伏安氏中伏隔核和前扣带皮层的作用：静息脑电图，功能磁共振成像和体积技术的整合（2009）

影像学。 2009可能是15; 46（1）：327-37。 doi：10.1016 / j.neuroimage.2009.01.058。 Epub 2009 2月6。

扬瓦克,1,2 Daniel G. Dillon,2 和 Diego A. Pizzagalli2

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抽象

Anhedonia，体验愉悦的倾向降低，是一种有前途的内表型和易感因素，适用于多种精神疾病，包括抑郁症和精神分裂症。 在本研究中，我们使用静息脑电图，功能磁共振成像和体积分析来探测快速缺失与非临床样本中大脑奖励系统关键节点的个体差异之间的假定关联。 我们发现，快感缺失，但没有抑郁或焦虑的其他症状，与伏隔核（NAcc）对奖励的反应减少（货币激励延迟任务的增加），NAcc体积减少和静息δ电流密度增加（即减少）相关。头部前扣带皮层（rACC）中的静息活动），此前区域涉及积极的主观体验。 此外，NAcc奖励反应与rACC静息delta活动呈负相关，支持了delta可能与大脑奖励回路内的活动合法相关的假设。 总之，这些结果有助于阐明快感缺失的神经基础，并加强对快感​​缺失作为抑郁症内表型的论证。

关键词： 抑郁症，快感缺乏，纹状体，奖励，前扣带皮层

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介绍

早期理论家认为，快感缺乏，体验快感的倾向减少，可能构成精神疾病的脆弱性因素，包括重度抑郁症（MDD）和精神分裂症（例如， Meehl，1975; Rado，1956）。 与此观点一致，快感缺失目前被认为是MDD的一种有希望的内表型，因为它是该疾病的主要症状，但是更均匀，更容易量化，并且与奖励的神经回路中的功能障碍有关，这越来越好 - 理解（Hasler等，2004; Pizzagalli等，2005）。 因此，关于快感缺乏症的神经相关性的信息可以提供关于精神疾病的病理生理学和病因学的有价值的见解，并且可以最终允许早期识别高风险个体。

长期以来，奖励和快乐的神经系统一直是科学审查的对象（最近的一篇综述，见 Berridge和Kringelbach，2008）。 从啮齿动物的早期自我刺激研究开始 Olds和Milner（1954），大量的动物工作强调了中脑皮质素通路在激励动机和愉悦体验中的作用。 甚至在现代神经影像技术出现之前， 希思（1972） 通过记录植入电极的患者对富含多巴胺的中膜中隔/伏隔核（NAcc）区域的热情自我刺激，证明这些区域的激活对人类具有强大的，积极的动机效应。 最近，功能性磁共振成像（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET）研究已经描述了基底神经节（包括腹侧纹状体）的激活增加，以响应各种食欲提示（见 Phan等人，2002，进行审查）。 此外，使用多巴胺能示踪剂的PET研究表明，苯丙胺的阳性主观作用与腹侧纹状体中的受体结合相关（例如， Drevets等，2001; Leyton等，2002; Oswald等，2005）。 因此，使用多种方法已经牢固地建立了腹侧纹状体在奖励处理中的作用。

神经影像学研究还将愉悦的经验与内侧前额叶皮层的神经活动联系起来（Berridge和Kringelbach，2008; Phan等人，2002）。 特别是劳斯和同事们（de Araujo等，2003; Grabenhorst等，2008; Rolls等人，2003, 2008）描述了不同方式的各种刺激的愉悦主观评价与腹内侧前额叶皮层（vmPFC）和前扣带皮层（rACC）区域的这些刺激的反应之间的关联（图1）。 这些皮层区域接受致密的多巴胺能输入（Gaspar等，1989），投射到纹状体（特别是NAcc）和腹侧被盖区域（Haber等，2006; Öngür和Price，2000; Sesack和Pickel，1992），显示活动增加响应多巴胺诱导药物（Udo de Haes等，2007; Völlm等，2004），并与偏好判断有牵连（例如， 保罗斯和弗兰克，2003），与奖励指导决策中的作用一致（Rushworth等，2007).

图1

图1

LORETA全脑分析。 体情的Anhediety Depression量表和焦虑症状问卷（MASQ AD）与对数转换的delta（1.5-6.0 Hz）电流密度之间的体素与体素相关性的结果。 统计图是阈值化的 ...

补充这些发现，来自临床样本的神经影像学研究的新证据表明，在消费系统的关键节点中，消化道症状与奖励反应有关（Epstein等人，2006; Juckel等人，2006a, 2006b; Keedwell等，2005; Mitterschiffthaler等，2003; Tremblay等，2005）。 例如， 爱泼斯坦等人。 （2006） 据报道，抑郁受试者的特征是腹侧纹状体对阳性照片的反应减弱，这些反应的强度与自我报告的快感缺乏呈负相关。 同样，在12名MDD患者的样本中， Keedwell等。 （2005） 发现快感缺乏（但不是抑郁严重程度）与腹侧纹状体对阳性刺激的反应呈负相关。 有趣的是，这些作者也发现了一个 积极 快感缺乏与vmPFC（BA10）和rACC（BA24 / 32）中的反应之间的相关性。 似乎是唯一一项关于健康受试者的快感缺失大脑相关的神经影像学研究， 哈维等人。 （2007） 没有观察到快感缺乏和腹侧纹状体对阳性照片反应之间的显着相关性。 然而，他们确实复制了 Keedwell等人（2005） 观察一个 积极 快感缺失与vmPFC区域内对阳性刺激的反应之间的相关性，再次延伸到rACC。 此外， 哈维等人。 （2007） 研究发现，快感缺失与延伸到NAcc的尾状区的体积减少有关。

