研究精神病学。 2009 Jun; 166（6）：702-10。 doi：10.1176 / appi.ajp.2008.08081201。 Epub 2009可能是1。
Pizzagalli DA, 福尔摩斯AJ, 狄龙DG, Goetz EL, Birk JL, 波格丹河, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, 法瓦M.
来源
哈佛大学心理学系，1220 William James Hall，33 Kirkland St.，Cambridge，MA 02138，USA。 [电子邮件保护]
目的：
重度抑郁症的特征是奖励处理受损，可能是由于基底神经节功能障碍。 然而，很少有关于抑郁症的神经影像学研究区分了奖励处理的预期阶段和完成阶段。 使用功能性MRI（fMRI）和分离奖励处理的预期和完成阶段的任务，作者测试了这样的假设，即患有严重抑郁症的个体在基底神经节结构中会显示出与奖赏相关的反应减少。
方法：
在fMRI扫描期间，向具有重度抑郁症和30健康对照受试者的31未治疗个体提供了金钱激励延迟任务。 全脑分析侧重于对奖励预测线索的神经反应和奖励结果（即货币收益）。 二级分析侧重于无论是面神经症状与基底神经节体积之间的关系。
结果：
相对于对照组，患有严重抑郁症的参与者对左侧伏隔核和双侧尾状核的增益反应显着较弱。 这些地区的群体差异特定于奖励结果，并没有推广到中性或负面结果，尽管在其他尾状区域出现相对减少的主要抑郁症群体的罚款回应。 相比之下，奖励预期期间群体差异的证据较弱，尽管有严重抑郁症的参与者在左后壳的一小部分中显示激活减少以奖励线索。 在主要抑郁症组中，快感症状和抑郁严重程度与双侧尾状核体积减少有关。
结论：
这些结果表明，重度抑郁症的基底神经节功能障碍可能影响奖励处理的完成阶段。 此外，形态测量结果表明，严重抑郁症中的快感缺乏与尾状核体积有关。
介绍
Anhedonia-缺乏对愉悦刺激的反应 - 是重度抑郁症（MDD）的核心症状（1–2）。 相对于健康对照，抑郁个体表现出减少的积极注意偏倚（3），对愉快刺激的反应较弱的积极影响（4），减少奖励反应（5）。 神经影像学表明，这些缺陷可能反映了基底神经节的功能障碍，包括纹状体（伏隔核，尾状核，壳核）和苍白球（6–11）。 然而，MDD中基底神经节功能障碍的功能意义仍然知之甚少。 具体而言，功能障碍是否与奖励处理的预期或完成阶段的缺陷更密切相关尚不清楚。
由于两个原因，分离这些阶段很重要（12）。 首先，它们反映了不同的心理状态：预期的特点是目标导向的行为，而完善则涉及快乐体验（13）。 其次，它们为目标导向行为做出了可分离的贡献（14）。 在非人灵长类动物中，意外的奖励引发多巴胺神经元从中脑突出到基底神经节的阶段性爆发（14）。 然而，爆发最终从奖励转向奖励预测线索。 因为基底神经节对运动控制至关重要（15），这构成了奖励预测线索可以引发动机行为的机制。 鉴于MDD中的多巴胺异常（16），抑郁症可能涉及该机制的预期和/或完成组成部分的损害。
为了解决这个问题，最近的一项研究使用货币激励延迟任务来调查14 MDD参与者和12控制中奖励处理的预期阶段和完成阶段（17）。 令人惊讶的是，基底神经节对奖赏线索的反应没有组别差异。 此外，尽管MDD受试者显示双侧壳核对受益的反应减少，但伏隔核或尾状核区域中没有出现与结果相关的差异，这些区域涉及处理奖励反馈（18, 19），特别是当奖励交付不可预测时（20）。 但是，行为中也没有群体差异。 因此，这些无效结果可能反映了该特定MDD样本中的完整奖励处理和/或有限的统计功效。
在本研究中，我们使用类似的任务来探索更大的未受过训练的抑郁个体（N = 30）和健康对照（N = 31）的奖励处理的预期和完成阶段。 为了实现平衡设计，对任务进行了修改，使得50％的奖励和损失审判分别以货币收益和处罚结束（21）。 鉴于多巴胺和基底神经节在奖励预期中的作用（22），我们预测抑郁的个体会对奖赏线索表现出迟钝的反应，特别是在腹侧纹状体中。 但是，根据先前的调查结果（17），因为收益仅在50％的奖励试验中提供（20），我们假设MDD受试者可能主要显示受损的纹状体对有益结果的反应。 最后，根据最近的工作（23），我们预测更大的快速症状会与较小的尾状体积相关。
