- 神经成像。 2007 Oct 15; 38（1-9）：194-202。
- DOI： 10.1016 / j.neuroimage.2007.06.038
PMCID：PMC2706325
比安卡C.威特曼, Nico Bunzeck,b Raymond J. Dolan,a 和 EmrahDüzelb,c,⁎
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抽象
多巴胺能中脑，包括黑质和腹侧被盖区（SN / VTA），在奖励处理中起着重要作用。 这个区域也被新的刺激激活，提高了新奇和奖励共享功能特性的可能性。 目前还不清楚SN / VTA中奖励处理的功能方面，即通过意外奖励激活和预测奖励的线索，是否也是新奇处理的特征。 为了解决这个问题，我们进行了一次fMRI实验，在此期间，受试者观看了符号线索，这些线索预测了具有75％有效性的场景的新颖或熟悉的图像。 我们表明，SN / VTA被预测新颖图像的线索以及遵循熟悉预测线索的意外新颖图像激活，这是一种“意想不到的新奇”反应。 海马体是一个涉及检测和编码新型刺激物的区域，表现出预期的新奇反应，但与SN / VTA在预期和“意外”新奇结果的响应中的响应特征不同。 在实验的行为延伸中，当比较用于预期的新刺激的延迟识别记忆与意外的新刺激时，回忆相对于熟悉度增加。 这些数据揭示了SN / VTA对预测奖励和预测新刺激的反应的共性。 我们建议这种预期反应编码一种动机探索性新奇信号，它与海马体的预期激活一起导致新事件的编码增强。 更一般地说，数据表明新奇的多巴胺能加工可能对推动新环境的探索具有重要意义。
介绍
动物中的单神经元记录和人类最近的功能性磁共振成像（fMRI）研究提供了收敛证据，表明SN / VTA中脑区域不仅通过奖励激活（舒尔茨，1998）即使在没有强化的情况下也会受到新的刺激（Schultz等，1997; Schott等人，2004; Bunzeck和Duzel，2006）。 通过新颖性激活SN / VTA提高了新颖性可能具有内在奖励属性的可能性。 如果是这样的话，奖励处理的特征，例如条件反应的时间变化，也应该适用于新颖的处理。 在奖励预期范例中，当已经学习预测刺激和随后的奖励递送之间的偶然性时，多巴胺能神经元编码奖励预测。 具体而言，这些神经元响应第一个可靠的奖励预测因子，但不再接受奖励（Ljungberg等，1992; Schultz等，1992，1997; 舒尔茨，1998）。 SN / VTA中的新颖性处理是否也显示出这些与奖励相关的特性尚不清楚。
海马体对于新事件形成短暂的长期记忆至关重要（Vargha-Khadem等，1997; Duzel等人，2001并且相信为SN / VTA中的新奇信号提供主要输入（Lisman和Grace，2005）。 反过来，SN / VTA神经元释放的多巴胺对稳定和维持海马区CA1的长期增强（LTP）和长期抑郁（LTD）至关重要（Frey等，1990，1991; Huang和Kandel，1995; Sajikumar和Frey，2004; 柠檬和Manahan-Vaughan，2006; 评论见 杰伊，2003）。 fMRI数据显示联合SN / VTA和海马激活与成功的长期记忆形成有关（Schott等人，2006）和新的刺激编码的奖励相关的改进（Wittmann等，2005; Adcock等，2006）。 鉴于这种趋同证据，最近的海马依赖记忆形成模型强调了海马新奇检测与海马可塑性增强之间的功能关系，这是由SN / VTA引起的新奇诱导的多巴胺能调节（Lisman和Grace，2005）。 因此，通过预测新奇性来激活SN / VTA的问题超出了对包含海马可塑性机制的新颖性和奖赏之间关系的概念性理解。 此外，最近有人提出，理解SN / VTA中新颖性和奖励处理之间的关系可能揭示出动机，寻求新奇行为和探索之间的联系（Bunzeck和Duzel，2006; Knutson和Cooper，2005).