总之，这些先前的研究结果表明，快感缺乏可能与对阳性刺激的反应较弱和纹状体体积减少有关，以及vmPFC / rACC对阳性刺激的反应增加。 后者的关联是令人惊讶的，因为vmPFC / rACC中的活动也与上面详述的愉悦评级正相关（例如， de Araujo等，2003; Grabenhorst等，2008; Rolls等人，2008; Rolls等人，2003）。 重要的是，vmPFC / rACC在大脑的默认网络中占据显着位置，该网络在休息，无任务状态下激活，并在参与者参与任务时停用（Buckner等，2008）。 实际上，汇总的证据提出了快感缺失和内侧额叶区域的任务相关激活之间的关联可能反映静息状态活动的个体差异的可能性。

首先，抑郁症与vmPFC / rACC中功能失调的静息活动有关，一些研究报告减少（例如， Drevets等，1997; Ito等，1996; Mayberg等，1994）和其他人增加（例如， Kennedy等人，2001; Videbech等，2002）已发现活动和减少静息rACC活性可预测治疗反应差（Mayberg等，1997; Mülert等人，2007; Pizzagalli等，2001）。 第二，同时使用PET和脑电图（EEG）活动测量， Pizzagalli等。 （2004） 据报道，忧郁症患者亚种ACC（BA 25）的静息活动减少（即葡萄糖代谢减少和Δ活动增加） - 这是一种以精神运动障碍和普遍性快感缺失为特征的抑郁亚型。 最后，以减少静息内侧PFC活性为特征的各种病症和疾病与任务诱导的内侧PFC失活减少有关（Fletcher等人，1998; Kennedy等人，2006; Lustig等，2003），以及最近的调查结果 Grimm等人。 （2008） 表明这也可能适用于抑郁症。 具体而言，这些作者观察到在默认网络的几个区域中抑郁个体与对照组之间较小的任务引起的失活，包括与所涉及的区域紧密匹配的区域。 Keedwell等。 （2005） 和 哈维等人。 （2007）。 总的来说，这些观察结果表明，快感缺失和vmPFC / rACC激活与阳性刺激之间看似矛盾的正相关可能是由于该区域基线活动减少与快感缺失之间的关联，导致刺激处理过程中较小的失活。 据我们所知，先前尚未测试下静息vmPFC / rACC活性与快感缺失之间关联的假设。

如果存在这种关联，则可能在EEG的delta频带中很明显。 如 Knyazev（2007） 最近在他对不同脑电波振荡的功能作用的评论中指出，许多观察结果支持三角洲节律是奖励处理和显着性检测的特征。 首先，动物研究已经在大脑奖励系统的关键节点中发现了三角洲活动的发生器，例如NAcc（Leung和Yim，1993），腹侧苍白球（Lavin和Grace，1996）和腹侧被盖区的多巴胺能神经元（格蕾丝，1995）。 其次，虽然纹状体中的电活动无法在人体中无创地测量，但是脑电图源定位研究已经暗示了前内侧额叶区域产生的δ活动（Michel等，1992; 1993）。 重要的是，这些来源与相互连接到腹侧被盖区域的区域重叠，并且从fMRI研究中出现，与自我报告的快感反应相关（见上文）。 第三，现有的动物数据表明，NAcc中多巴胺的释放与三角洲活动的减少有关（Chang等，1995; Ferger等，1994; Kropf和Kuschinsky，1993; Leung和Yim，1993; Luoh等人，1994）。 第四，阿片类药物和可卡因的使用与人类三角洲活动的变化有关（Greenwald和Roehrs，2005; Reid等人，2006; Scott等人，1991）。 然而，与动物数据相反，观察到增加而不是减少Δ活动（参见 希思，1972）。 尽管目前无法解决动物和人类数据之间的这些明显差异，但现有证据表明，EEG delta活动可能与奖励处理相关联。 因此，本研究旨在进一步阐明三角洲与奖励之间的拟议联系。

总之，本调查的主要目标是：（1）检查快感缺乏是否与腹侧纹状体和vmPFC / rACC中的奖励反应呈负相关和正相关，如fMRI与货币激励延迟一起评估已知任务招募大脑的奖励网络（Dillon等，2008）; （2）要复制 哈维等人（2007） 观察快速缺乏与纹状体体积之间的反向关联; （3）研究了快速缺失是否与vmPFC / rACC中静息EEGδ电流密度增加（即静息活动减少）有关; 和（4）探讨EEG三角洲活动与大脑奖励系统之间建议的联系（Knyazev，2007）通过评估通过fMRI测量的纹状体奖赏反应与静息EEG delta电流密度在vmPFC / rACC中的相关性。

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材料和方法

参与者成员

本报告的数据来源于一项更大的研究，该研究整合了行为，电生理学（静息脑电图，事件相关电位）和神经成像（fMRI，结构MRI）测量以及分子遗传学，以研究奖励处理和快感缺失的神经生物学。非临床样本。 此示例的先前出版物侧重于在强化任务期间收集的与事件相关的潜在数据（Santesso等，2008关于候选基因和fMRI数据之间的联系的报告正在准备中（Dillon，Bogdan，Fagerness，Holmes，Perlis和Pizzagalli，正在准备中）。 与先前的报告不同，当前研究的主要目标是研究快感缺失和（1）静息EEG数据的个体差异与（2）与奖赏相关的基底神经节区域的功能和体积测量之间的关系。 二次分析旨在评估三种神经影像学方式之间的相互关系。

在最初的行为会话中，237和18年龄之间的40健康成年人完成了两个替代的强制选择任务，其中更频繁地奖励两个刺激之一的正确识别。 独立临床和非临床样本的先前工作表明，这种概率奖励任务对奖励反应和快感缺失的变化很敏感（Bogdan和Pizzagalli，2006; Pizzagalli等，2009; Pizzagalli等，2005）。 根据他们在初始会话的性能，47科目符合纳入标准，目前的研究（右利手的170;缺乏医疗或神经系统的疾病，怀孕，目前的酒精/药物滥用，吸烟，使用精神药物的过程中的最后一个2周，或幽闭恐怖症）被邀请参加EEG和fMRI会议（会议顺序平衡）。 通过概率奖励任务测量参与者被选中以涵盖奖励学习中的各种个体差异：具体地，我们首先在奖励学习的分布的上下20％中识别参与者，然后选择具有目标的剩余参与者实现奖励学习的连续统一，代表一般人群（关于选择标准的进一步细节，见 Santesso等，2008).

