社交焦虑障碍的神经生物学机制（2001）

从属压力模型

与人类一样，灵长类动物特别依赖于社会关系，并且可以容易地进行基于实验室的行为观察。 夏夫利 (2) 在实验室饲养的雌性食蟹猴中进行了社会从属和支配的信息非人灵长类动物研究。 行为观察显示，下属花费更多时间独自一人，可怕地扫描他们的社会环境，而不是支配者。 这些下属的生物学研究揭示了下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴活动过度活跃，5-羟色胺能功能受损和多巴胺能神经传递受损的证据。 在ACTH的挑战性研究中，社会下属高度分泌皮质醇，反映了HPA轴激活。 当研究人员进行芬氟拉明激发试验（导致血清素释放）时，实验室饲养的食蟹猴表现出钝性催乳素反应，这表明中枢5-羟色胺能活性降低。 与那些表现出高催乳素反应的猴子相比，这些猴子更容易被社交所取代，并且在被动身体接触中花费的时间更少 (3)。 当研究人员用多巴胺拮抗剂进行氟哌啶醇攻击试验时，通过管内漏斗多巴胺途径增强催乳素分泌，在下属中观察到催乳素反应降低 (2)。 该结果表明下属中该途径中突触后多巴胺受体的敏感性降低。 与神经内分泌数据一致，正电子发射断层扫描（PET）研究 (4) 下属表现出纹状体多巴胺D减少₂ 受体结合，提示异常中枢多巴胺能神经传递，这一发现模仿单光子发射计算机断层扫描（SPECT）研究的结果 (5) 患有社交焦虑障碍的人。

对野生社会下属狒狒的研究揭示了其他神经内分泌异常，模仿某些焦虑和抑郁的人类受试者的发现。 Sapolsky等人报道了高皮质醇血症以及地塞米松对反馈抑制的抵抗力。 (6) 在狒狒。 另一个有趣的发现是，从属男性狒狒的胰岛素样生长因子I水平低于支配者 (7)。 这一发现可能解释了在一项研究中发现的身材矮小和社交焦虑障碍之间的关联 (8).

该模型有几个重要的局限性，因为它适用于患有社交焦虑症的患者。 首先，没有证据表明社会焦虑症的HPA轴紊乱可以通过地塞米松非抑制程度来衡量 (9)。 其次，催乳素对芬氟拉明的反应在下属模型与患有社交焦虑症的患者中有所不同 (10)。 该动物模型和其他动物模型的另一个重要局限性在于，患有社交焦虑症的人在社交场合倾向于“硬连线”以回避，顺从和焦虑，而非人类灵长类动物则由于对优势和屈服的环境操纵而表现出应对环境压力具有一定的可塑性。 例如，优势黑长尾猴的血液中XNUMX-羟色胺水平高于下属，但将其从人群中移除后，它们的XNUMX-羟色胺水平显着下降 (11)。 因此，似乎在具有社交焦虑症的灵长类动物从属应激模型中的主要相关发现是纹状体多巴胺能功能障碍。 这种功能障碍是否是社会压力的副产品或社会从属本身的特征尚不清楚。

可变觅食需求模型

另一种潜在用途的模型是非人类灵长类动物的可变觅食需求模型。 罗森布鲁姆和保利 (12) 通过让哺乳母亲暴露于不可预测的觅食需求状况并通过实验诱导婴儿不稳定的依恋模式，开发了这种社会胆怯和非自信的模型。 与可预测饲养的比较受试者相比，在可变觅食需求条件下饲养的成年动物表现出社会怯懦水平的稳定增加 - 例如，社会从属关系，避免对抗性遭遇 - 以及与可预测的饲养相比减少的物种 - 典型的蜷缩比较科目 (13)。 从生物学的角度来看，在可变觅食需求模型下饲养的受试者表现出CSF促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）水平的长期增加。 (14)，多巴胺代谢物高香草酸（HVA）和5-羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。 只有在可变觅食需求模型下饲养的受试者中，CRF水平与HVA和5-HIAA水平呈正相关，这表明CRF水平与多巴胺能和5-羟色胺能系统之间存在功能联系。 (15)。 此外，在可变觅食需求组中，CRF水平的相对增加与生长激素（GH）对α的相对减少相关。₂ 肾上腺素能激动剂可乐定 (16)，以及对育亨宾，α的夸大焦虑反应₂ 对手 (17).