我们根据奖励预期程序调查了fMRI范式中对新颖和熟悉的刺激的预期反应（图。 1）。 彩色方块作为提示，预测随后呈现的小说或以前熟悉的场景图像。 指示受试者注意每个提示，然后尽可能快速和准确地指示后续图像是熟悉的还是新的。 由于fMRI实验需要大量试验，我们还进行了纯粹的行为版本，其中试验数量更为优化，以评估情景记忆表现如何受到使用记忆/知道范例的新奇预期的影响（Tulving，1985).
实验步骤
主题
24.5名健康成年人（平均年龄[±SD] 4.0±7岁，惯用右手，男性XNUMX名）参加了该实验。 所有参与者均以书面形式知情同意参加，且研究符合马格德堡大学医学院伦理委员会的指导原则。
实验范式
我们使用了245张具有标准化亮度的灰度风景照片。 与会者收到了书面指示，其中包括打印出的五张已选作熟悉的图片。 在进入扫描仪之前，以随机顺序（持续时间：1500毫秒，ISI：1200毫秒）将这些图片中的每张图片呈现在计算机屏幕上八次，同时指示参与者注意观察。 在扫描仪中，收集了解剖图像和功能图像。 参加者参加了12节5.7分钟的会议，每节包含40项4.5-12 s的试验。 在每个试验期间，参与者看到黄色或蓝色方块（1500毫秒），其准确度为75％，表明以下图片是熟悉的还是新颖的（请参见 图。 1用于任务和说明）。 经过可变延迟（0-4.5 s）后，在75％的试验中显示了来自预测类别的图片，在25个图中显示了来自非预测类别的图片（遵循熟悉线索的小说和遵循新颖线索的熟悉）试验的百分比（1500毫秒）。 两种类别的展示次数均相等。 用快速按钮指示的参加者（右手或左手食指或中指）指示该图片是否来自熟悉的类别。 持续时间为固定阶段（1.5-4.5 s）。 与每个图片类别相关的提示颜色在参与者之间以及响应的手和手指对类别的分配之间得到平衡。
fMRI程序
我们在226 T扫描仪（Siemens Magnetom Trio，Erlangen，德国）上，每节采集3张回波平面图像（EPI），TR为1.5 s，TE为30 ms。 图像由中脑纵轴的24个切片组成（64×64矩阵；视野：19.2 cm；体素大小：3×3×3 mm），以交错的顺序收集。 该部分体积覆盖了海马，杏仁核，脑干（包括中脑，中脑，脑桥和延髓）和部分额叶皮质。 耳塞可降低扫描仪的噪音，而泡沫垫可将受试者的头部运动降至最低。 优化了刺激序列和时机，以提高与提示和结果相关的血液动力学反应的可靠分离的效率（Hinrichs等，2000）。 获得每个受试者的反转恢复EPI序列（IREPI）以改善标准化。 扫描参数与EPI序列相同，但具有全脑覆盖。
使用在Matlab（SPM2；英国伦敦神经病学研究所惠康神经影像学信任中心）中实现的统计参数映射软件进行预处理和数据分析。 对EPI图像进行切片定时和运动校正，然后通过将受试者的解剖IREPI扭曲到SPM模板并将这些参数应用于功能图像，将它们转换为2×2×2 mm大小的体素，从而在空间上将其归一化至蒙特利尔神经研究所模板。 然后使用4 mm高斯核对它们进行平滑处理。
对于统计分析，将数据按体素比例放大到它们的全局平均值并进行高通滤波。 通过将试验发作的载体与规范的血液动力学响应函数及其时间衍生物进行卷积来评估每个受试者的试验相关活动（Friston等，1998）。 为每个参与者指定一般线性模型（GLM），使用每次试验的两次开始来模拟感兴趣的效应，一次用于提示开始，一次用于结果发作（协变量是：新颖线索，熟悉线索，预期/意外的新结果，预期/意外熟悉的结果）和六个没有兴趣的协变量捕获残余运动相关的人工制品。 分析了以下对比：新颖与熟悉的线索，新颖与熟悉的结果，意外与预期结果，意外与预期的新结果以及意外与预期的熟悉结果。 