PLoS One。 2014; 9（11）：e113612。
在线发布2014 Nov 20。 DOI： 10.1371 / journal.pone.0113612
PMCID：PMC4239080
Bart P. de Kwaasteniet,#1,2,* Chedwa Pinto,#3 EricHGRuhé,1,2,6 Guido A. van Wingen,1,2 Jan Booij,2,4 和 达米亚丹尼斯1,2,5
蔡怀斌，编辑
本文已被纠正。 见PLoS One。 2015 August 13; 10（8）：e0135764。
抽象
一些研究表明，在给予多巴胺激动剂后，治疗抵抗性抑郁症（TRD）的抑郁症状得到改善，这表明TRD中的多巴胺能神经传递异常。 然而，多巴胺能信号通过测量纹状体多巴胺D的作用2/3 受体（D2 / 3R）结合尚未在TRD受试者中进行过研究。 我们用了 [123I] IBZM单光子发射计算机断层扫描（SPECT）来研究TRD中的纹状体D2 / 3R结合。 我们纳入了6例重度TRD患者，11例接受抗精神病药物治疗的重度TRD患者（TRD AP组）和15个匹配的健康对照。 结果表明，TRD患者和健康对照者之间纹状体D0.75 / 2R的可用性无显着差异（p = 3）。 在TRD AP组中，相对于TRD患者和健康对照组，D2 / 3R的可用性显着降低（反映了抗精神病药对D2 / 3R的占用）（p <0.001），但TRD AP和TRD患者的临床症状没有差异。 因此，该初步研究未提供严重TRD患者中D2 / 3可用性的巨大差异的证据，并且表明该TRD亚组的特征在于改变的多巴胺能传递。 非典型抗精神病药似乎对严重TRD患者没有临床益处，尽管D2 / 3R占用率很高.
介绍
大约三分之一的重度抑郁症（MDD）患者对两种或更多种不同类型抗抑郁药的试验没有反应，被认为是治疗抵抗 [1], [2]。 治疗抵抗性抑郁症（TRD）与总体上更差的预后和高医疗成本相关 [3]。 目前，关于TRD的病理生理学知之甚少，然而在TRD受试者中的一些研究表明用多巴胺激动剂治疗后抑郁症状有所改善。 [4]–[6]。 因此，这些发现表明异常的多巴胺能神经传递与TRD的病理生理学有关 [7].
此外，异常的多巴胺能神经传递也与功能失调的奖励/激励系统和快感缺乏有关; 绝对或相对无法体验快乐。 Anhedonia是诊断MDD所需的两个关键症状之一 [8]。 在TRD中，快感缺失通常更深刻且持久，并且与大脑中的奖励/激励系统的缺乏相关。 奖赏和动机由中脑边缘系统介导，中脑边缘系统是主要的脑多巴胺能束之一 [7]。 该中脑边缘区域来自腹侧被盖区（VTA）并且向腹侧纹状体（包括伏隔核），海马和杏仁核突出。
相对较少的神经影像学研究使用正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）检查MDD中的多巴胺能系统，并报告了不一致的发现 [9], [10]。 调查多巴胺D的研究2/3 受体（D2 / 3R）可用性报告MDD患者的纹状体D2 / 3R可用性与对照组相比有所增加 [11], [12]，以及精神运动迟缓的MDD患者亚组中纹状体D2 / 3R的可用性增加 [13], [14]。 增加的D2 / 3R可用性可能反映出D的上调2/3 受体，受体对放射性配体的亲和力增加或突触多巴胺浓度降低 [7]。 因此，MDD中多巴胺能功能改变的证据也是模棱两可的，因为其他研究表明MDD与健康对照之间没有差异。 [15], [16]。 对这些不一致的发现的解释可能是这些研究包括具有异质临床特征的MDD患者，其可能是不同临床亚组的基础。 有趣的是，有人提出TRD的特征是相对于非治疗抵抗性抑郁症，情绪调节网络的功能障碍更为严重 [17], [18]，这表明TRD患者处于连续抑郁症谱系的最坏结局。 此外，由于TRD患者通常更严重地进行快速消化和精神运动性延迟，并且大多数时间对5-羟色胺能或去甲肾上腺素能药物没有反应，因此TRD患者的异常可能与减少的多巴胺能信号传导有关。 迄今为止，尚未在TRD患者中研究纹状体D2 / 3R结合。