方法
参与者成员
从治疗研究中招募抑郁受试者，比较膳食补充剂S-腺苷1-甲硫氨酸与依他普仑的有效性。 比较受试者是从社区招募的。 MDD参与者进行了MDD的DSM-IV诊断（24）和16项目汉密尔顿抑郁评定量表（HRSD;得分≥21）; 25）。 排除标准包括最近2周内的精神药物治疗（氟西汀：6周;多巴胺能药物或神经安定药：6月），具有精神病特征的MDD的当前或既往病史，以及其他Axis I诊断的存在（包括终身物质依赖和物质使用）除了焦虑症外，去年的疾病）。 比较受试者报告没有医学或神经疾病，没有当前或过去的精神病理学（24），没有精神药物。 所有科目都是右撇子。
最终样本包括30 MDD和31人口统计匹配的比较对象（表1）。 通过Beck Depression Inventory-II（BDI-II; 26）（27.48±10.60）和17项HRSD（17.97±4.19）分数。 11名MDD受试者患有焦虑症，3患有亚阈值焦虑症状。 在MDD受试者中，11（37％）从未接受过抗抑郁药，16（53％）报道过使用过抗抑郁药; 3个体无法获得有关先前抗抑郁治疗的信息。 只有三名患者报告对先前的抗抑郁药有抗药性。 所有参与者都提供了当地IRB批准的协议的书面知情同意书。
MDD（N = 30）和比较（N = 31）受试者的社会人口统计学和临床数据
货币激励延迟任务
该任务已在前面描述过（21）。 试验以视觉提示（1.5）开始，表明潜在的结果（奖励：+ $;损失： - $;无激励：0 $）。 在可变的刺激间隔（3-7.5 s）之后，简要地呈现红色目标方块，通过按下按钮来响应对象。 在第二次延迟（4.4-8.9 s）后，视觉反馈（1.5 s）表明试验结果（增益，罚分，无变化）。 可变间隔（3-12 s）将试验分开。 该任务涉及24试验的五个区块（8 / cue），分别产生针对线索和结果相关分析的40和20试验。
与会者被告知，快速反应最大限度地提高了获得收益和避免处罚的机会。 然而，实际上以预定的模式提供了收益和惩罚，以实现平衡的设计。 对于每个区块，一半的奖励试验产生了货币收益（$ 1.96-2.34;意思是：$ 2.15），一半结束时没有变化反馈。 同样，一半的损失试验产生了罚款（范围：$ 1.81-2.19;意思是：$ 2.00），一半导致无变化。 无激励试验总是以无变化反馈结束。 为了最大化反馈可信度，计划成功的试验（例如，奖励试验获得）的目标持续时间比计划不成功的试验（例如，奖励试验没有变化）更长。 此外，基于在练习期间收集的反应时间数据（补充材料）单独滴定目标持续时间。
程序
数据收集发生在治疗开始之前。 在第二和第四组之后，参与者评价他们对效价的线索和结果的情感反应（1 =最负，5 =最正）和唤醒（1 =低强度，5 =高强度）。 参与者的时间得到了补偿（$ 80），并从任务中“赚了”$ 20-22。
数据采集
数据在1.5T Symphony / Sonata扫描仪（Siemens Medical Systems; Iselin，NJ）上收集，包括T1加权MPRAGE采集（TR / TE：2730 / 3.39 ms; FOV：256 mm;体素尺寸：1×1× 1.33 mm; 128切片）和梯度回波T2 *加权回波平面图像，使用优化的脉冲序列采集（21）（TR / TE：2500 / 35ms; FOV：200 mm;体素：3.125×3.125×3 mm; 35交错切片）。
数据减少和统计
反应时间和情感评级
去除异常值（响应超过平均值±3SD）后，将反应时间数据输入a 团队 x 球杆 x 阻止 方差分析。 为简洁起见，仅涉及影响 团队 or 球杆 据报道。 情感评级在两次评估中取平均值并进入 团队 x 球杆 or 团队 x 成果 方差分析。