在通过对参数估计应用线性对比来为每个参与者创建统计参数图之后，执行第二级随机效应分析以评估组效果。 鉴于我们对激活奖励和海马系统的先验假设，在单样本中测试了效果的显着性 t- 达到门槛 p <0.005，未校正，最小群集大小为 k 除非另有说明，否则= 5个体素。 然后，以与体结构的大小相对应的直径[7.5 mm激活前海马区的直径]为中心，以峰体素为中心进行球形小体积校正。 Lupien等人，2007）和4.5 mm用于黑质的激活（请参阅 Geng等人，2006）]。 提取黑质和海马中峰值体素的β值，并用HRF值校正试验中一般激活水平，以产生信号变化百分比。 所有行为平均值均以平均值±平均值的标准误差（SEM）给出。
为了定位中脑活动，将激活图叠加在先前获得的33空间归一化磁化转移（MT）图像的平均图像上（Bunzeck和Duzel，2006）。 在MT图像上，黑质可以很容易地与周围结构区分开来（Eckert等，2004）。 为了协助激活的定位，每个对比度的峰值体素被转移到Talairach空间（Talairach和Tournoux，1988）使用Matlab函数mni2tal.m（Matthew Brett，1999）并使用软件Talairach Daemon Client与解剖区域匹配（Lancaster等，2000; 版本1.1，研究成像中心，德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥）。 因此，在Talairach空间中给出所有立体定位坐标。
单独记忆评估
在由fMRI研究结果推动的单独行为后续研究中，12参与者（2男性）完成了与fMRI实验相同的熟悉和新颖预期程序。 行为实验与fMRI实验分开，因为fMRI中的刺激的持续时间和数量被优化以改善信号质量，但是过于广泛以至于不能使记忆性能保持在机会之上。 因此，为了便于在行为实验中记忆，包含预期新颖图片的试验数量减少到120，即40的意外新颖图片的数量。 研究会议结束后的一天，参与者完成了一项记忆测试，其中包含了研究阶段的所有160小说图片（现在是“旧图片”）和参与者之前从未见过的80新干扰图片（图。 1B）。 在研究的这一部分中，参与者为每张图片做出两个连续的决定，这两个决定都是由图片下方的文字提示的。 第一个决定是做出“旧/新”判断，第二个决定是“记住/知道/猜测”（在“旧”回答之后）或“确定/猜测”（在“新”回答之后）判断。 定时是自定进度的，决策的时限分别为3 s和2.5 s，接着是1 s的注视阶段，然后再呈现下一张图片。
成果
行为结果
在研究阶段，参与者对正确试验的反应时间进行了2×2×2方差分析，该试验具有以下因素：图片类别（新颖/熟悉），期望（预期/未预期）和组（扫描组/记忆组）图片类别和期望以及组和图片类别效果之间的相互作用（请参阅 表1 反应时间; 类别效应： F[1,25] = 31.57， p <0.001; 预期效果： F[1,25] = 8.47， p <0.01； 交互作用： F[1,25] = 5.49， p <0.05）。 事后配对 t- 测试证实，预期的熟悉图片和预期新颖图片的反应时间明显短于相应的意外图片（p <0.01并且 p 分别<0.05）。 预期和意外的熟悉图片的反应时间明显短于相应的新颖图片（p <0.001并且 p 分别为0.001）。 互动效应并非仅来自一个参与者组中的显着类别效应，因为 t- 比较反应时间与新颖和熟悉的图片的测试对于两组都是显着的（p 扫描组<0.05 p 对于记忆组<0.001）。 这些结果证实了参与者注意这些线索，并利用它们获得了区分新颖和熟悉图片的行为优势。 类别之间或组之间的正确回答率没有差异（预期新颖图片的平均值：95.1％±3.7％，意外新颖图片的平均值：94.1±3.6％，预期熟悉图片的平均值：93.8％±3.9％和意外外观图片的平均值：93.4％±3.5％）。