在这些47参与者中，41（5非裔美国人，5亚洲人，29高加索人，2其他人）同意参加EEG会议，其中33也完成了fMRI会议。 所有41参与者（平均年龄：21.2年，SD：3.1;平均受教育年限：14.2年，SD：1.5; 20男性）具有可用的静息EEG数据。 在完成两次会议的33参与者中，有五人被排除在fMRI分析之外，原因是过多的运动伪影导致样本 N =用于fMRI分析的28（平均年龄：21.5年，SD：3.5;平均教育年限：14.5年，SD：1.6; 14男性）。 除了一名具有特定恐惧症和一名患有轻度抑郁症的参与者外，没有参与者患有当前的精神疾病，如DSM-IV的结构化临床访谈所确定的。 在少数参与者中有证据表明过去的Axis I病理学（过去的MDD： n = 1; 过去的抑郁症没有另行说明： n = 1; 过去暴食症： n = 1; 过去神经性厌食症： n = 1; 过去酗酒： n 1）。

参与者分别获得了大约$ 12，$ 45和$ 80的行为，EEG和fMRI会议，分别用于任务收入和报销时间。 所有参与者均提供了书面知情同意书，所有程序均经哈佛大学人类受试者委员会和马萨诸塞州总医院内部审查委员会批准。

程序

行为会议

在行为和脑电图会议上，情绪和焦虑症状问卷的简短版本（MASQ， Watson等，1995）用于测量抑郁症特异性症状（Anhedonic Depression，AD），焦虑特异性症状（焦虑性唤醒，AA）和抑郁症和焦虑症共同的一般性痛苦症状（一般窘迫：抑郁症状，广州开发区;一般窘迫：焦虑症状） ，GDA）。 之前的研究表明，所有MASQ量表具有极好的可靠性（成人和学生样本中的系数α：.85-.93）和其他焦虑和抑郁量表的收敛/判别有效性（例如， Watson等，1995）。 在当前样本中，AD，GDD，AA和GDA量表的行为和EEG会话（平均间隔= 36.6天;范围2-106天）之间的重测信度为.69，.62，.49，和.70，分别表示中等至高稳定性。 在目前的分析中，我们仅分析了行为会话中的MASQ分数，以便（1）证明自我报告测量对生理测量的预测有效性，并且（2）最小化状态效应对MASQ生理学的影响。确保在与MASQ数据不同的会话中获得EEG和fMRI测量值的相关性。 但是，在分析两个MASQ主管部门的平均值时，可以得到非常相似的结果（可根据要求提供数据）。 此外，正面和负面影响计划的国家版本（PANAS， Watson等，1988）在行为和EEG会话中进行管理以评估当前情绪。

休息的脑电图会议

指导参与者静坐并放松，同时记录静息脑电图8分钟（睁眼4分钟，眼睛闭合4分钟，按平衡顺序）。 随后，参与者重复了在事件相关的潜在录音期间用于主题选择的概率奖励任务（Santesso等，2008).

MRI会话

在收集结构MRI数据之后，参与者在功能成像期间执行货币激励延迟（MID）任务。 之前已在独立样本中描述了MID（Dillon等，2008）。 简而言之，参与者完成了5 24试验块。 每次试验都是从三个同样可能的线索（持续时间：1.5）中的一个开始，表明潜在的货币收益（+ $），没有激励（0 $）或损失（ - $）。 在3-7.5的抖动刺激间隔（ISI）之后，呈现红色方块，参与者通过按钮按下来响应。 在第二个抖动的ISI（4.4-8.9 s）之后，提供了反馈，表明增益（范围：$ 1.96到$ 2.34;意思是：$ 2.15），无变化或惩罚（范围： - $ 1.81到 - $ 2.19;意思是 - $ 2.00）。 参与者被告知他们对目标的反应时间（RT）影响了试验结果，因此快速RT增加了获得收益的可能性并降低了接受惩罚的可能性。 事实上，50％的奖励和损失试验分别导致了收益和罚款（见 Dillon等，2008，进一步细节）。 结果传递与这种方式的反应脱钩，以便实现完全平衡的设计，每个结果都有相同数量的试验。 然而，为了维持任务的可信度和参与，为试验导致积极的结果（例如，在收益奖励的审判），目标暴露时间相对应立即扫描之前给予85，审判实践会议期间收集RT的40th个百分点; 对于计划产生负面结果的试验（例如，奖励试验没有增加），目标暴露时间对应于实践RT的15百分位数。 结果传递的顺序基于预先确定的序列，该序列优化了fMRI设计的统计效率（戴尔，1999).

数据收集和分析

脑电图录音

使用128通道电子测地系统（EGI Inc.，Eugene，OR）以250 Hz记录静息EEG，其中0.1-100 Hz模拟滤波参考顶点。 阻抗保持在50kΩ以下。 数据被离线重新参考平均参考值。 在使用在Brain Vision Analyzer（Brain Products GmbH，Germany）中实施的独立成分分析校正眼睛运动伪影之后，对数据进行视觉评分以获得剩余的伪影，并且使用样条插值对损坏的通道进行插值。

遵循先前的程序（例如， Pizzagalli等，2001, 2004, 2006），低分辨率电磁层析成像（LORETA， Pascual-Marqui等，1999）用于估计不同频带的静息脑内电流密度。 为此，首先使用离散傅里叶变换和箱式窗口化对无伪影的2048-ms时期进行光谱分析。 然后使用LORETA估计以下波段的脑内电流密度分布：delta（1.5-6.0 Hz），theta（6.5-8.0 Hz），alpha1（8.5-10.0 Hz），alpha2（10.5-12.0 Hz），beta1（ 12.5-18.0 Hz），beta2（18.5-21.0 Hz），beta3（21.5-30.0 Hz）和gamma（36.5-44.0 Hz）。 基于先前的发现（例如， Knyazev，2007; Pizzagalli等，2004; Scheeringa等，2008），三角洲活动是主要的兴趣频率; 分析其他脑电图频带以评估可能的发现的特异性。