功能和结构MRI
使用FS-FAST进行分析（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）和FreeSurfer（27）。 预处理包括切片时间和运动校正，消除缓慢的线性趋势，强度归一化和空间平滑（6mm FWHM）； 使用时间白化滤波器来校正噪声中的自相关。 由于过度运动（> 5 mm）而丢失了四名MDD受试者的数据，剩下31名比较受试者和26名MDD受试者需要进行fMRI分析。 在进行组分析之前，将数据重新采样到MNI305空间（2毫米3 体素）。
使用一般线性模型分析功能数据。 血流动力学反应被建模为伽马函数，并与刺激开始卷积; 运动参数被列为讨厌的回归量。 计算组间全脑随机效应比较 奖励预期 （奖励提示与无激励提示）和 奖励结果 （无激励试验的收益与无变化反馈）对比。 注意，由于双减法，超过统计阈值的聚类显示出显着性 团队 x Condition 相互作用。 补充材料中报告了与损失相关的对比的二次分析。 由于 先验 关于基底神经节的假设，激活峰图使用p <0.005的峰值体素标准进行阈值处理，最小簇范围为12体素。 进行了蒙特卡洛模拟，以确认主要结论在进行多次比较（补充材料）校正后仍然存在。 在基底节外出现的发现应被认为是初步的。 评估是否存在 先验 区域特定于奖励，后续行动 团队 x Condition 对从显示组差异的簇中提取的平均β重量（包括罚分）进行ANOVA。
结构MRI
形态测量分析使用FreeSurfer的自动化分组方法（27, 28; 补充材料， 表S1并专注于基底神经节。 为了解释颅骨大小的差异，将体积除以颅内体积，并输入a 团队 x 半球 x 区域 （伏隔核，尾状核，壳核，苍白球）ANOVA。 通过事后t检验对显着效果进行随访。 对于MDD参与者，进行Pearson相关性和层次回归（控制年龄和性别）以检查体积和消化道症状或抑郁严重程度之间的关系。 与以前的工作一样（29），通过计算“anhedonic”BDI-II子核（失去快乐，兴趣，能量和性欲;可靠性系数：α= 0.85）来评估anhedonia。
成果
反应时间（RT）
一个主要的影响 球杆 出现（F = 30.15，df = 2,118，p <0.0001），反映了奖励和损失试验与无激励试验相比有动机的反应（较短的RT）。 主要作用 团队 差异不显着（F = 0.17，df = 1,59，p> 0.68），表明比较（350.38±68.91）和MDD受试者（357.01±75.60）表现出相似的总体RT（补充材料）。 这些效果通过 团队 x 球杆 相互作用（F ＝ 3.98，df ＝ 2,118，p ＜0.045）。 从中可以明显看出 图1A，这种相互作用反映了MDD受试者在奖励与无奖励试验中的RT差异较小。 相对于比较对象，MDD组显示出与奖励相关的RT调制较弱（RT无激励– RT奖励； t = -2.09，df = 59，p <0.047），与损失相关的RT调制也有相似的趋势（t = -1.97，df = 59，p = 0.053）（图1B）。 但是，对于奖励，损失或无奖励试验，在RT方面没有出现群体差异（ps> 0.21）。 此外，两组都显示出最短的RT来奖励线索，其次是损失和无激励线索（ps <0.002）。
在MDD（N = 30）和比较（N = 31）科目的货币激励延迟任务期间的行为发现。
反映缺乏 团队 在扫描期间收集的RT中的效果，组与成功或不成功结果相关的目标持续时间没有差异，这些结果是在实践期间基于RT选择的（补充材料）。 在以罚款结束的收益或损失试验中结束的奖励试验的百分比，或者在所获得的总金额中，也没有组别差异（补充材料， 表S2）。 因此，fMRI的结果并没有因任务难度的群体差异而混淆。
情感评级