然后，我们分析了在行为随访的研究阶段后第1天进行的记忆测试的结果。 具有因子记忆的双因素方差分析（纠正记忆/知晓率）和新奇预期（预期/意外）显示出相互作用（F[1,11] = 5.66， p <0.05）。 事后配对 t-test测试显示，预期的（8.9±5％）校正后的记忆/知道率与未预期的（0.9±4％）新颖图片之间的差异要大得多（p <0.05； 有关响应率，请参见 表2）。 进一步事后配对 t-测试证实，仅校正后记忆率与校正后知识率，预期与意外之间均无显着差异。 类别之间的猜想响应比例没有差异（预期图像为11.1±2.3％，意外图像为12.3±2.4％）。
我们还在一个被广泛接受的模型的基础上分析了独立假设下的回忆和熟悉的贡献（Yonelinas等，1996根据哪个回忆代表海马依赖性阈值过程，而熟悉度代表可以在没有完整海马体的情况下支持的信号检测过程。 通过从记忆速率中减去记忆错误警报（RFA）的速率来估计回忆。 通过首先计算熟悉度响应（FR，参见下面的等式）然后获得相应的d-prime值来估计熟悉度。
为了能够比较回忆（RE）的估计值，它们是百分比的响应比例，以及熟悉度估计值（FE），它们是 d的价值观，两种方法都转化为 z - 统计分析前的分数。 具有因子记忆（回忆估计/熟悉度估计）和新奇预期（预期/意外）的双向ANOVA证实了ANOVA中对响应率的相互作用（F[1,11] = 5.78， p <0.05）。
fMRI结果
与预期熟悉的图片相比，导致预期新颖图片的线索导致在形成多巴胺能系统的大脑区域中显着更高的活动（左侧纹状体;右侧中脑，最可能是SN; 图 2A，B; 表3），以前与奖励预期相关的区域（Knutson et al。，2001a，b; O'Doherty等，2002; 评论见 Knutson和Cooper，2005）。 对于结果对比，意外与预期的新结果也激活了正确的SN / VTA（图 4A，B; 表4）。 这种激活模式类似于多巴胺能中脑中的激活模式，具有奖励范例，其中多巴胺能神经元报告奖励的预测误差（Schultz等人，1997）。 相比之下，响应熟悉度提示和意外与预期的熟悉图片的活动没有显示出这种模式。 因此，这些结果证明了SN / VTA中新颖性和奖励的处理之间的相似之处。
在海马体中，与熟悉的刺激的预期和结果相比，新奇预期和新颖结果都与增强的双侧活动相关（图 2C，D和3; 表3）。 右侧海马对于意想不到的新奇图片也比预期的新颖图片更为活跃（图 4C，D; 表4）。 此外，与所有预期的图片形成对比，左海马体（Talairach坐标：− 36，− 14，− 14）显示出更高的活动性以呈现所有意外图片，这与上下文新颖性的海马处理（Ranganath和Rainer，2003; Bunzeck和Duzel，2006).
在提示阶段，使用“新颖性与熟悉程度预期”对比的峰值体素的平均信号变化百分比响应测试的参与者，右SN / VTA激活与右海马活动之间存在显着正相关（皮尔森的 r = 0.48， p <0.05单尾; 图。 5）。 因此，我们的数据表明在新颖性处理中SN / VTA和海马之间的功能性相互作用以及功能性解离。
讨论
