可卡因图像转换成分布体积比图像。 为了获得分布体积，在距离连合平面-2 mm和-28 mm的36平面中提取小脑半球中的圆形区域。 然后将小脑区域投射到动态扫描以获得浓度 11 使用可逆系统的图形分析技术，使用C与时间以及血浆中未改变的示踪剂的浓度来计算小脑中的分布容积。26 B最大/Kd （分配体积比-1，其中K.d 和B.最大 是在内源性神经递质和非特异性结合存在下有效的体内常数被用作D的量度2/D3 受体和DAT可用性。26 比率B最大/Kd 以这种方式测量的结合电位称为BPND。 还测量了血浆与组织的转移常数（K.1）使用图形分析技术在两种放射性配体的纹状体和小脑中。26
统计参数映射 27 用于评估分布容积比图像的差异（对于两者[11C] raclopride和[11控制和参与ADHD的参与者之间的C]可卡因图像，没有先验选择的解剖学大脑区域。 为此目的，使用统计参数映射99包（Wellcome Trust Center for Neuroimaging，London，England）中提供的蒙特利尔神经学研究所模板对分布体积比图像进行空间标准化，随后用16-mm各向同性高斯核进行平滑。 独立样本 t 进行测试以比较组之间的差异。 意义定在 P<.005（校正的集群> 100体素）和统计图覆盖在MRI结构图像上。
使用来自Talairach Daemon数据库的模板，通过独立绘制的感兴趣区域分析证实了通过统计参数映射检测到的显着性。28 图1 显示用于此分析的感兴趣区域的位置。 D的差异2/D3 用独立样品评估受体和DAT可用性 t 测试（2尾）。
图1
Pearson乘积矩相关用于评估DAT和D之间的关系2/D3 受体和SWAN评级得分（注意力和活动或反射率）的2维度。
结果测量的显着差异的定义1 是DAT和D的统计参数映射比较2/D3 图像必须具有重要意义 P<.005（校正后的群> 100体素），必须通过独立绘制的兴趣区域来确认区域发现2; 对这些确凿措施的比较必须具有重要意义 P<.053; 相关性分析必须具有重要意义 P<.006，被选中以保持整体显着性水平 P<.05基于对4区域的Bonferroni校正和2临床测量（注意力和活动或反射率）。 使用的统计包是Statview，版本5.0.1（Abacus Concepts，Berkeley，California）。
本研究的样本量计算基于我们对DAT的初步研究（样本量较小）6 和D2/D3 受体，8 结果显示，在0.65和0.80之间，效应大小（平均差异与合并标准差之间的比率）的组间尾状差异。 对于这样的效应尺寸，使用独立样品实现至少80％的功率 t 测试的显着性水平为.05（2双侧），我们需要每组招募至少40参与者。 ADHD中的53和对照组中的44的最终样本大小允许通过独立样本检测估计的平均差异，功率在88％和97％之间。 t 测试显着性水平.05（2双面）。
成果
多巴胺D.2/D3 受体
统计参数映射分析[11C] raclopride分布体积比图像显示1簇具有较低的D2/D3 ADHD参与者的可用性高于左半球的对照组。 该簇包括多巴胺奖赏途径的脑区域 - 腹侧尾状，伏隔核和中脑区域，以及下丘脑区域（图2 和 ETABLE 可在 http://www.jama.com）。 这些发现通过独立绘制的感兴趣区域得到证实，其中还显示左侧伏隔，中脑，尾状和下丘脑区域的ADHD控制差异（表2）。 ADHD参与者中没有比对照组更高的区域。 相反，K1 措施[11C] raclopride（放射性配体从血浆到组织的转运）在左侧尾状核中没有差异，两组均具有平均0.11（95％置信区间[CI]， - 0.01至0.006平均差异）或左侧伏隔区域。对于患有ADHD（0.12％CI，-0.11至95）的患者，具有0.01平均值与平均值0.005的对照。
图2
表2
多巴胺转运蛋白
