中脑边缘系统（2012）中新颖性和奖励处理之间的语境互动

  • Hum Brain Mapp。 2012 Jun; 33（6）：1309-1324。
  • 在线发布2011 Apr 21。 DOI：  10.1002 / hbm.21288

Nico Bunzeck,*,1 Christian F Doeller,2,3,4 Ray J Dolan,5 和 Emrah Duzel2,6

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抽象

内侧颞叶（MTL）依赖于新事件的长期记忆由一个也响应奖励的电路调制，包括腹侧纹状体，多巴胺能中脑和内侧眶额皮质（mOFC）。 这种共同的神经网络可能反映出新奇与奖励之间的功能联系，新颖性促使人们在寻求奖励时进行探索; 一个链接也被称为新奇的“探索奖金。”我们在场景编码范例中使用fMRI来研究新奇与奖励之间的相互作用，重点关注类似于探索奖金的神经信号。 正如预期的那样，与场景相关的奖励相关长期记忆（在24小时之后）与MTL，腹侧纹状体和黑质/腹侧被盖区域（SN / VTA）的活动强烈相关。 此外，海马体显示出新奇的主要效果，纹状体显示出奖励的主要效果，并且mOFC表示新颖性和奖励。 在海马体中发现了新颖性和类似于探索奖励的奖励之间的相互作用。 这些数据表明，MTL新奇信号是根据其在mOFC中的奖励预测特性来解释的，这会影响纹状体奖励反应。 纹状体与SN / VTA一起调节海马中MTL依赖性长期记忆形成和情境探索奖励信号。

关键词： 新奇，奖励，中脑边缘系统，记忆，海马，黑质/腹侧被盖区，腹侧纹状体，mOFC，探索奖金

引言

新奇是一种动机显着的学习信号，吸引注意力，促进记忆编码并改变目标导向行为[Knight，1996; 丽斯曼和格蕾丝， 2005; Mesulam， 1998; 索科洛夫， 1963]。 来自人类和非人类灵长类动物研究的最新证据提出了新奇事物的动机方面部分与其共享属性和奖励相关的可能性[Bunzeck和Duzel， 2006; 卡卡德和达扬， 2002; Mesulam， 1998]。 这一建议源于观察，在动物研究中，中脑的黑质/腹侧被盖区域（SN / VTA）被预测奖励的刺激以及新颖的刺激所激活[Ljungberg，et al。 1992]。 评论见[Lisman and Grace， 2005]。 类似地，人类SN / VTA被奖励[Knutson和Cooper， 2005]和新奇[Bunzeck和Duzel， 2006; Bunzeck，et al。 2007; Wittmann，et al。 2005]以及预测它们发生的线索[Knutson和Cooper， 2005; O'Doherty等。 2002; Wittmann，et al。 2005, 2007]。 在SN / VTA中产生的神经递质多巴胺深刻地调节行为的动机方面[Berridge， 2007; Niv，et al。 2007].

此外，有证据表明，海马体是一种内侧颞叶（MTL）结构，对于形成新事件的长期情节记忆至关重要，也与各种形式的奖励学习有关[Devenport，et al。1981; Holscher，et al。 2003; Ploghaus等。 2000; Purves，et al。 1995; 劳斯和翔， 2005; Solomon，et al。 1986; Tabuchi等人。 2000; 韦纳， 2003; Wirth，et al。 2009]。 例如，啮齿动物海马体显示出诱饵但不是未触发的迷宫臂的活动增加[Holscher，et al。 2003]。 在非人灵长类动物中，它涉及学习场所奖励协会[Rolls and Xiang， 2005]。 海马活动遵循人类厌恶刺激的预测错误学习规则[Ploghaus，et al。 2000]。 和奖励增加海马和伏隔核神经元之间的同步[Tabuchi，et al。 2000].

奖励和新奇效果的共性可以通过一种新颖性来激发探索环境以获得回报的建议在理论上得到调和[Kakade和Dayan，2002]。 根据这一建议，新颖性的一个关键动机是其预测奖励的潜力，而熟悉的刺激，如果在没有奖励的情况下重复，则会逐渐失去这种潜力。 探索奖金假设产生两种类型的预测：第一种预测涉及新颖或熟悉的状态可以预测奖励的效力，第二种涉及这种意外事件对其他刺激的上下文远程影响。 根据第一个预测，作为一种新的刺激应该是一种更有效的奖励预测因子，而不是一种熟悉的刺激[例如，Wittmann，et al。 2008]。 也就是说，当新的刺激预测奖励时，奖励预期应该高于熟悉的刺激预测奖励。 第二个（更间接的）预测是，新奇事物对探索行为的动机增强效应应该对同一背景下存在的其他刺激的动机意义产生背景影响。 兼容这个建议，Bunzeck和Duzel [ 2006]表明，在存在新刺激的环境中，熟悉的刺激在MTL结构中表现出较少的重复抑制。 这表明即使在没有明确奖励的情况下，在存在新颖刺激的环境中，也有更强烈的动机来探索该背景下熟悉的刺激[Bunzeck和Duzel， 2006]。 然而，到目前为止，关于新颖性和奖励之间关系的这些预测尚未直接测试。 在实验方面，这需要操纵新颖性的奖励预测属性，使得通过新颖或熟悉来预测给定环境中的奖励。 在这里，我们使用这种实验方法来研究fMRI研究中新奇与奖励之间的功能相互作用。