在每个体素（n = 2394; 体素分辨率= 7 mm3），电流密度计算为8个频段中每个频段内的脑内电流密度的平方幅度（单位：安培/平方米，A / m）2）。 对于每个受试者和条带，将LORETA值标准化为1的总功率，然后在统计分析之前进行对数转换。 然后计算MASQ AD和对数转换的δ电流密度之间的体素与体素Pearson相关性，并在阈值处理后在标准MRI模板（MNI空间）上显示。 p <.001（未更正）。

除了体素到体素的相关性，我们还分析了几个电流密度 先验 ACC内定义的感兴趣区域（ROI）。 选择该方法以使（1）增加统计功效，（2）允许通过统计阈值（即，症状特异性的评估）对MASQ AD和其他MASQ量表进行无偏差的比较，并且（3）允许在各种ACC细分之间进行比较（即，区域特异性的评估）。 为此，对于每个主题和波段，计算ACC的以下细分的平均电流密度（详情参见 布什等人，2000; Pizzagalli等，2006）：更具有冲击力的“情感”次区域，包括BA25（17体素，5.83 cm）3），BA24（12体素，4.12 cm3）和BA32（17体素，5.83 cm3）和更多的背部“认知”次区域，包括BA32'（20体素，6.86 cm）3）和BA24'（48体素，16.46 cm3）。 这些细分的位置和范围是基于结构 - 概率图（Lancaster等，1997）和解剖标志（Devinsky等，1995; Vogt等人，1995），如前所述（Pizzagalli等，2006）。 平均而言，静息电流密度的估计基于110.7无伪影时期（SD：37.2，范围：37-174）。 BAs 24，25和BA32中的对数变换的Δ电流密度与无伪影时期的总数或对个体平均值有贡献的睁眼时期的百分比无关 rs（39）≤.10， p ≥.52。

fMRI数据

之前已经描述了成像协议和fMRI处理流（Dillon等，2008; Santesso等，2008）。 简而言之，在1.5 T Symphony / Sonata扫描仪（Siemens Medical Systems; Iselin，NJ）上获得fMRI数据。 在功能成像期间，使用以下参数获取梯度回波T2 *加权的回波平面图像：TR / TE：2500 / 35; 视场：200毫米; 矩阵：64×64; 35切片; 222卷; 体素：3.125×3.125×3 mm。 高分辨率T1加权MPRAGE结构体积，收集用于解剖定位和使用标准参数（TR / TE结构ROI的提取：2730 / 3.39 MS; FOV：256毫米;矩阵：192×192; 128切片;体素：1.33 ×1.33×1 mm）。 填充用于最小化头部运动。

使用FS-FAST进行分析（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）和FreeSurfer（Fischl等，2002; Fischl等，2004）。 预处理包括运动和切片时间校正，去除慢线性趋势，强度归一化和使用6 mm FWHM高斯滤波器的空间平滑。 时间白化滤波器用于估计和校正噪声中的自相关。 接下来，伽马函数（用于模拟血液动力学响应）与刺激开始卷积，并且一般线性模型评估模型和数据之间的拟合。 从分析中删除增量（体积 - 体积）或累积头部运动大于3.75 mm或度数的参与者（n = 5）。 对于其余参与者，运动参数作为滋扰回归量包含在模型中。

对于这项研究，感兴趣的主要fMRI结果是从基底神经节（NAcc，尾状核，壳核和苍白球）的四个组分和rACC中提取的回归系数（β重量）。1 这些ROI在结构上由FreeSurfer的自动皮质和皮质分割算法定义，这些算法非常可靠，并且与手动方法相比（Desikan等，2006; Fischl等，2002; Fischl等，2004）。 对于每个参与者和ROI，提取平均β权重以提供货币收益，罚款和无变化反馈。 为了与先前的神经影像学工作保持一致，其中快感缺乏与大脑激活与实际的正刺激有关（Epstein等人，2006; Harvey等人，2007; Keedwell等，2005），fMRI分析侧重于对结果的反应。 应匿名审稿人的要求，还提取了平均β权重以用于奖励线索，以评估与快感缺乏相关的特征与奖励处理的完成阶段和预期阶段相比。

FreeSurfer的算法还为每个ROI和颅内总体积提供体积信息。 为了调整性别和颅内容量，我们 z- 标准化的颅内容量和性别中每个ROI的数量，然后退化 z- 每个投资回报率的得分 z - 颅内容积的分数。 选择该回归方法是为了避免由于男性相对于女性的颅内体积较大而引入性别差异。 使用来自这些回归的残差进行体积变量的所有统计分析。

统计分析

使用混合ANOVA分析fMRI数据 反馈 （获得，不变，罚款）和 性别 （男，女）作为因素。 对于基底神经节区域， 半球 （左，右）和 区域 （NAcc，尾状核，壳核，苍白球）作为额外的受试者内因子添加。 适用时使用Greenhouse-Geisser校正。 计算Pearson相关性和部分相关性以测试主要假设。 使用由下式提出的公式测试依赖相关系数之间的差异 Steiger（1980）。 除非另有说明，否则报告的结果为α水平的0.05（双尾）。 根据先前的调查结果（Epstein等人，2006; Harvey等人，2007），则 先验 对一只尾静脉和（1）NAcc体积和（2）NAcc对奖赏的反应之间的负相关假设进行单尾测试。 初步分析涉及五个预测的相关性（anhedonia-NAcc量，anhedonia-NAcc对增益的反应，anhedonia-rACC对增益的反应，ahedonia-静息rACC delta活动，NAcc对增益 - 静息rACC delta活动的反应）。 进行所有其他相关性以测试五个主要发现的特异性; 因此，没有实施多次测试的更正。