因此，本研究的目的是研究纹状体D2 / 3R在严重TRD患者中的结合，以检验TRD患者是否具有多巴胺能传递减弱的特征，这可通过增加的D2 / 3R结合来反映。 与2健康对照相比，我们在3 TRD患者中进行了纹状体D6 / 15结合的体内测量。 我们另外研究了抗精神病药对2 TRD患者纹状体D3 / 11R可用性的影响，以及这些药物是否与症状改善相关。
方法
主题
我们包括6 TRD患者，11 TRD患者对抗精神病药物（TRD AP组）和15健康对照受试者的年龄和性别匹配。 TRD患者在阿姆斯特丹的学术医疗中心（AMC）精神病学系和蒂尔堡的圣伊丽莎白医院招募。 该研究得到了阿姆斯特丹大学AMC医学伦理委员会（METC AMC）和圣伊丽莎白医院医学伦理委员会（METC St. Elisabeth）的批准。 所有受试者均提供书面知情同意 TRD和TRD AP受试者的入选标准是：（i）18和65年之间的年龄; （ii）总汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）≥18; （iii）根据精神疾病诊断和统计手册（DSM-IV）标准对MDD进行初步诊断，并通过DSM-IV结构化临床访谈（SCID）进行评估 [19]。 为了捕获最严重的TRD患者，我们仅包括病程> 2年的患者，这些患者对（i）两种不同的现代抗抑郁药（选择性6-羟色胺再摄取抑制剂，6-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的至少两种适当治疗没有反应，或去甲肾上腺素能和特定的XNUMX-羟色胺能抗抑郁药），（ii）三环抗抑郁药和（iii）不可逆单胺氧化酶（MAO）抑制剂，以及（iv）至少进行XNUMX次双侧电抽搐治疗（ECT）。 排除标准为：（i）帕金森氏病，痴呆或癫痫病； （ii）躁郁症； （iii）与MDD无关的精神分裂症或精神病史； （iv）最近XNUMX个月内酗酒或滥用药物； （v）反社会人格障碍。 通过结构化临床访谈筛查DSM-IV疾病的健康对照者，以确认没有精神疾病或神经系统疾病 [19]。 没有健康的参与者报告有精神疾病的家族史。 我们使用了HAM-D [20] 和蒙哥马利阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS） [21] 量化抑郁严重程度。 Maudsley分期方法（MSM）用于量化治疗抗性水平 [22],[23]。 MSM评分包括各种临床参数; 通过全球功能评估（GAF）评分测量的当前抑郁发作的持续时间，症状严重程度和功能水平。 有关这些临床变量的完整列表，请参考Fekadu等 [22].
单光子发射计算机断层扫描协议
使用12-检测器单切片脑专用扫描仪（Neurofocus，Inc.，Medfield，MA，USA）进行SPECT扫描。 受试者接受纹状体D2 / 3R结合潜力的测量（BPND）使用选择性D2 / 3R拮抗剂[123I] iodobenzamide（[123I] IBZM）。 我们应用推注/恒定输注技术，其已在先前详细描述 [24], [25]。 在输注放射性配体后开始60分钟，获得120分钟的SPECT数据。 在扫描当天，受试者不得使用酒精，咖啡和香烟，因为这与纹状体多巴胺释放的改变有关 [26], [27].
成果
患者特征
TRD，TRD AP和对照受试者的年龄和性别相当（表1）。 TRD和TRD AP患者的HAM-D和MADRS评分没有差异，这表明两组之间抑郁严重程度没有差异。 TRD患者的平均MSM评分为11.8（±1.0），TRD AP患者的平均MSM评分为11.8（±0.5），表明两组的治疗耐药水平均高。 报告了每个TRD和TRD AP患者的药物使用概况 表2.