统计参数映射分析[11C]可卡因分布容积比图像显示一个簇在同一位置表现为[11C] raclopride图像。 该组包括左侧腹侧尾状，累积区，中脑区和下丘脑区，并且在这些区域中，ADHD参与者的平均DAT可用性低于对照组（图2 和 ETABLE）。 ADHD参与者中没有比对照组更高的区域。 独立绘制的感兴趣区域证实ADHD参与者中左侧伏隔，中脑和尾状核的DAT可用性显着低于对照组，但左下丘脑区域的减少没有显着差异（表2）。 K的平均值（平均差异的95％CI）1 措施[11对于ADHD患者（0.49％CI，-0.48至95）或左侧伏隔核患者，左侧尾状核与0.05在左侧尾状核与0.03无差异，与ADHD患者相比，0.49与0.51各自差异有显着性（95） ％CI，-0.02到0.07）。
与ADHD症状相关的维度
注意力的维度（来自SWAN）与D呈负相关2/D3 伏隔核区域的受体可用性（r= 0.35; 95％CI，0.15-0.52; P=.001），左中脑（r = 0.35; 95％CI，0.14-0.52; P = .001），左尾状（r = 0.32; 95％CI，0.11-0.50; P=.003）和左下丘脑区域（r= 0.31; 95％CI，0.10-0.49; P=.003并且左中脑的DAT可用性（r = 0.37; CI，0.16，0.53; P<.001; 图3）。 因为SWAN量表的症状具有阳性量表（从1到3），而症状与负量表相反（从-1到-3），负相关表明多巴胺测量值越低，注意力不集中的症状越大。 与活动维度或反射率的相关性都不显着。
图3
评论
T他的研究提供了有利于预测ADHD中mesoaccumbens多巴胺途径破坏的证据。 使用PET成像，降低D.2/D3 ADN患者的受体和DAT可用性与对照组相比，记录在2关键脑区，用于奖励和动机（伏隔核和中脑）。29 它还证实了ADHD成人尾状核突触多巴胺标记物的破坏，并提供了下丘脑也可能受到影响的初步证据。
低于正常D.2/D3 伏隔核和中脑区域的受体和DAT可用性支持ADHD中多巴胺奖赏途径受损的假设.30 由于没有测量奖励敏感性的测量，我们只能推断多巴胺奖励途径的损伤可能是ADHD中对奖赏的异常反应的临床证据的基础。 多动症的奖励缺陷的特点是没有延迟满足感，对部分补强计划的反应受损，以及对较大的延迟奖励的小额即时奖励的偏好。31 与ADHD综合征的这一重要临床特征一致，最近的一项fMRI研究报告，与对照组相比，ADHD成人参与者的立即和延迟奖励的腹侧纹状体（伏隔核位于其中）的激活减少。17
在我们的研究中，D2/D3 伏隔核中的受体测量与注意力的维度相关，这将暗示多巴胺奖赏途径在ADHD注意力不集中的症状中。 这可以解释为什么ADHD患者的注意力缺陷在被认为乏味，重复和无趣的任务中最明显（即，任务或任务本质上没有回报）。32 最后，因为多巴胺D的数量很少2/D3 伏核中的受体与药物滥用的风险增加有关，33 未来的工作应该确定是否低于正常D.2/D3 ADHD伏隔核区域的受体可用性是该群体滥用药物的较高脆弱性的基础。34
较低的D.2/D3 中脑中的受体和DAT可用性，其中包含大脑中的大多数多巴胺神经元，与先前对ADHD记录中脑异常的儿童和青少年的成像研究结果一致。5,35 这可能是ADHD成人报告的多巴胺释放减少的基础8 因为中脑中多巴胺神经元的激发是导致纹状体中多巴胺释放的原因。 此外，中脑多巴胺标志物与注意力维度之间呈负相关（DAT和D2 受体）表明来自多巴胺细胞的信号受损可能导致ADHD注意力不集中症状的严重程度。
低于正常D.2/D3 还证实了尾状体中ADHD中的受体和DAT可用性。 先前的影像学研究报告较小的尾状体积36–40 并且在激活时尾状功能41,42 在ADHD参与者中与对照组进行比较。 相比之下，纹状体（包括尾状核）的DAT发现在ADHD与对照组的研究中不一致，一些研究报告较高，43 其他低，6 和其他人没有区别。44 其他地方也列出了差异的原因6 并且可以反映放射性示踪剂的差异，使用的方法（放射性示踪剂; PET与单光子发射计算机断层扫描），患者特征的差异（包括先前的用药史;合并症和参与者的年龄），以及样本量，从6到53不等（在这个研究中）。 这些发现与ADHD青少年报道的结果不同，后者表现出较高的D值2/D3 左侧纹状体（包括尾状核）的受体可用性高于年轻成人，这被解释为反映这些受体的多巴胺缺乏。7 在这些患有ADHD的青少年中，纹状体D的增幅最大2/D3 在那些出生时具有最低脑血流量测量值的患者中观察到受体可用性，这被解释为反映新生儿窘迫对多巴胺脑功能的不利后果。9