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成果

MASQ和PANAS量表的相互关系

如图所示 表1，MASQ量表在中度到高度相关，并且在两个会话中都具有PANAS状态负面影响。 但是，反映先前的观察结果（Watson和Clark，1995），只有MASQ AD在两个疗程中都显示出与PANAS状态积极影响的显着负相关。 MASQ AD的平均值和标准差（按性别加权）与报告的值没有差异 Watson等人。 （1995, 表1）对于大型学生样本， t（1112）= 1.28， p =。20的， F（40，1072）= 1.07， p = .35。

表1

表1

MASQ量表与状态正负效应之间的相互关系

Basal Ganglia和rACC对货币收益和处罚的回应

为了验证在MID任务中通过货币收益激活基底神经节，我们计算了一个 反馈 × 区域 × 半球 × 性别 方差分析。 结果显示了一个重要的主要影响 反馈, F（2，51.5）= 8.00， p = .001，意义重大 反馈 × 区域 相互作用， F（3.3，85.6）= 6.97， p = .0003（见 图2A). 先验 指定的对比显示，所有基底神经节区域的增益与无变化反馈相比更强烈地激活， F（1，26）≥4.43， p ≤.045。 值得注意的是，相对于无变化反馈，只有NAcc与惩罚后的活动减少有关， F（1，26）= 3.83， p = .06。 因此，跨越半球和性别，基底神经节被增益可靠地激活，并且只有NAcc在处罚后显示相对于无变化反馈的失活迹象。

图2

图2

平均β重量（和标准误差）（A）四个基底神经节区域和（B）rACC响应货币收益，无变化反馈和罚款（平均跨半球）。 请注意，只有伏隔核（NAcc）显示 ...

为了评估结构定义的rACC ROI是否被货币收益激活，我们计算了a 反馈 × 性别 ANOVA并获得了显着的主效应 反馈, F（1.9，50.4）= 5.63， p <.007（图2B). 先验 指定的对比显示更高的激活增益与无变化反馈， F（1，26）= 12.48， p = .002，以及更高的惩罚激活与无变化反馈， F（1，26）= 4.18， p = .051。

Anhedonia的功能和结构相关性

与NAcc对收益和处罚的反应的关系

正如假设的那样，MASQ AD测量的快感缺乏与NAcc对两个半球平均增益的反应呈负相关， r（26）= - .43， p = .011，单尾（见 表2 和 图3A）。 在任何其他四个感兴趣区域（壳核，尾状核，苍白球，rACC）中，MASQ AD与增益相关反应之间未观察到显着相关性。 突出这些发现的特异性，其他MASQ量表没有一个与NAcc对收益的反应显着相关（见 表2并且，MASQ AD和NAcc增益响应之间的相关性在同时偏离其他三个MASQ量表后几乎保持不变， r（23）= - .35， p = .041，单尾。 此外，MASQ AD和NAcc对增益的反应之间的相关性与MASQ AD和NAcc对惩罚的反应之间的（非显着）相关性显着不同， r（26）= .25， p =。20的， z = 2.41， p = .016，或无变化反馈， r（26）= .11， p =。58的， z = 2.30， p = .021。 虽然不是本研究的主要焦点，但NAcc对惩罚的反应与MASQ GDA分数呈正相关（见 表2），表明更多焦虑的参与者表现出更强的NAcc对罚款的反应。2

图3

图3

相关的散点图（A在情绪和焦虑症状问卷（MASQ AD）的Anhedonic抑郁量表和NAcc对货币收益的反应之间（B）MASQ AD和NAcc体积之间的性别和颅内容量校正 ...

表2

表2

MASQ量表，伏隔核（NAcc）体积和反馈反应以及延髓前扣带区域的静息三角洲活动之间的相关性

检查对奖励线索的反应的补充分析未发现与NAQ的MASQ AD有任何显着相关性， r（26）= .12， p = .54，或其他四个ROI中的任何一个，|r（26）| ≤.25， p ≥.20。 此外，MASQ AD和NAcc对增益的反应之间的相关性明显强于涉及NAcc对奖励线索的反应的相关性， z = 2.03， p = .04，表示该关联特定于奖励消费而非预期。

与NAcc量的关系

如图所示 表2 和 图3B，MASQ AD显示与NAcc体积（性别和颅内体积调整）呈负相关，在同时偏离其他三个MASQ量表后仍然显着， r（23）= - .38， p = .03，单尾。 MASQ AD与其他基底神经节区域的调整体积之间未观察到显着相关性，.22≥ r（26）≥.02， ps≥.27。 此外，NAcc量和NAcc奖励对收益的反应是不相关的（表2），表明两个变量都解释了MASQ AD方差的单独成分（见下文）。

与静息EEG三角洲电流密度的关系

MASQ AD和对数转换的δ电流密度之间的体素与体素相关性的计算仅识别出一组正相关的正相关 p <0.001.如图所示 图1，这个功能定义的ROI（16连续体素，5.49 cm3）位于rACC区域，与快速缺陷综合症和快乐评级的fMRI研究领域重叠。 此外，MASQ AD与三者中的每一个中的静息δ电流密度正相关 先验 定义ACC的情感细分（BAs 24，25和32;见 图3C 和 表2).

对照分析表明该发现具有显着的特异性。 首先，MASQ AD评分与ACC的更多背侧，认知细分中的δ电流密度无关（r分别为BA12'和BA04'的s = .24和.32，突出了区域特异性。 其次，MASQ AD和delta电流密度之间的所有显着相关性如图所示 表2 在同时偏离其他三个MASQ量表后仍然显着， r（36）≥.33， p ≤.042，强调症状特异性。 相比之下，BA32中MASQ GDD与delta电流密度之间的相关性以及功能定义的ROI（见 表2在偏离MASQ AD后不再显着， r（38）=。 09。 此外，在MASQ管理和EEG记录期间同时分离参与者对状态正面和负面影响的评分后，MASQ AD-delta电流密度相关仍然显着， r（33）≥.39， p ≤.021，表明观察到的关联不是基于实验期间情感状态的个体差异。3 最后，如假设的那样，MASQ AD评分与静息EEG活动之间的关联对于δ带是最强的。4