在神经化学方面，似乎与社交焦虑症最相关的是在可变觅食需求条件下饲养的灵长类动物中CSF中多巴胺能代谢物的改变，其与社交焦虑症患者中观察到的多种多巴胺能异常相似。 在行为上，在可变觅食需求条件下饲养的灵长类动物类似于Kagan等人。 (18) 在一群表现出“对陌生人的行为抑制”特征的幼儿中描述。 这些孩子表现出夸张的心跳加速，唾液中皮质醇水平升高，以及行为抑制水平与去甲肾上腺素总活性高相关。 因此，按需觅食模型在暗示早期环境压力，尤其是情感性环境压力，可能会使行为和神经生物学朝着特质样的社会焦虑状况转变时很有用。 然而，在临床上，CRF水平升高和皮质醇水平降低之间发生解离的神经内分泌发现与创伤后应激障碍（PTSD）患者的病情最相似 （19, 20）.

动物附件模型

从历史上看，依恋行为的缺陷在概念上与自闭症和精神分裂症人格障碍密切相关。 事实上，社交焦虑症患者与自闭症和精神分裂症人格障碍患者之间经常出现的临床区别在于对相关性和对他人依恋的渴望程度。 因为社交焦虑障碍患者（及其密切相关的第二轴变异回避性人格障碍）一般被认为是希望与他人建立联系和依恋的人，但却害怕这种相互作用的负面后果，而自闭症和精神分裂症患者通常不会渴望这些依恋和缺乏联想行为，依恋模型在理解社交焦虑障碍时并不被认为是重要的。 然而，自闭症与社交焦虑障碍之间新出现的遗传联系表明了对依恋神经生物学的重新审视。 例如，Smalley等人。 (21) 研究发现，与对照组相比，自闭症先证者的一级亲属的社交焦虑障碍有所增加。 最近的一项研究 (22) 研究表明，自闭症先证者的父母的社交恐怖症发生率明显高于唐氏综合症患者的父母，尽管没有证据表明社交焦虑症与广泛孤独症表型之间存在关联（定义为自闭症的轻度方面，包括社交和沟通缺陷和陈规定型的重复行为）。 这些研究指出了一种共同的依恋生物学，这使得动物依恋的神经生物学可能与社交焦虑障碍相关，而不是之前所承认的。

许多神经递质系统已经在患有自闭症的受试者中临床研究，并且在附属和附属的灵长类动物模型中临床前进行了研究。 罗利和他的同事 (23) 表明，5-羟色胺能功能的增强导致灵长类动物的社会附属性得到改善，而低血清素水平促进了避孕。 在单独但相关的工作中，具有低水平CSF 5-HIAA的自由放养灵长类动物表现出较低的社交能力，并且比具有较高CSF 5-HIAA水平的灵长类动物更有可能从社会群体移民到更年轻的年龄。 (24).

大脑阿片系统是第一个被暗示为灵长类动物和其他物种附着行为调节器的神经化学系统。 在一项关于非人类灵长类动物的研究中 (25)，与其母亲和其他同伴受试者一起生活在稳定的社交群体中的10幼年猕猴给予纳洛酮，一种阿片拮抗剂。 接受纳洛酮的灵长类动物进行了更多的修饰，并获得了更多的修饰，增加了与母亲的接近程度。 Kalin等。 (26) 研究了与母亲分离后非人类灵长类动物婴儿的团聚，并证明给予吗啡的婴儿和母亲显示出紧贴行为的显着减少，而给予纳曲酮的婴儿则增加了他们的紧贴感。 最后，有证据表明内源性阿片类药物活性与其他附属神经递质系统之间存在复杂的相互关系，因为有人认为大鼠注射催产素会增加阿片类药物的活性。 (27)。 临床上，有证据表明阿片类药物滥用者的社交回避率和焦虑率很高 (28).

神经激素催产素在起始时已经很好地建立，但不是维持母体行为和配对结合 (29)，以及非人类灵长类动物的社会互动 (30)。 来自Insel和Winslow的最新数据 (29) 证明缺乏催产素的基因工程小鼠发出很少的隔离信号，并减少了社交互动。 他们假设附着的神经基质是“那些将社会认可（嗅觉，听觉和视觉刺激）与增强神经通路相结合的途径，例如从腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺能中脑边缘投射。前额叶皮层”（第888页）。 众所周知，多巴胺能神经传递与大脑奖励途径的预测有关。 社交焦虑症，如斯坦因 (31) 因此，建议采用“通过大脑奖励途径来评估疾病”，该疾病的特征是“评估系统内社交联系的风险和收益的系统中的功能障碍”（第1280页）。 从解剖学上讲，这些不同的附着路径中的许多都穿过前扣带回，前扣带回是最近在人类母婴结合方面受功能磁共振成像（fMRI）牵连的区域：对婴儿啼哭的反应 (32)。 总之，动物附着模型不仅涉及催产素，还涉及不同的5-羟色胺能，阿片类药物和多巴胺能途径。