T他初步发现本文报道的多巴胺D低于正常值2/D3 ADHD参与者在下丘脑区域的受体可用性是有趣的，因为如果复制，它可以假设为ADHD的高共病提供神经生物学基础，其症状和体征提示下丘脑病理学45 如睡眠障碍，46 超重或肥胖，47 和对压力的异常反应。48 多个下丘脑核表达多巴胺D.2 受体，49 但PET扫描的有限空间分辨率不允许定位组之间发生差异的位置。 与下丘脑在ADHD中的作用相关的是黑皮质素-4受体突变的关联（MC4R基因，在几种导致肥胖的下丘脑细胞核中表达，伴有ADHD。50
我们对mesoaccumbens多巴胺途径与ADHD注意力不集中症状相关的研究结果可能具有临床相关性。 该途径在强化动机和学习刺激 - 奖励关联中发挥关键作用，51 其参与ADHD支持使用干预措施来提高学校和工作任务的显着性，从而提高绩效。 动机干预和应急管理都被证明可以改善ADHD患者的表现。52 此外，兴奋剂药物已显示出与药物诱导的纹状体多巴胺增加成比例地增加认知任务（动机，兴趣）的显着性。53
限制
[11C] Raclopride测量受细胞外多巴胺的影响（细胞外多巴胺越高，[P]的结合越少[]11C] raclopride到D.2/D3 受体），因此低结合潜力可以反映低D2/D3 受体水平或多巴胺释放增加。54 然而，后者不太可能，因为我们之前曾报道ADHD参与者亚组中的多巴胺释放低于对照组。8 虽然[虽然[11C]可卡因与DAT的结合受内源性多巴胺竞争影响最小，55 DAT的可用性不仅反映了多巴胺末端的密度，还反映了突触多巴胺的基调，因为DAT在突触多巴胺高时上调，在多巴胺低时下调。56 因此，低DAT可用性可反映较少的多巴胺末端或每个多巴胺末端降低的DAT表达。
亲和力相对较低[11C] raclopride和[11C]可卡因的目标使它们更适合测量高D区域2/D3 受体或DAT密度（即尾状核，壳核和伏隔核）对较低水平的区域（如下丘脑和中脑）较不敏感。 然而，尽管存在这种限制，但对照组和ADHD参与者之间的后一区域存在显着差异。
另一项研究限制是没有进行奖励敏感度测量。 因此，我们只能推断伏隔核区多巴胺标志物的减少可能是ADHD患者报告的奖励缺陷的基础。
由于ADHD中已报道纹状体的体积差异，因此未能获得形态学MRI图像，因此无法确定ADHD患者纹状体的体积差异是否可以解释这些结果。36–40 但是，K的测量没有组别差异1 （纹状体中放射性示踪剂从血浆到组织的运输）也会受到体积变化的影响，这表明这些发现反映了DAT和D的可用性下降2/D3 受体而不是继发于部分体积效应的减少。
与反射率或冲动性以及PET多巴胺测量值的相关性不显着，这可能反映出得分较低，因此缺乏观察这种相关性的敏感性。 或者它可以反映前额区域在冲动中的参与，57 目前的PET放射性配体无法测量; d2/D3 前额区域的受体和DAT水平非常低。
尽管本研究中的重要发现仅限于左半球，但低统计学效应可能导致右脑区域缺乏显着的ADHD-正常差异。 此外，由于缺乏先验偏侧性假设，并且据我们所知，文献中没有确凿的证据表明支持奖励的偏倚性，因此侧向性效应应该被解释为初步的并且需要复制。
该研究最初并未设计用于评估ADHD中的下丘脑多巴胺受累。 因此，这一发现是初步的，需要复制。 此外，旨在评估ADHD下丘脑病理学及其潜在临床意义的未来研究应该评估睡眠病理学，并且不应该排除肥胖参与者，就像当前研究的情况一样。
总之，这些研究结果显示多巴胺奖赏途径中的多巴胺突触标记物减少，这与ADHD参与者的中脑和伏隔核区域有关注。 它还提供了ADHD下丘脑受累的初步证据（低于正常D2/D3 受体可用性）。
致谢
资金/技术支持： 这项研究是在布鲁克海文国家实验室（BNL）进行的，部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）校内研究计划的资助MH66961-02，国家精神卫生研究所和基础设施部门的支持。能源。