静息EEG Delta电流密度与NAcc响应增益之间的关系

如图所示 表2，NAcc对增益的响应，但不是惩罚，与功能定义的ROI和 先验 定义的rACC细分， rs（26）≤-.41， ps≤.031。 此外，这些相关性不同（1.60≤ z ≤2.62， p ≤.11）与NAcc对惩罚的反应类似的相关性， rs（26）≤.16， ps≥.42，或没有激励反馈， rs（26）≤.07， ps≥.71。 强调rACC中静息δ活动与NAcc对增益的反应之间的关联的特异性，rACC中的δ电流密度与任何其他基底神经节区域的增益响应或NAcc中的奖励线索的响应之间没有出现相关性。 。

控制性别和异常值的潜在影响

所有重要的相关性 表2 至少仍然显着（p ≤.05，单尾），当所有变量首次在性别内标准化时，计算Spearman等级相关性而不是Pearson相关性。 因此，性别差异和异常值都不会推动这种关联。 此外，没有重要的联想 表2 按性别显着调节，表明男性和女性观察到相似的相关性。

多变量模型预测Anhedonia

为了评估各种生理变量对快感缺失的独特和累积贡献，在rACC（功能性ROI）中的NAcc响应增益，NAcc体积和静息δ电流密度同时输入多元回归预测MASQ评分。 调查结果显示，所有三个变量都是快感缺失的重要预测因子（NAcc对收益的反应： 测试 = -.30， p = .05，单尾; NAcc量： 测试 = -.43， p = .005，单尾; 静息三角洲rACC电流密度： 测试 =。37的， p = .024，双尾）。 因此，尽管两种功能活动测量值之间存在显着关联，但由三个变量解释的MASQ AD方差的组成部分至少部分独立。 值得注意的是，该模型解释了阵营症状中45％的变化， R2 =。45的， F（3，24）= 6.44， p = .002。

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讨论

本研究综合了静息脑电图，结构MRI和fMRI，以确定快速缺失的神经相关性，这是一种重要的内表型和精神疾病的易感因素（例如， Gooding等，2005; Hasler等，2004; Loas，1996; Pizzagalli等，2005）。 正如假设的那样，我们观察到（1）快感缺失和NAcc对奖励反馈（即货币收益）的反应之间的负相关，（2）快感缺乏与NAcc体积之间的负相关，以及（3）快感缺乏与静息脑电图之间的正相关rACC中的δ活性（即低静息活动）。 与我们的假设相反，rACC激活与奖励反馈和急迫症之间没有相关性。 然而，静息rACC delta活动与NAcc对增益的反应呈负相关，表明delta节律确实与大脑奖励回路中的刺激诱发活动相关，如 Knyazev（2007）。 因此，本发现提供了与快感缺乏相关的脑机制和EEGδ活动的功能相关性的新见解。

Anhedonia和NAcc的结构和功能

复制先前的工作（Epstein等人，2006; Keedwell等，2005），我们发现在一个单独的会话（平均超过一个月后）测量的，无论是面包神经症状与NAcc对积极刺激（货币收益）的反应之间存在负相关。 与先前的研究不同，目前的分析显示，这种关联特异于阳性症状（与其他三种MASQ量表评估的焦虑症状或一般性窘迫），NAcc（与其他三个基底神经节区域相比），以奖励反馈（与惩罚和中立反馈相对），以及奖励处理的消费（相对于预期）阶段。 这些研究结果表明，快感缺失预测不仅在抑郁症患者中腹侧纹状体对有益刺激的反应（Epstein等人，2006; Keedwell等，2005），但也在健康受试者，并强调奖励相关的NAcc反应和快感缺乏之间的实质特异性。 提供关于此关联的因果方向的初步见解， Schlaepfer等。 （2008） 最近表明，NAcc中的深部脑刺激增加了受刺激区域的葡萄糖代谢，并减轻了三名患有抑郁症治疗形式的患者的快感缺失。 总之，这些观察结果表明，NAcc中的功能异常在快感缺失的表现中起重要作用。

复制调查结果 哈维等人。 （2007），我们还观察到MASQ AD（而非其他MASQ量表）与NAcc量之间的特定负相关。 与之前的研究相反，这种关联对NAcc具有特异性，并且没有扩展到其他基底神经节区域（例如，尾状核）。 有趣的是，NAcc中结构差异导致的快感缺失的方差与NAcc对增益反应的个体差异相关的方差不重叠。 这就提出了结构成分是否代表方差的问题 特征 快感缺失，而功能成分可能主要基于个体差异 州 快感缺乏。 至少有两项意见反对这种可能性。 首先，在不同的会议上评估对激励措施的功能性反应，该会议平均在MASQ管理后一个多月发生。 因此，只有相当稳定的情绪状态才能成为观察到的联想的基础。 其次，我们在行为和EEG会话中平均MASQ AD分数后重新计算相关性。 这些分析显示NAcc对收益的反应增加， r（26）= - .49，但不适用于NAcc音量， r（26）= - .20（与中的值比较） 表2）。 因此，NAcc中的结构和功能差异似乎更有可能涉及神经奖励处理的不同方面，尽管如此，两者都与快感缺乏有关。