评级数据表明，提示和结果引发了预期的反应（补充材料， 图S1）。 至关重要的是，相对于比较受试者，MDD组报告了对两种线索的总体减少的积极影响（团队：F = 5.62，df = 1,58，p <0.021）和反馈（团队：F = 12.26，df = 1,59，p <0.001）刺激，以及对增益的唤醒减少（p <0.045），但没有惩罚或无变化反馈（ps> 0.42）， 团队 x 成果 相互作用，F ＝ 3.20，df ＝ 2,118，p ＜0.045。
功能性MRI数据
奖励预期（奖励提示 - 无激励线索）
补充材料中提供了显示组差异的完整区域列表（表S3）。 令人惊讶的是，两组都显示出强大的基底神经节对奖励线索的反应（图2A）。 然而，MDD组在左后壳中表现出相对较弱的激活（图2B / C.).
MDD（N = 26）和比较（N = 31）受试者中与奖赏相关的预期激活。
奖励结果（收益 - 无变化反馈）
相对于对照组，MDD组对左侧伏隔核和双侧背侧尾状核的增益与无变化反馈的反应显着较弱，包括右尾状核和尾状核两个分区（图3A / B.）。 在进行多重比较校正后，右尾状和左尾状的两个簇仍然显着（补充材料， 表S4）; 因此，伏隔核的差异应该被认为是初步的。 为了测试群体差异是否与奖励结果相关，从每个群集中提取平均β权重并输入 团队 x Condition （收益，处罚，无变化反馈）ANOVA; 对于尾状投资回报率，因素 次区域 加入。 为简洁起见，仅涉及影响 团队 据报道。
MDD（N = 26）和比较（N = 31）受试者中与奖赏相关的完成激活。
伏隔核（图3C），一个主要的影响 Condition （F = 3.46，df = 2,110，p <0.040）被趋势确定为 团队 x Condition 交互（F = 2.94，df = 2,110 p = 0.063）; 的主要影响 团队 差异不显着（p> 0.085）。 由于 先验 关于伏隔的假设，并给出了重要意义 团队 x Condition 在全脑分析中，我们进行了后续测试以阐明相互作用的来源。 相对于比较对象，MDD对象显示出对增益的响应明显较弱（p <0.005），但没有惩罚或无变化反馈（ps> 0.57）。 此外，组内测试显示，虽然比较对象对惩罚的反应要强于惩罚（p <0.004）和无变化（p <0.001）反馈，但在MDD对象中，左伏伏伏的激活不受条件调节（ps> 0.39） ）。
在尾状核（图3D），ANOVA揭示了显着的主效应 次区域，条件及 团队 （ps <0.013），显着 Condition x 次区域 互动，最重要的是，重要的 团队 x Condition 相互作用（F = 7.89，df = 2,110，p <0.002）。 这种相互作用是由于与MDD受试者相比，对增益的响应明显更大（p <0.0002），而不是惩罚（p> 0.11）或无激励（p> 0.45）反馈。 此外，尽管比较对象显示出相对于无变化反馈，双侧尾鳍激活对增益和损耗的响应都增加（ps <0.0002），但MDD对象未能显示出任何依赖于反馈的尾鳍调制（ps> 0.17）。 两组的左壳核，左伏肌或尾状肌活化与无痛症状之间均无相关性。
形态测量数据
团队 x 半球 x 区域 方差分析显示无组间差异（ps> 0.18；补充材料， 表S5）。 在MDD参与者中，（i）比例左伏肌和双侧尾状肌体积之间，以及（ii）无痛症状和抑郁严重程度之间存在相关性。 对于左手伏击，没有出现明显的影响。 对于左，右尾状核，其体积与总BDI（左：r = -0.489，p <0.015；右：r = -0.579，p <0.002）和无色BDI（左：r = -0.553，p < 0.004;右：r = -0.635，p <0.0001）子分数（图4）。 关键的是，在调整年龄和性别后，左右尾状体量预测总BDI评分和阳性BDI分数（总BDI评分：左尾状体ΔR2= 0.203; 右尾状ΔR2= 0.309; anhedonic BDI subscore：leftcaudateΔR2= 0.281; 右尾状ΔR2= 0.387; 所有ΔF> 6.09，ps <0.025）。