SPECT成像
在TRD患者和健康对照之间，平均纹状体D2 / 3R可用性没有显着差异（p = 0.75），表明TRD患者的多巴胺能神经传递没有显着改变（表1, 图1 和 and2）.2）。 标准化效应量为0.21。 此外，与TRD（p = 2）和健康对照组（p <3）相比，TRD AP组的平均D0.001 / 0.001R利用率显着降低。 由于TRD AP患者使用的抗精神病药都是多巴胺受体拮抗剂，因此表明纹状体D2 / 3Rs的占有率很高（表1, 图2; 占用50％±20％）。 年龄和性别的校正并未显着影响这些结果。
讨论
据我们所知，这项初步研究首次研究TRD中纹状体D2 / 3R的可用性。 我们纳入了一组独特的严重TRD患者，这些患者符合深部脑刺激的条件，疾病持续时间超过2年，定义为对至少四种不同抗抑郁药的适当治疗无效，至少6治疗双侧ECT。 我们在TRD患者中相对于健康对照显示纹状体D2 / 3R可用性没有显着差异，这表明多巴胺能神经传递在TRD中没有显着改变。 此外，相对于TRD和健康对照受试者，TRD AP受试者显示出显着降低的纹状体D2 / 3R可用性，这反映了这些非典型抗精神病药物对D2 / 3R的显着占据（估计约为50％）。 有趣的是，尽管受体占有率存在这些巨大差异，但在TRD AP受试者中抑郁症状并未得到改善。
以前，有人提出特别是TRD与多巴胺能功能障碍有关 [7]。 由于TRD的特征在于情绪调节网络的更严重的功能障碍 [17], [18]我们期望它们显示出更严重的多巴胺能功能障碍，并且与对照相比，D2 / 3R可用性增加。 然而，我们观察到与对照相比，TRD患者的纹状体D2 / 3R可用性没有显着差异。 我们为这一发现提出了几种解释。 首先，其他研究报告了精神运动迟缓患者D2 / 3R可用性的差异 [13], [14]。 在我们的样本中，我们使用HAM-D评分的项目8（范围0至4）来测量精神运动迟缓，这表明这些TRD患者仅受到精神运动迟缓的中度影响。 不幸的是，我们的研究缺乏更灵敏的测试电机延迟测试，例如手指敲击任务 [14]。 因此，我们不能排除我们的患者精神运动迟钝的选择比以前的研究 [13], [14]。 第二，在本样本中，仅在对MAO抑制剂无应答后才包括TRD患者。 由于MAO抑制剂增加多巴胺浓度，可以假设特别是在对MAO抑制剂具有良好反应的患者亚组中可能存在多巴胺能状态。 这可以解释为什么在目前的MAO抑制剂无应答者样本中没有发现纹状体D2 / 3R可用性的差异。 然而，这一假设尚未得到研究。 第三，本样本可能太小而无法检测TRD与对照受试者之间纹状体D2 / 3R可用性的差异。 然而，重要的是，标准化的效果大小很小（d = 0.21）。 这意味着至少应包括343患者以证明显着的组间差异（在0.8的统计功效下）。 因此，未来更大规模的研究在这个TRD患者亚组中发现D2 / 3R可用性增加的可能性似乎很低。 此外，我们目前的研究结果与几项MDD研究一致，这些研究也报道了相对于健康对照，纹状体D2 / 3R可用性没有差异。 [15], [16]。 然而，这些研究包括不同的临床组，主要是治疗敏感的患者和较短的疾病持续时间，因此妨碍了直接比较。
如所预期的，相对于TRD受试者，TRD AP受试者显示出显着降低的纹状体D2 / 3R可用性（其反映了抗精神病药对D2 / 3R的占据）。 TRD AP组目前的D2 / 3R占用率（约50％）与精神分裂症患者的非典型抗精神病药物相当 [31], [32]。 由于我们在足够的入住率水平上显示这些组之间的抑郁症状没有显着差异，这表明单一疗法或非典型抗精神病药物的增加不能在这个特定的TRD组中提供临床益处，这表明这些抗精神病药可能在这些患者中逐渐减少。 重要的是，TRD AP患者使用的所有抗精神病药物都具有明显的5-HT2A 受体占有率已被证明可改善抑郁症状 [33]。 5-HT2A 因此，这些患者的受体占有率无法解释这一组临床改善的不足。 对不答复的解释可能是这些非典型抗精神病药都是多巴胺受体拮抗剂。 有趣的是，一些研究表明，辅助多巴胺激动剂如普拉克索在TRD患者中是有效的 [6], [34], [35] 这表明多巴胺激动剂增强疗法在目前的严重TRD患者中也可能有效。 我们推测直接刺激多巴胺D2 / 3受体可能有助于增加大脑的动力过程 [36].