在目前的研究中，我们无法确定这些不同的方面。 此外，还需要进一步的工作来分解奖励处理的预期与完成方面对快感缺失的相对贡献。 在动物工作中，享乐“喜欢”与NAcc阿片类药物活动有关，而NAcc多巴胺似乎与激励显着性（“想要”）和行为激活更紧密相关（Berridge，2007; Salamone等，2007并且“喜欢”和“想要”两者都可能在减弱症中被减少。 在我们的样本中，快感缺失和NAcc反应之间的相关性特定于完成（“喜欢”）而不是预期（“缺乏”）阶段的奖励处理。 这一发现与精神分裂症患者的近期数据形成对比，其中阴性症状（包括快感缺乏症）与类似版本的MID任务中的预期线索的腹侧纹状体反应有关（Juckel等人，2006a, 2006b）。 除了组成（精神分裂症患者与精神健康受试者）的明显差异外，任务设计的差异可能解释了当前和Juckel研究结果之间的差异。 具体而言，与先前的研究不同，其中66％的奖励试验导致奖励反馈（Juckel等人，2006a, 2006b），在目前的研究中，收益是在50％的奖励试验中获得的，因此更加难以预测。 因为当奖励无法预测时，已发现纹状体反应是最大的（例如， Delgado，2007; O'Doherty等人，2004），目前的设计可能增加了我们识别这种精神健康样本中NAcc对收益和快感缺乏的反应之间的合法关联的能力。 基于这些差异，我们认为现在确定快感缺乏是否主要表现为奖励处理的预期阶段与完成阶段的功能障碍还为时过早。 将需要使用多种实验任务和/或多巴胺和阿片系统的药理学操作的未来研究来阐明在快感缺乏中“想要”和“喜欢”的作用。

Anhedonia和rACC功能

在本研究中，出现了快速缺失和rACC区域静息脑电图三角洲活动之间的正相关性。 这种关联特定于快感缺失（相对于其他MASQ子分类），延伸（与背侧，更多认知）ACC子区域和delta频带（除了θ波段中相似但较弱的相关性;见脚注4） 。 此外，显示三角洲电流密度和快速缺失之间最强相关性的聚类与在先前工作中已发现快感缺失/抑郁症和响应于愉快刺激的fMRI信号之间的相关性的区域重叠（例如， Harvey等人，2007; Keedwell等，2005）。 鉴于静息三角洲振荡与个体间静息大脑活动呈负相关（Niedermeyer，1993; Pizzagalli等，2004; Reddy等人，1992; Scheeringa等，2008），这些观察结果支持这样的假设：快感缺乏与大脑区域的大脑活动减少有关，这与大脑中的各种形态的刺激引起的主观快感评分有关（de Araujo等，2003; Grabenhorst等，2008; Rolls等人，2008; Rolls等人，2003）。 此外，还应该注意到，我们观察到从先验ROI中出现的亚种ACC（BA25）中的快速缺失和δ电流密度之间的正相关分析与先前发现的更高δ电流密度（和更低的代谢活动）相吻合BA25治疗抑郁症患者的忧郁症（即以抑郁症为特征的重度抑郁症亚型， Pizzagalli等，2004).

总的来说，目前的研究结果（1）表明，快感缺乏，而非一般的痛苦，焦虑或其他特征和状态通常在抑郁症中升高，可能与rACC中大脑功能的改变有关，而（2）表明，快感缺失可能不仅仅是其特征在于降低NAcc对奖励的响应度，但也取决于rACC中的低静息活动。 后一种观察结果是新颖的，但与大量证据表明rACC在大脑的奖励回路中占据显着位置。 它接受致密的多巴胺能神经支配（Gaspar等，1989）和纹状体（特别是NAcc）和腹侧被盖区域的项目（Haber等，2006; Öngür和Price，2000; Sesack和Pickel，1992）。 在大鼠中，rACC的刺激增加了腹侧被盖区多巴胺神经元的爆发射击模式（Gariano和Groves，1988; Murase等，1993），这些爆发射击模式增加了NAcc中的多巴胺释放（舒尔茨，1998），与激励显着性和行为激活有关（见上文）。 在人类中，rACC显示响应多巴胺诱导药物的活性增加（Udo de Haes等，2007; Völlm等，2004），多巴胺耗尽后，与纹状体区域的功能连接减少（Nagano-Saito等，2008），减少治疗抵抗性抑郁症的奖励学习信号（Kumar等人，2008），并涉及主观愉悦反应（见上文）和偏好判断（例如， 保罗斯和弗兰克，2003).

关键的是，rACC也被认为是大脑默认网络的关键节点（即，在休息状态期间激活并在接合任务期间停用的互连区域网络， Buckner等，2008）， Scheeringa等。 （2008） 已经证明，正面中线delta / theta活动与默认网络中的活动呈负相关。 因此，从这个角度来看，目前的研究结果表明，在缺省网络中，快感缺失和活动减少之间存在联系，这被认为是“促进灵活的自我相关的心理探索 - 模拟 - 提供了预测和评估即将发生的事件的手段。发生“（Buckner等，2008，p。 2）。 抑郁症患者低估了呈现给他们的阳性刺激的发生（例如， Pause等人，2003并预计在不久的将来会有较少的积极成果（MacLeod和Salaminiou，2001; MacLeod等，1997; Miranda和Mennin，2007; Moore等，2006）。 这些观察结果提出了一个有趣的可能性，即默认网络的rACC节点中的静息活动减少可能成为积极的面向未来的心理困难的基础（即，低估了过去的积极事件以及想象未来积极情景的不足）。 未来的研究将需要测试这种猜测。

虽然rACC也是可靠的 活性 通过MID任务中的奖励反馈，我们没有观察到该区域的奖励反应与快感缺失之间的预期正相关（Harvey等人，2007; Keedwell等，2005）。 然而，我们注意到，在整体rACC的背景下，已经报道了快感缺失/抑郁症与rACC对阳性刺激的反应之间的正相关性。 停用 情绪刺激，健康控制和快感缺乏的个体表现出最明显的失调（Gotlib等，2005; Grimm等，2008; Harvey等人，2007）。 因此，具有快速症状的个体可能不会在大脑的默认网络的这个节点中显示任务引起的停用，因为它们在该休息区域中的活动异常低。 这个新颖的假设，也可能解释了在一些研究中观察到的快感缺失和rACC奖励反应之间似乎矛盾的正相关（Harvey等人，2007; Keedwell等，2005），可以很容易地在结合任务相关失活的fMRI测量和休息活动的PET或EEG测量的研究中进行测试。