赞助商的角色： 资助机构没有参与研究的设计和实施; 收集，管理，分析和解释数据; 并准备，审查或批准手稿。
脚注
作者贡献： Volkow博士可以完全访问研究中的所有数据，并负责数据的完整性和数据分析的准确性。
研究概念和设计：Volkow，Wang，Wigal，Newcorn，Swanson。
获取数据： Wang，Kollins，Wigal，Newcorn，Telang，Fowler，Pradhan。
分析和解释数据： Volkow，Wang，Kollins，Wigal，Newcorn，Zhu，Logan，Ma，Wong，Swanson。
起草稿件： Volkow，Wang，Fowler。
对重要知识内容的手稿进行重要修订： Volkow，Wang，Kollins，Wigal，Newcorn，Telang，Zhu，Logan，Ma，Pradhan，Wong，Swanson。
统计分析： 朱，黄，斯旺森。
获得资金： Volkow，Wang，Newcorn。
行政，技术或物质支持： Wang，Kollins，Wigal，Telang，Fowler，Ma，Swanson。
学习监督： 王，科林斯，威格尔，福勒。
财务披露： Kollins博士报告从以下来源获得研究支持，咨询费用或两者：Addrenex Pharmaceuticals，Otsuka Pharmaceuticals，Shire Pharmaceuticals，NIDA，NIMH，NINDS，NIEHS，EPA。 Newcorn博士报告说，她是Eli Lilly和Ortho-McNeil Janssen的研究支持人员，是Astra Zeneca，BioBehavioral Diagnostics，Eli Lilly，Novartis，Ortho-McNeil Janssen和Shire的顾问，顾问或兼任，以及作为演讲者对于Ortho-McNeil Janssen。 Swanson博士报告得到了Alza，Richwood，Shire，Celgene，Novartis，Celltech，Gliatech，Cephalon，Watson，CIBA，Janssen和McNeil的支持。 曾任职于Alza，Richwood，Shire，Celgene，Novartis，Celltech，UCB，Gliatech，Cephalon，McNeil和Eli Lilly的顾问委员会; 曾在Alza，Shire，Novartis，Cellthech，UCB，Cephalon，CIBA，Janssen和McNeil的发言人办公室工作; 并咨询了Alza，Richwood，Shire，Clegene，Novarits，Celltech，UCB，Gliatech，Cephalon，Watson，CIBA，Jansen，McNeil和Eli Lilly。 Wigal博士报告得到Eli Lilly，McNeil，Novartis和Shire的支持。 没有报告其他财务披露。
其他信息： ETABLE 可在 http://www.jama.com.
其他贡献： 我们感谢以下BNL员工：唐纳德华纳的PET业务; David Schlyer和Michael Schueller负责回旋加速器操作; Pauline Carter，Millard Jayne和Barbara Hubbard进行护理; Payton King进行血浆分析; 和Lisa Muench，Youwen Xu和Colleen Shea进行放射性示踪剂制备; 和Karen Appelskog-Torres进行协议协调。 我们还要感谢Duke员工Joseph English和Allan Chrisman参与招聘和评估; 和NIH员工Linda Thomas提供编辑帮助。 我们也感谢那些自愿参加这些研究的人。 除了工资之外，所有作者或被承认的个人都没有得到补偿。
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