尽管他们在解释社交焦虑障碍患者中观察到的各种认知误诊方面不完整，但临床前依恋模型为理解社交焦虑障碍患者的异常社会关联性提供了有用的结构，并为未来临床神经生物学研究提供指导。紊乱。 不幸的是，灵长类动物附着神经生物学中的复制数据量非常稀少，特别是在神经影像学中。 因此，此时动物模型对社交焦虑症的直接适用性必然受到限制。 （看到 t1 关于社交焦虑症临床前模型的总结。）

神经可塑性，神经发生和社会支配

神经发育研究的爆炸性提供了采用焦虑的特定动物模型的机会，例如关注优势或从属压力的动物模型，并通过体内神经成像或死后组织取样来研究其神经生物学相关性。 人类神经生物学在过去十年中发现的一个重要发现是积累了大脑的显着可塑性以及不同脑区（如皮质，海马，小脑和嗅球）中神经发生的发展的证据。 (33)。 古尔德等人。 (34) 表明，在社会支配范式中衍生出的持久主导 - 从属关系中树sh的神经可塑性发生了改变 (35)。 具体来说，她的小组表现出从属树sh的齿状回中产生的新细胞数量的快速减少，而那些仍未接触到压力经验的人 (34)。 这一发现最近在mar猴中通过使用居民入侵者范式进行了复制，这种心理社会压力模型类似于树sh的主导 - 从属模型。 (36)。 在这个时候，我们不知道患有社交焦虑症的早期症状和症状的人类大脑的神经发育变化的性质; 因此，动物模型中应激诱导的颗粒细胞产生减少的转化意义尚不清楚。 然而，最近的一项研究表明，颗粒神经元可能参与海马依赖性学习任务 (37) 并且随之而来的颗粒神经元数量的减少可能改变成年海马的形成 (37)。 压力经历，增加循环糖皮质激素水平和刺激海马谷氨酸释放 (38)，可能因此抑制颗粒细胞的神经发生。 在成人社交焦虑中，我们假设海马和皮质区域过度的谷氨酸能传递可能是功能失调电路的关键组成部分，并且成功的治疗可能有助于在改变谷氨酸能神经传递的同时防止神经发生的抑制。

尽管大多数动物研究都集中在海马体的形成上，但有证据表明压力因素也会影响皮质神经元 (39)。 神经发生变化也依赖于神经营养因子的水平，例如神经生长因子，已知其经验差异调节 (40)。 事实上，已知用于治疗社交焦虑的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等药物会增加海马中脑源性神经营养因子的表达。 （41, 42）.

前体的过程和神经电路

鉴于关键神经结构的显着发育可塑性，人们对在发展阶段描绘恐惧和焦虑电路有相当大的兴趣。 （43, 44）。 纵向上，最近的工作已经证实，被归类为“被禁止”的大量儿童将在成年后发展为普遍的社交焦虑 （45, 46）。 卡根 (47) 他指出，4-月大的婴儿，如果陷入困境，并且在不熟悉的刺激下被动起来，可能会在童年早期变得恐惧和屈服。 同样，在21个月被确定为行为受抑制的儿童在4，5.5和7.5年龄的随后随访中仍然受到抑制，表现出比没有行为抑制的儿童更高的焦虑症发生率。 (48)虽然这些发现不是针对社交焦虑的。 然而，Pine等人最近的一项前瞻性研究。 (43) 提出了儿童与成人社交恐怖症之间更具体的关联，这一发现与成人家庭研究的结果一致 (49).