MDD受试者的临床症状与尾状核体积之间的关系（N = 26）。
控制分析（补充材料）
根据奖励线索的效价等级的组别差异，以及收益的效价和唤醒等级，对照分析评估在控制情感评级后左侧壳核奖励提示反应和左侧伏隔和双侧尾状体获得反应的组差异是否仍然存在。 回归分析证实了这种情况。 此外，在控制这些结构的体积和奖励相关的RT调节的组间差异后，伏隔核和尾状体反应的组间差异仍然存在。 此外，奖励相关的伏隔核与尾状核激活和这些区域的体积之间没有显着的相关性。 最后，对于具有（N = 14）与没有（N = 16）合并焦虑的MDD受试者，基底神经节激活没有差异。
讨论
本研究调查了抑郁症中奖励处理的预期和完成阶段。 在行为方面，MDD组显示出快感缺失的证据，报告通常减少对奖励刺激的积极影响和减少获得后的唤醒。 这些研究结果反映了基底神经节对有益结果的反应，因为MDD参与者对双侧尾状核和左核伏隔的增益反应较弱。 相比之下，奖励预期期间的差异证据较少。 两组均显示出强烈的基底神经节对奖赏线索的反应，虽然比较受试者比MDD受试者更强烈地激活左后壳，但群集的大小相对较小。 此外，尽管在MDD受试者中观察到相对较弱的奖励调节（参见差异评分），但组的反应时间与提示的函数没有差异。 最后，在MDD受试者中出现了早午餐症状（和抑郁严重程度）与尾状体积之间的负相关。 这些发现扩展了MDD基底神经节功能障碍的先前报道（6–11, 30），表明这种功能障碍与完成性而非预期性缺陷更密切相关，并强调减少快速缺乏的尾状核体积的作用。
减少基底神经节对MDD奖励结果的反应
对比较受试者的收益的强烈尾状反应适合人类（18, 20, 31）和动物（32）研究证明了这种结构对奖励相关信息的敏感性。 重要的是，当奖励无法预测时（例如，当在50％的奖励试验中交付时，如此处所做的那样），尾状数最大地响应，并且受试者认为结果取决于他们的行为（31）。 因此，组间尾状差异表明感知的动作 - 结果关系较弱和/或对抑郁症中不可预测的奖励的反应较弱。
第一种解释的证据是混杂的。 虽然组奖励相关反应时间调整（反应时间差异得分）不同，但奖励试验的反应没有组间差异，两组在奖励试验中的反应速度快于损失或无激励试验。 因此，两个群体表现得好像他们的反应影响了获得收益的机会。 或者，MDD受试者的收益影响可能较弱。 这与MDD受试者报告总体情感反应迟钝和唤醒减少的事实一致。 此外，左侧伏核中也观察到组间差异，这是一个对有益刺激的反应强烈的区域（33）。 重要的是，伏隔核中的活动似乎跟踪结果的享乐价值（31, 34）。 因此，虽然尾状反应的组间差异表明在表达目标导向行为时抑郁相关的缺陷，但伏隔核中的发现表明在享乐编码中存在更多的主要缺陷。 这些结果与表明对伏隔核的深部脑刺激的证据一致（35）和腹侧囊/腹侧纹状体（36）显着降低治疗耐药性MDD患者的症状严重程度和快感缺失。 总的来说，这些研究结果表明，介导特征性影响（伏隔核）和强化行为（尾状核）的区域的功能障碍在MDD的病理生理学中起重要作用。
根据MDD间歇性奖励调节行为能力下降的报告，增益反应的群体差异很有吸引力（5）。 使用概率奖励任务，我们发现抑郁的受试者，尤其是那些报告有阳性症状的受试者，相对于对照，显示出对更频繁奖励刺激的反应偏差减少。 此外，在概率任务中反应偏倚迟钝的健康对照也产生了弱基底神经节对这里使用的fMRI任务增益的反应（37）。 这些考虑表明弱基底神经节对不可预测的奖励的反应可能导致对MDD中的行动奖励突发事件的不良学习。
完整的基底神经节对MDD中奖励线索的反应
令人惊讶的是，两组均表现出强烈的基底神经节对奖赏线索的反应。 然而，与之前的研究相反（17），目前的MDD组相对于对照受试者显示出较弱的奖赏相关反应时间调节和对奖赏相关刺激的情感反应。 因此，奖励处理缺陷的行为证据可以与对奖励预测线索的重要基础神经节反应共存。