从行为上讲，提示有效性在辨别新颖和熟悉的刺激过程中对受试者的反应时间有重大影响，表明预测新颖或相似事件的线索已由受试者处理。 功能磁共振成像分析显示，预测新图像的线索比预测熟悉刺激的线索引起更高的SN / VTA激活（图 2A，B; 表3）。 响应新颖性的这种SN / VTA激活模式类似于在奖励范例中发现的模式，其中响应被看作最早的奖励预测（Knutson等，2001a; Wittmann等人，2005）。 SN / VTA中奖励处理的另一个属性，即与预期奖励相比，意外活动增加（舒尔茨，1998，也与SN / VTA对新颖性的反应并行。 与预期的新物品展示相比，SN / VTA激活对意外呈现的反应更强（图 4A，B; 表4）。 注意，预期的SN / VTA活化不太可能反映由随后的新刺激诱导的血液动力学信号的污染，因为通过预测的新刺激或熟悉性提示没有SN / VTA激活，证明了抖动方案的有效性。
我们的研究结果表明，新奇与奖励之间的相似性超出了他们对SN / VTA-海马回路的共同影响，并提高了新奇本身被处理的可能性，类似于奖励。 这与动物研究的一些观察结果相一致，包括显示在探索新物体时安非他明的自我管理减少的数据（Klebaur等，2001），对包含新型刺激的环境的地方偏好的发展（Bevins和Bardo，1999）和调节到新奇（Reed等人，1996）。 然而，新颖性和奖励之间的这种关系并不影响传统强化协议的推论，传统强化协议与熟悉的刺激有效地协同工作。 这说明了这样一个事实，即在许多情况下，代理人与高度熟悉的项目形成奖励关联显然是有利的。 然而，我们的数据确实支持这样的观点，即新刺激的内在奖励属性可能成为通常在新环境和物品中观察到的探索行为的基础（Ennaceur和Delacour，1988; Stansfield和Kirstein，2006）。 SN / VTA神经元编码奖励结果的另一个特性是自适应编码（Tobler等，2005），其特征在于对相同的预期奖励值的不同响应水平取决于每个上下文中可用的替代奖励。 如果在具有低价值奖励的背景下呈现中值奖励导致更高的多巴胺能反应，而不是在具有高价值奖励的背景下。 SN / VTA奖励处理的这种特性尚未被复制用于人类的新奇事物。 事实上，有证据表明，与奖励不同，新奇事物可能无法在人类SN / VTA中自适应编码（Bunzeck和Duzel，2006），建议进一步调查的新颖性和奖励之间的功能差异。
海马新奇加工过程中刺激相关的活动模式与SN / VTA中的模式不同。 与SN / VTA不同，海马体对预期的新型刺激本身表现出更高的活性（图。 3）。 此外，海马也因背景新奇而更加激活（Lisman和Grace，2005独立于刺激新奇，在对不熟悉的熟悉图片呈现的反应中表现出来。 这证实了以前的数据（Bunzeck和Duzel，2006），包括表明该结构对学习序列内不匹配的敏感性的发现（Kumaran和Maguire，2006）。 通过新型刺激本身激活海马与所谓的VTA-海马环模型很好地兼容，根据该模型，海马新奇信号通过SN / VTA信号来自刺激信息与存储的关联的海马内比较（Lisman和Grace，2005）。 海马激活响应新奇预测线索（图 2C，D; 表3另一方面，这个模型无法解释。 我们建议多巴胺能预测信号通过多巴胺能输入CA1诱导海马激活（杰伊，2003），与本研究中发现的SN / VTA中的线索相关活性和海马体之间的显着相关性相一致的解释。
以前的结果表明，中脑边缘系统之外的几个大脑区域在奖励范例中表现出不同的预期反应。 最近的一个例子是在初级视觉皮层V1中证明这种反应（Shuler and Bear，2006）。 假设这些反应是由多巴胺能调节驱动的。 类似的机制可以适用于新颖性的处理。 无论多巴胺能中脑是否驱动海马体，反之亦然，海马和SN / VTA的共激活可能与预期期间海马的多巴胺能输入增加有关。 反过来，这可以诱导一种状态，增强对即将到来的新刺激的学习，这是一种计算可行的模型（Blumenfeld等，2006).