与儿童成人社交焦虑障碍相关的神经生物学鉴定有助于验证将行为抑制的儿童与成人患者联系起来的临床和流行病学观察 (50)。 临床观察中最显着的神经生物学相关性是在高反应性和抑制性儿童中进行的大脑侧向性研究 （51, 52） 在动物 (53)。 戴维森 （52, 54） 在婴儿和成人中证实，与焦虑相关的戒断相关情绪与右额叶区域的激活有关，而左前额叶皮层激活与接近相关的情绪有关。 患有社交焦虑障碍的成年患者在预期与比较受试者发表言论时，右前颞侧和前侧前额头皮区域的激活显示出大幅增加 （52, 55）。 在相关的临床前工作中，可怕的恒河猴的脑电图记录显示右额叶活动相对较高，皮质醇和脑脊液CRF浓度升高，以及更强烈的防御反应 （53, 56）。 虽然这些发现很有意思，但它们可能是相对无序的非特异性的，因为Rauch等人。 (57) 在PET症状激发范例中，三种焦虑症（强迫症[OCD]，创伤后应激障碍和单纯性恐惧症）在右下额叶皮质和其他地区的激活增加。 因此，虽然行为抑制和成人社交焦虑障碍之间的流行病学联系似乎通过大脑活动的共同区域改变来验证，但生物学关联可能是无特异性的障碍。

单卵双胞胎中社交焦虑障碍的遗传一致率较低 (62) 有人认为遗传学在其发展中起着有限的作用。 正如我们建议的恐慌症 (1)似乎是遗传的是对社交焦虑的易感性，而不是对疾病本身的影响。 虽然到目前为止还没有针对社交焦虑症的候选基因进行基因组扫描或搜索的系统性遗传连锁研究，但这些研究正在进行恐慌症的研究。 (63) 和OCD (64)。 同样，涉及社交焦虑的几种神经递质系统的候选基因的分子遗传学研究，特别是血清素转运蛋白和多巴胺受体及其各种亚型，已经允许特定基因和行为特征之间的关联，例如危害避免和新奇寻求 （65, 66） - 与社交焦虑症表型相关的特征。 因此，社交焦虑障碍的遗传和家庭研究仍处于初期阶段，但支持纵向临床数据，这些数据提示儿童和成人变异之间的联系。

药理学探针

挑战研究显示单胺（多巴胺，去甲肾上腺素）和吲哚胺（血清素）神经传递异常。 在5-羟色胺能研究中，Tancer等。 (10) 报告相对于对照受试者，社交焦虑患者对芬氟拉明的增强皮质醇反应，这一发现与恐慌症患者中观察到的相似。 Hollander等。 (67) 据报道，对5-羟色胺能探针的焦虑反应增加 m-CPP，但没有显着的神经内分泌改变。 在研究多巴胺功能时，Tancer的研究小组 (10) 使用时未发现多巴胺能功能异常 l-dopa作为药理学探针（见 F1 关于社交焦虑症中观察到的多巴胺能异常的总结[68–72]）。 其他常用于恐慌症研究的探针，如CO₂患有社交焦虑障碍的患者，乳酸，五肽胃泌素和肾上腺素通常在恐慌症患者和对照组之间产生中间反应 （73, 74）。 Pine等人最近的一份报告。 (75) 显示CO之间缺乏关联₂ 敏感性和儿童社交恐惧症，这与儿童社交恐怖症和成人恐慌症之间没有关联的研究一致 (76)。 我们从这些有限的研究中得出结论，存在社交焦虑症和恐慌症的重叠但独特的神经生物学。  

社交恐怖症中的去甲肾上腺素

由于自主神经性过度运动（表现为潮红，心动过速和颤抖）是表现情绪恐慌和社交焦虑的患者的常见症状，因此了解这些患者的自主神经系统功能可能会揭示社交焦虑障碍所涉及的功能障碍。 斯坦因等人。 (77) 在患有社交焦虑症，恐慌症和健康对照受试者的患者中进行了直立性挑战试验，发现第一组在攻击前后具有更高的去甲肾上腺素血浆水平。 这一发现并未在随后的研究中进行复制，该研究将社交恐怖症的受试者与正常的比较受试者进行比较，事实上，与对照组相比，广泛社交焦虑障碍组的副交感神经（非交感神经）活动受损。 (78).

有限的数据表明α₂ 肾上腺素拮抗剂育亨宾增加社交焦虑症患者的社交焦虑，并与血浆3-甲氧基-4-羟基苯乙醇浓度增加有关 (79)。 相比之下，帕普等人。 (80) 在患有社交焦虑症的患者中输注静脉注射肾上腺素，并观察到11患者中只有一人出现可观察到的焦虑，这表明单独使用血浆肾上腺素水平增加不足以引起社交焦虑。 值得注意的是，Tancer等人。 (81) 观察到GH对静脉注射，但不是口服，可乐定，α的反应降低₂ 肾上腺素能激动剂。 在患有恐慌症，重度抑郁症和广泛性焦虑症的受试者中也观察到对可乐定的GH反应迟钝，并且被认为可能反映由于去甲肾上腺素过度活性导致的突触后肾上腺素能2受体功能降低。 或者，Coplan等人。 (16) 假设对可乐定或其他GH促分泌素的GH反应迟钝可能反映了诱导恐惧的神经肽CRF的中枢活性增加。 总之，虽然关于自主神经系统功能障碍在社交焦虑中的作用的数据有限，但在一些患者临床上观察到的自主性过度觉醒表明自主神经系统的潜在失调。