在MDD受试者中对完整的基底神经节对奖赏线索的反应的性质尚不清楚。 在激励延迟任务中，预期的腹侧纹状体活动通常被认为与响应电生理学研究中的奖励线索所见的多巴胺信号有关（38）。 在非人类灵长类动物中，此信号首先由不可预测的奖励引出，并且仅在获得提示 - 结果意外事件时才返回到线索（14）。 在我们的研究中，比较受试者显示出比MDD受试者显着更强的基底神经节对增益的反应，但两组在对奖赏线索的反应中显示出很少的差异。 这提示了两种可能性：（i）多巴胺信号在MDD受试者中更快地从增益（完成阶段）传播到线索（预期阶段）的可能性不大，或者（ii）奖励线索更可能引发他们自己的腹侧纹状体反应在各组之间是相似的，并且可能与增益引起的多巴胺信号的传递无关。 在使用激励延迟任务的研究中很少考虑这种可能性，但由于参与者知道奖励线索可以带来收益，因此这些线索有可能从一开始就引发腹侧纹状体激活。 然而，即使是这种情况，仍可能预期腹侧纹状体对奖赏提示的反应的组间差异（8）。 未来的研究中，参与者随着时间的推移学习提示 - 奖励关联是调查此问题的必要条件。
减少尾状核体积和Anhedonia
复制非临床科目的发现（23），具有升高的阵挛症状的MDD受试者显示双侧尾状体体积减少。 这种关系为持续调查抑郁内表型提供了动力（1, 2），因为尚不清楚尾状体体积减少是否会使个体易于进行快感或更严重的抑郁，或者代表与这些症状相关的状态相关性。
限制
应强调几个限制。 首先，尽管很清楚 先验 关于伏隔核的假设（8, 10, 11），则 团队 x Condition 该区域的相互作用出现在p <0.005，并且由于簇尺寸较小（补充材料），经过多次比较校正后，该差异不明显。 此外，纹状体激活与无症状症状之间没有相关性出现。 因此，需要进一步的研究来确认伏隔核在MDD奖励功能障碍中的作用。 越来越多的人关注伏伏在MDD的病理生理中的作用，最近针对该区域的深层脑刺激研究就证明了这一点（35, 36），目前关于减少与奖励相关的累积反应的发现仍然是有趣的。 其次，BDI出现尾状核体积与抑郁严重程度之间的相关性，而HRSD则不然。 虽然这种差异的原因尚不清楚，但是有几项BDI项目可能会对这一发现做出贡献。 尽管存在这些局限性，但该研究表明，快速缺陷 - MDD的核心成分 - 可能反映了基底神经节中的弱奖励完成反应，特别是伏隔核和尾状核，并且与尾状核尺寸减小有关。
补充材料
补充
点击这里查看。（1.0M，doc）
致谢
披露和确认。 Pizzagalli博士已从葛兰素史克（GlaxoSmithKline）和默克公司（Merck＆Co.，Inc.）获得研究支持。Dougherty博士已获得Forest，Eli Lilly，Medtronic，Cyberonics，Northstar Neuroscience，Cephalon和McNeil的研究支持。 他曾获得Cyberonics，Medtronic，Northstar Neuroscience和McNeil的酬金，并曾担任Jazz Pharmaceuticals和Transcept Pharmaceuticals的顾问。 Iosifescu博士获得了Aspect医疗系统，森林实验室，Janssen Pharmaceutica的研究支持，以及Aspect医疗系统，Cephallon，Gerson Lehrman Group，礼来公司，Forest Laboratories和Pfizer，Inc.的酬金。 Fava博士获得了Abbott Laboratories，Alkermes，Aspect Medical Systems，Astra-Zeneca，Bristol-Myers Squibb的研究支持公司，Cephalon，礼来公司，森林制药公司，葛兰素史克，强生制药，Lichtwer Pharma GmbH，Lorex制药，诺华，Organon Inc.