除了新奇期待的SN / VTA-海马处理外，还有其他大脑区域显示出响应新奇线索的活动，最显着的是前额皮层中与新奇处理相关的区域（Daffner等，2000; 表3）和海马旁皮质区域（Duzel等人，2003; Ranganath和Rainer，2003）。 由于我们的假设主要集中在SN / VTA和海马处理上，因此对这些结果进行更深入的研究不在本研究的范围之内。 对顶前新奇网络的未来研究及其与SN / VTA和海马的相互作用将大大增加对新奇加工的理解。
为了与预期期间海马的预激活有助于学习的观点保持一致，我们的行为数据显示，当记忆在1后测试时，预期的新颖图片产生比意外的新颖图片更高的记忆/知道响应差异。 记忆反应需要从研究情节中回忆上下文，因此反映情景记忆与识别记忆的基于熟悉度，非偶发性方面的对比（Tulving，1985; Duzel等人，2001; Yonelinas等，2002）。 在以前的研究中，海马体与成功的情景记忆形成有关（例如， Brewer等，1998; Wittmann等，2005; Daselaar等，2006），已发现海马的病变主要损害识别的记忆成分（Duzel等人，2001; Aggleton和Brown，2006）。 我们最近报道，与预测没有奖励的刺激相比，奖励预测刺激的记忆也与更高的记忆/知晓率相关联（Wittmann等人，2005这种记忆改善与编码时响应于奖赏预测刺激的SN / VTA和海马激活增加有关。 我们目前的研究结果扩展了这些研究结果，以纳入SN / VTA诱导的海马可塑性增强，这是由最早的新奇预测因素确定的。 有趣的是，最近来自头皮记录的电生理学数据突出了新刺激开始前不久的大脑活动与刺激的情景记忆之间的关系（Otten等，2006）。 我们的数据表明，对新颖性的预期可能是预刺激活动可以调节刺激编码的一种机制。 我们的研究结果还扩展了最近的fMRI数据，其中发现奖励预期和情绪刺激预期可以改善记忆力（Adcock等，2006; Mackiewicz等人，2006).
SN / VTA中奖励和新奇加工之间的功能和解剖学重叠可能有助于加强探索行为，使动物能够找到新的食物来源并对其位置进行编码，从而提高生存率。 未来研究的一个有趣途径将是确定新奇期待与追求新奇的人格特质之间的关系。 在人类中，寻求新奇寻求与赌博和成瘾有关（Spinella，2003; Hiroi和Agatsuma，2005）增加了在预期记忆中新颖性的有益效果和与成瘾有关的不利影响之间进行权衡的可能性。 对新奇预期，记忆形成和新奇寻求之间关系的更好理解也可以为研究多巴胺能功能障碍（例如帕金森氏病和精神分裂症）中特定记忆缺陷的研究提供依据。
在奖励处理的单细胞动物研究中，SN / VTA响应奖励预测以及意外奖励的观察激发了奖励处理的“时间差异”（TD）模型（Schultz，1998，2002）。 应该注意的是，在我们的研究中，新奇预期和意外新奇的fMRI激活位于SN / VTA内略有不同的部分。 这提出了在动物中奖励预测和意外奖励反应之间可能存在区域反应差异的可能性，并且新奇预期和意外新奇的单神经元研究也可能表明相应的神经元反应位于SN的不同部分内。 / VTA。 这里需要注意的是，我们不能排除在我们的研究中对新奇预测作出反应的相同神经元群体也可能对意外新奇做出反应的可能性。
总之，我们的fMRI数据表明海马结构和SN / VTA在新颖性的预测和处理中起到部分不同的作用。 SN / VTA处理可预测性和海马体在给定环境中预期和实际存在的新颖性。 结合我们的行为数据，我们的研究结果表明，SN / VTA和海马共同激活到预刺激阶段新奇的最早预测因素，导致即将到来的新刺激的记忆形成增强。 这些发现为奖励和刺激新奇的处理与最近的多巴胺能 - 海马相互作用模型之间的密切关系提供了证据。 他们强调了预刺激时期对情节编码的重要性。 因此，新颖性对编码的影响可能取决于内侧时间记忆系统中的预期状态的诱导，其由多巴胺能中脑区域的调节性影响介导。 然而，fMRI数据不能提供特定神经递质系统参与的直接证据。 尽管如此，fMRI是研究人类SN / VTA中事件相关活动的有用工具。 将分子遗传学方法整合到神经影像学中（Schott等人，2006）和药理学fMRI可能有助于进一步阐明神经调节发射系统在人类新奇加工中的作用以及SN / VTA反应与多巴胺能神经传递之间的关系。
致谢
这项工作得到了Deutsche Forschungsgemeinschaft（KFO [记忆的认知控制，TP3]）的资助。 我们感谢Michael Scholz对fMRI设计的帮助，Kolja Schiltz对fMRI分析的帮助以及KerstinMöhring，IlonaWiedenhöft和Claus Tempelmann对fMRI扫描的帮助。
参考资料
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