关于社交焦虑障碍的神经生物学有许多未解答的问题。 鉴于我们断言社交焦虑症应该从儿童时期开始被概念化为慢性神经发育疾病，有几个问题需要进一步调查。 首先，我们不了解研究使用早期识别和治疗社交焦虑症及其合并症和儿童前兆的研究。 儿童社交焦虑症通常与广泛性焦虑症或分离焦虑症共病 (91)这些疾病的共病形式与恐慌症有更大关联 (92)。 成功治疗的早期干预患者和成功治疗仅在成年期治疗的患者的实验室神经生物学和神经影像测量的比较将是有意义的，对于共病亚组的治疗响应性的分析也是如此。 这种二级预防研究可能是行为抑制儿童纵向研究的自然延伸。

其次，更好地理解社交焦虑中重要的大脑区域的发育神经生物学，例如杏仁核和纹状体，以及它们与皮质，上行单胺能系统和海马体的相互作用，显然是必要的。 与此目标神经发育遗传研究相关，我们应该尝试针对广泛的社交焦虑表型来定位易感基因。 我们对社交焦虑个体中遗传脆弱性和压力暴露之间的相互作用知之甚少。 在可变觅食需求条件下饲养的灵长类动物随机分配给社会退缩或具有社会能力的母亲的后代的交叉培育范例可能有助于回答压力暴露是否对遗传易感个体产生更有害影响的问题。

第三，MRS成像可用于研究尚未在社交焦虑中引起广泛关注的神经递质系统，例如谷氨酸能系统。 临床前的啮齿动物模型认为，前额叶皮质传出的直接或通过丘脑核传出的途径，使用谷氨酸能系统作为“恐惧”神经回路的神经元刺激的主要来源，该神经回路起源于杏仁核的中央核和床核终末纹 （93, 94）。 患有社交焦虑症的人所面临的压力情况可能会刺激海马中的谷氨酸释放 (38) 和其他大脑区域。 从这个角度来看，减轻谷氨酸能神经传递的药物应该可以降低焦虑水平，以及与压力相关的伴随的生化改变。 谷氨酸能拮抗剂的临床研究可能是必要的，因为SSRIs在治疗这种疾病方面仅部分成功。 MRS还允许研究人员探索体内神经递质的相互作用，例如血清素和谷氨酸之间的相互作用，最近由Rosenberg等人研究过。 (95) 在小儿强迫症。

最后，我们理解社交焦虑的神经生物学的一个重要限制是难以区分哪些发现是对焦虑或压力的反应，以及什么是焦虑发展的真正风险因素。 重要的是，社交焦虑的临床神经内分泌学提示在成年期完全补偿状态，因为没有外周（即HPA轴）病理学是明显的。 从这个角度来看，研究最近发生社交焦虑症的患者与远处发病的患者将是有意义的，以便评估哪些神经内分泌发现持续存在以及哪些在疾病过程中发生变化。 另一个重要的对比是研究患有积极社交焦虑症的患者与缓解期患者。 对这种代偿现象的更加精确的理解不仅可以提供有价值的见解，不仅可以用于社交焦虑症，还可以用于其他具有突出神经内分泌异常的精神疾病。

7月收到13，2000; 修订收到1月10，2001; 接受Jan. 18，2001。 来自纽约州精神病学研究所，哥伦比亚大学医学和外科医学院精神病学和临床心理生物学系。 向哥伦比亚大学内外科医学院精神病学系Mathew博士请求转载请求，1051 Riverside博士，盒子84，纽约，纽约10032; [电子邮件保护] （电子邮件）。 部分由NIH资助MH-00416和恐惧与焦虑神经系统中心资助MH-58911和MH-00416（授予Gorman博士），临床医生科学家发展奖授予MH-01039（授予Coplan博士） ，以及全国精神分裂症和抑郁症研究联合会青年研究员奖和精神病研究所研究支持补助金（Mathew博士）。 作者感谢Marc Laruelle，MD，他的贡献。