，PamLab，LLC，辉瑞公司，Pharmavite，罗氏，赛诺菲-安万特，索尔维制药有限公司，Synthelabo和Wyeth-Ayerst实验室。 他已从Abbott实验室，Amarin，Aspect Medical Systems，Astra-Zeneca，Auspex Pharmaceuticals，Bayer AG，Best Practice Project Management，Inc.，Biovail Pharmaceuticals，Inc.，BrainCells，Inc.收取咨询/咨询费。百时美施贵宝公司，Cephalon，CNS Response，Compellis，Cypress Pharmaceuticals，Dov Pharmaceuticals，Eli Lilly＆Company，EPIX Pharmaceuticals，Fabre-Kramer Pharmaceuticals，Inc.，Forest Pharmaceuticals Inc.，葛兰素史克（GlaxoSmithKline），Grunenthal GmBH，Janssen Pharmaceutica，Jazz Pharmaceuticals，J＆J Pharmaceuticals ，诺尔制药公司，洛雷克斯制药公司，伦贝克，MedAvante公司，默克公司，神经药，诺华，营养21，Organon公司，PamLab公司，辉瑞公司，PharmaStar，Pharmavite，Precision Human Biolaboratory，罗氏，赛诺菲-安万特，塞普拉罗，Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Somaxon，Somerset Pharmaceuticals，Synthelabo，Takeda，Tetragenex，Transcept Pharmaceuticals，Vanda Pharmaceuticals Inc和Wyeth-Ayerst Laboratories。 此外，Fava博士还从阿斯利康，勃林格殷格翰，百时美施贵宝公司，Cephalon，礼来公司，Forest Pharmaceuticals Inc.，葛兰素史克公司，诺华制药，Organon Inc.，辉瑞公司，PharmaStar， Primedia，Reed-Elsevier和Wyeth-Ayerst实验室。 最后，Fava博士拥有Compellis和MedAvante的股权，并持有SPCD以及MDD中氮杂酮和安非他酮组合的专利申请，并获得了MGH CPFQ，DESS和SAFER的版权使用费。 Holmes先生，Dillon博士，Goetz女士，Birk先生和Bogdan先生表示没有利益冲突。
该项目得到国家精神卫生研究所（NIMH）的Grant Number R01 MH68376（DAP）和国家补充和替代医学中心（NCCAM）的Grant Numbers R21 AT002974（DAP）和R01 AT1638（MF）的支持。 其内容完全由作者负责，并不一定代表NIMH，NCCAM或国立卫生研究院的官方观点。 作者感谢Allison Jahn和Kyle Ratner在这个项目的早期阶段提供的帮助，感谢James O'Shea和Decklin Foster提供熟练的技术支持，感谢Nancy Brooks，Christen Deveney，Deborah Shear，Judith Katz，Adrienne Van Nieuwenhuizen ，Carrie Brintz，Sunny Dutra和Mariko Jameson协助主题招募。
ClinicalTrials.gov编号：NCT00183755
脚注
以前的介绍。
本文中的数据以初步形式在美国宾夕法尼亚州匹兹堡市精神病理学研究协会22nd年会上公布，9月25-28，2008。
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