最佳弹性的分子路径
抗逆性可能来自一种蛋白质及其多种作用
by 伯大尼布鲁克希尔
2014 年 11 月 25 日
大多数老鼠都会花很多时间交朋友。 但是一些曾被另一只老鼠的爪子欺负的老鼠喜欢远离它们。 这种失败的易感性经常被用于研究中作为抑郁症的代表。
我们都经历压力，但有些人比其他人更好地处理压力。 许多研究都集中在是什么使动物和人们容易受到压力，以及这又会如何引发抑郁症。 研究条件是有意义的，而不是没有经历过条件的人。 抑郁和易感性是破碎的状态。 通过比较，弹性似乎正常。
但弹性不仅仅是缺乏敏感性。 事实证明，一种叫做β-连环蛋白的蛋白质在弹性方面起着积极的作用。 来自纽约市西奈山医学院的Eric Nestler实验室的一项新研究也确定了大量新目标，这些目标可以帮助科学家了解为什么有些人容易受到压力 - 以及如何使他们更具弹性。
加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Andre Der-Avakian说：“当人们研究压力反应时，我们常常只是假设在一个受到压力的动物中，有一个活跃的过程会产生这些类似抑郁症的行为。” “但这项研究和其他研究表明，复原力也是一个积极的过程。”
伏隔核 是一个大脑区域，通常与我们喜欢的物品（如食物或药物）的奖赏和快乐联系在一起。 但该地区也显示出变化 抑郁症患者。 “这是有道理的 - 这是一个响应奖励的重要区域，”雀巢解释道。 “抑郁症患者的一个症状是，他们不会从生活中获得快乐。”
在寻求伏核中抑郁和压力的分子靶点的研究中，不同的途径往往会出现。 Nestler实验室注意到，这些途径中的一些产生了一种叫做β-连环蛋白的蛋白质。 β-连环蛋白遍布全身，在基因如何转化为蛋白质中起着重要作用。 但是在大脑中，它确实具有双重功能，也可以调节脑细胞之间的联系，帮助我们的神经元进行交流。
β-连环蛋白的许多功能使其成为难以研究的目标。 例如，很难增加整个大脑中β-连环蛋白的水平，并确定是否有任何变化是由脑细胞连接的影响或对脑细胞核内DNA的影响造成的。
Nestler的实验室正在使用一种病毒，将基因插入小鼠的基因组中并增加β-连环蛋白的水平。 但幸运的是，这项技术只能促进细胞核中的β-连环蛋白，而不是细胞间的连接。 因此，该实验室可以缩小大脑中β-连环蛋白的DNA功能。
科学家们将这种病毒插入到小鼠伏核中的细胞中，然后使小鼠暴露于社交失败压力。 “这是一个非常相关和有用的模型，”费城宾夕法尼亚大学帕尔曼医学院的神经生物学家Olivier Berton说。 “一只优势小鼠被用作欺负实验动物的惨败。 因此，一部分动物暴露于反复的欺凌行为，并发展出类似抑郁症的行为改变。 这是社会互动带来的压力，这是人类更常见的压力类型。“易受社会失败影响的老鼠变得反社会，避免使用其他新老鼠，即使那些新老鼠从来没有过于攻击性。
尽管对照小鼠表现出社交失败的症状，但伏隔核中具有增强的β-连环蛋白水平的小鼠显示出恢复能力。 相反，阻断β-连环蛋白会使小鼠更容易受到社交失败压力的影响。
Nestler的实验室还研究了人尸体大脑，发现死亡时被诊断患有抑郁症的人伏隔核中的β-catenin水平低于没有抑郁症的人。
这个大脑区域有几种细胞类型，但是研究最多的两种是表达多巴胺D1受体的细胞和表达多巴胺D2受体的细胞。 D1和D2受体都是对化学信使多巴胺具有特异性的蛋白质。 多巴胺与受体结合，引起信号变化。 但是具有D1受体的细胞和具有D2受体的细胞具有非常不同的功能。 Der-Avakian解释说：“ D1是通往黑质的直接途径，而D2是间接的途径。” “其他实验室表明，D1参与奖励行为，而D2途径在厌恶和灵活行为中很重要。”
事实证明，β-连环蛋白的作用仅限于具有D2受体的神经元，这表明β-连环蛋白对行为灵活性尤其重要。 在这些细胞内，β-连环蛋白募集蛋白质Dicer。 Dicer是一种将RNA修剪成微小片段的酶，称为microRNA。
这些microRNA附着在信使RNA上，这是制造蛋白质所需的代码，并切断了它们的活性。 通过这种方式，β-连环蛋白具有募集大量分子的能力，这些分子可以改变细胞产生的蛋白质，从而有助于使小鼠在失败时更加灵活。
因此，对压力的适应力涉及伏隔核中β-连环蛋白的增加，通过微RNA调节蛋白质的制备方式启动一系列其他效应。 结果表明，弹性需要信令的变化。 这不仅仅是没有压力反应。 相反，弹性就像易感性一样，需要改变。
伯顿说，这一发现打开了一个“可能的途径库，可供其他人用作更多实验的起点。”
这项工作可能向科学家展示了未来调查的大量目标 - 但没有立即出现新的治疗理念。 “由于β-连环蛋白在其他细胞类型中的不同作用，很难将其直接转化为临床治疗，”Der-Avakian说。 “但它确定了敏感性和压力恢复能力的新分子目标。”
Nestler希望本研究中的新分子细节可以帮助揭示抑郁症的新药靶点。 “今天的抗抑郁药具有与几代人开发的药物相同的机制，”他说。 “我们需要新的方法来寻找更好的治疗方法，这项研究为我们提供了一个基本的神经生物学，可以用来找到这些改善方法。”
研究
β-连环蛋白通过Dicer1 / microRNA调节介导应激反应。
的性质。 2014 Nov 12。 doi：10.1038 / nature13976。 [提前打印]
抽象
β-连环蛋白是一种多功能蛋白，在成熟的中枢神经系统中起重要作用; 其功能障碍与多种神经精神疾病有关，包括抑郁症。 在这里，我们显示在小鼠中β-连环蛋白介导伏核中的促弹性和抗焦虑作用，伏核是一种关键的脑奖励区域，由D2型中型多刺神经元介导的作用。 使用全基因组β-连环蛋白富集作图，我们鉴定Dicer1在小RNA（例如，microRNA）生物发生中的重要性 - 作为介导弹性的β-连环蛋白靶基因。 在慢性应激背景下从伏核中切除β-连环蛋白后的小RNA分析揭示了与弹性相关的β-连环蛋白依赖性微RNA调节。 总之，这些研究结果确立了β-连环蛋白作为行为恢复能力发展的关键调节因子，激活了包括Dicer1和下游microRNA的网络。 因此，我们为开发新的治疗靶点奠定了基础，以促进压力恢复。
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