尽管在精神病性抑郁症中经常使用非典型抗精神病药物 [37], [38]，（非精神病性）TRD患者中这些药物的低剂量增加已被证明是有效的 [39], [40]。 然而，在这些增强研究中，TRD主要被定义为仅对两种抗抑郁药试验无应答。 目前的TRD患者另外对更多类别的抗抑郁药如三环类抗抑郁药和MAO抑制剂没有反应，这可能进一步解释对非典型抗精神病药物的无应答，这对于更严重的TRD患者可能没有临床益处。 然而，有必要进行随机对照试验以明确断定严重TRD中的抗精神病药物增加是否在临床上有用。
我们承认本研究的一些局限性。 首先，一些研究表明，纹状体不仅含有D2 / 3受体，还含有通过不同细胞内途径起作用的多巴胺D1受体。 [41]。 多巴胺D1受体是D1样亚家族的一部分，该亚家族还包含多巴胺D5受体 [41]。 纹状体D1受体是直接黑质纹状体输出途径的一部分，而D2受体在间接途径中更为普遍。 [42]。 尽管存在这些功能差异，动物研究表明，伏隔核壳中D1和D2受体的同时激活对动力调节产生协同作用，即多巴胺介导的奖赏过程 [43]。 由于抑郁症与功能失调的奖励/激励系统有关 [44], [45]，这些研究结果表明，D1受体的表达改变可能导致MDD患者动机系统的紊乱。 然而，据我们所知，没有人类研究调查MDD和TRD中的纹状体D1可用性。 正电子发射断层扫描（PET）放射性配体[11C] SCH23390与多巴胺D1样受体结合 [46]，以及较小程度的D5受体。 由于纹状体中D5受体的表达较低，[11C] SCH23390结合将主要反映D1受体的可用性。 [11C] SCH23390，还有其他配体如[11C] NNC 756 [47] 要么 [11C] SKF 82957 [48] 因此可用于研究MDD和TRD患者中纹状体多巴胺D1受体的可用性。
其次，六名TRD患者中有三名使用了可能影响纹状体D2 / 3R可用性的精神药物。 这些患者中的一个使用MAO抑制剂，其增加纹状体中的突触多巴胺浓度 [49]。 因此，通过增加与放射性配体的竞争，使用该药物可以减少该患者的纹状体D2 / 3R可用性。 但是，排除该患者并未改变结果。 事实上，需要大量增加多巴胺浓度才能减少[123I] IBZM体内结合。 另一名TRD患者使用米氮平，这是一种去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）。 虽然米氮平对多巴胺受体没有亲和力，但它确实通过激活5-HT来增加前额叶和枕叶皮质中的多巴胺释放。1A 受体和α2-肾上腺素能受体的阻断 [50], [51]。 然而，没有证据表明米氮平增加纹状体多巴胺释放，这表明使用米氮平不会改变纹状体D2 / 3R结合。 第三，用[123I] IBZM我们能够在体内测量纹状体D2 / 3R。 然而，因此我们不能排除TRD中纹外D2 / 3R的差异，这是无法量化的。 最后，我们没有选择基于症状学的TRD患者，如精神运动迟缓和/或快感缺失，这可能代表D2 / 3R可用性降低的亚组。
总之，相对于健康对照，本研究未检测到严重治疗抗性MDD患者中纹状体D2 / 3R受体可用性的差异。 这与TRD的特征在于多巴胺能传递改变的假设相矛盾。 此外，结果显示用抗精神病药物进行额外治疗降低了TRD中纹状体D2 / 3R受体的可用性（由于抗精神病药物占据了D2 / 3R）。 重要的是，由于这些TRD AP患者的抑郁症状没有减轻，这表明在服用不同抗抑郁药物且仍然抑郁的患者中，非典型抗精神病药物没有临床优势。
参考资料
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