Rostral ACC Delta活动和NAcc奖励回应

ACC的更多延髓，情感细分和NAcc对增益的反应中的δ电流密度之间观察到的强烈且特异性的负相关性构成了健康人的新证据，其假设是EEG delta节律与腹侧纹状体中的奖励处理相关联。 （Knyazev，2007）。 这种效应的方向与动物数据一致，证明NAcc中的多巴胺释放与δ活性降低有关（Chang等，1995; Ferger等，1994; Kropf和Kuschinsky，1993; Leung和Yim，1993; Luoh等人，1994并且最近报道了症状前亨廷顿病中事件相关的三角洲活动增加，这是一种与纹状体多巴胺D1和D2受体密度明显减少有关的神经系统疾病（Beste等，2007）。 对rACC和NAcc的影响的特异性进一步支持了delta作为神经奖励处理指标的假设作用。

如上所述，rACC本身是大脑奖赏回路的重要节点，猴子的解剖学研究表明rACC区域优先投射到NAcc与其他纹状体区域（Haber等，2006）。 虽然为三角洲和奖励之间的联系提供了有力证据，但静息EEG数据的现有发现并未说明奖励处理中三角洲活动的确切功能。 Cohen，Elger和Fell（2008） 最近报道，正面中线三角洲活动在预期损失期间减少并赢得反馈并且响应反馈本身而增加，特别是对于意外的获胜反馈。 这些数据表明在奖励处理的预期和完成阶段的delta活动的相反变化，并指示研究者如何利用EEG的优越时间分辨率来探测神经奖励处理的动态中的个体差异。

局限和结论

除了几个优点（例如，使用多种神经影像技术，比以前的研究更大的样本量），我们还应该注意一些重要的局限性。 首先，因为我们的样本主要由年轻的本科生组成，所以目前的研究结果是否会推广到其他更多样化的样本还有待观察。 其次，尽管我们采取了一些预防措施来控制潜在的状态对观察到的快感缺失和静息脑电图之间的关联的影响（在单独的会话中进行评估，对状态影响进行分析），但我们不能排除状态影响对本研究结果的贡献。 重复评估静息脑电图的研究可以提供关于状态和特征贡献对rACC三角洲活动方差的相对重要性的有趣信息（Hagemann等人，2002）。 第三，明确保证在足够大的样本中同时测量静息EEG和PET的研究，以支持我们对rACC中的δ电流密度的LORETA估计的解释，作为该区域中大脑活动的反向指标，假设耦合（低） ）三角洲和区域葡萄糖代谢在临床样本中可能不那么紧张（Pizzagalli等，2004）。 第四，尽管预测了初步分析中测试的五个相关性 先验 根据先前的研究结果和/或理论论据，由于缺乏对多重比较的校正，目前的研究结果等待复制。 最后，与所有相关性研究一样，目前的研究结果并不意味着因果关系，甚至是因果关系。 因此，目前尚不清楚减少的NAcc体积是否是快感缺乏的易感因素或后果。 未来的研究使用纵向设计，纹状体和内侧PFC活动的实验操作（例如， Schlaepfer等，2008），和/或关注奖励处理的分子遗传学（例如， Kirsch等，2006）将需要调查关于快感缺失的神经生物学底物的更精确的假设。

尽管如此，使用多模式神经影像学方法，我们发现，在年轻样本的rACC区域，快感缺失与较弱的NAcc对货币增益的响应，减少的NAcc体积和增加的静息EEG delta活动（即，减少的静息大脑活动）相关。志愿者。 总的来说，这三种生理指标解释了快速症状症状的45％变异。 在本研究中涉及的快感缺失和大脑奖励系统的区域都与几种严重的精神疾病有关，包括抑郁症和精神分裂症。 因此，我们的研究结果进一步支持了快速缺失的概念化作为这些疾病的有希望的内表型和易感因素，并表明进一步研究健康个体中的快感缺乏的神经基础可能有助于克服当前精神病学的局限性，并提供重要的洞察病理生理学。

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致谢

这项研究得到了DAP授予NIMH（R01 MH68376）和NCCAM（R21 AT002974）的资助。 其内容仅由作者负责，并不一定代表NIMH，NCCAM或美国国立卫生研究院的官方意见。 Pizzagalli博士已从葛兰素史克（GlaxoSmithKline）和默克公司（Merck＆Co.，Inc.）获得了与该研究无关的项目的研究支持。 Jan Wacker在哈佛大学心理学系期间获得了BioPsychologischer Methodik的G.-A.-Lienert-Stiftung zurNachwuchsförderung的资助。

作者要感谢Jeffrey Birk和Elena Goetz的熟练帮助，Allison Jahn，Kyle Ratner和James O'Shea在本研究的早期阶段所做的贡献，Decklin Foster的技术支持，Nancy Brooks和Christen Deveney他们在招募这个样本中的作用。

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脚注

1在另一种分析中，我们获得了球形ROI的平均β重量，8 mm半径的中心位置是快感缺失与左侧和右侧腹内侧PFC阳性刺激的BOLD反应之间的峰值相关性的近似位置（x =±8， y = 44， z = -7）如报道 哈维等人。 （2007） 和 Keedwell等。 （2005）。 结果与此处报告的rACC非常相似。

2强调这种联系的特异性，这种相关性与MASQ GDA和NAcc对增益的反应之间观察到的非显着关联不同， r（26）= - .19， p =。34的， z = 2.07， p = .038，无变化反馈， r（26）= - .00， p =。99的， z = 1.71， p = .087，并且在同时分解其他三个MASQ量表后仍然显着， r（23）= .41， p = .041。 尽管具有这种有希望的特异性，MASQ GDA和NAcc对货币惩罚的反应之间的相关性应该谨慎解释，因为它没有预测，并且在多次检验校正后不会达到统计学意义。

3两名参与者至少在一个州的正面和负面影响评级中缺少数据，因此无法纳入此分析。

4MASQ AD得分和theta电流密度之间出现了类似但相对较小的相关性， rs（39）= .35，.30和.45，分别用于BAs 24，25和32， p ≤.06。 此外，除了BA1中MASQ AD和beta32电流密度之间的相关性之外， r（39）= .33， p = .035，在任何其他EEG频带中，MASQ AD与这些区域中的电流密度之间未观察到显着关联。

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