理解新颖性和奖励之间的功能性相互作用对于理解新型刺激的长期可塑性如何受到调节具有深远的意义。 大量生理学证据表明，源自SN / VTA的多巴胺不仅调节行为的动机方面，而且对于增强和稳定海马可塑性至关重要[Frey和Morris，1998; 李，等。 2003]和海马依赖性记忆巩固[O'Carroll等人。 2006]。 根据所谓的海马 - VTA环模型[Lisman和Grace， 2005在海马体中产生新奇信号，并通过伏隔核和腹侧苍白球传递给SN / VTA [Lisman和Grace， 2005]。 尽管该模型强调新颖性本身是调节SN / VTA中多巴胺的关键认知信号，但它也明确提出了动机因素如何调节新颖性对海马体和SN / VTA活动影响的问题。 本研究的目的是从新颖性和奖励与其功能互动之间共享属性的有利角度来探讨这个问题。

如果新奇事物充当了激发探索收获奖励的信号[Bunzeck和Duzel，2006; 卡卡德和达扬， 2002; Wittmann，et al。 2008]海马-SN / VTA环路的某些部分应该只对新颖性表现出优先响应，在这种环境中，新颖性可以预测奖励，但不会在熟悉的情况下预测奖励。 与此同时，新颖的探索增强得到回报可以促进海马对同一环境中呈现的熟悉刺激的反应，即使这些刺激不能预测奖励。 相比之下，在熟悉但不是新颖的预测奖励的背景下，探索的背景动机应该更少，因此在该背景下新颖和熟悉的刺激的海马活动应该是低的。 因此，新颖性具有激发探索行为以寻找奖励的内在属性的假设导致预测刺激的新颖性和奖励状态之间的相互作用。 因此，当熟悉预测奖励时，海马体对新颖和熟悉的刺激作出强烈反应，当新颖预测奖励时，对新颖和熟悉的刺激都是弱的。

另一种可能性是信息的新颖性和奖励状态是独立的。 根据这种可能性，新颖性和奖励之间不应存在功能性的相互作用。 换句话说，海马体-SN / VTA环路的部分仅表达新颖性或奖励的主要效果，但两者之间没有相互作用。

总之，操纵新奇与奖励之间的偶然性有助于理解在中脑边缘系统中驱动新奇反应的关键机制。 为此，我们开发了一种范式，其中获得金钱奖励取决于场景图像的新颖性[Bunzeck，et al。2009]。 因此，只有在正确区分新颖和熟悉的刺激之后才能做出正确的奖励偏好决定（参见方法）。 重要的是，我们在编码后一天评估了识别记忆，因此能够识别海马-SN / VTA环的组分在何种程度上与新的和熟悉的刺激的长期记忆的奖赏相关的增强相关联。

材料和方法

进行了两次实验。 虽然第一个实验（实验1）是行为实验，但第二个实验（实验2）涉及行为测量和fMRI。

主题

在实验1中，有17位成年人（13位女性和19位男性；年龄范围33-23.1岁；平均4.73，SD = 14岁）和2位成年人参与了实验19（34位男性和22.4位女性；年龄范围：3.8-XNUMX岁） ；平均值= XNUMX年； SD = XNUMX年）。 所有受试者均健康，惯用右手并具有正常或矫正至正常的敏锐度。 没有参与者报告有神经系统疾病，精神病或医学疾病史或任何当前的医学问题。 所有实验均在获得每个受试者的书面知情同意并根据当地道德规范（英国伦敦大学学院）进行的情况下进行。

实验设计和任务

在两个实验中，执行三组（1）熟悉阶段，然后是（2）基于识别记忆的偏好判断任务。 这里，每组使用新图像，导致120新颖和120熟悉的图像一起使用。 两个实验的实验程序是相同的，除了在计算机屏幕上进行实验1并且在MRI扫描仪内进行实验2。 （3）在第二天，使用“记住/知道”程序测试所有呈现图像的识别记忆（见下文）。

（1）熟悉：受试者最初熟悉一组40图像（20室内和20室外图像）。 在这里，每张图片以1.5的随机顺序呈现两次，其中3的刺激间隔（ISI）和受试者使用他们的右手索引和中指指示室内/室外状态。 （2）识别记忆测试：随后，受试者执行基于9分钟识别记忆的偏好判断任务（会话）。 这部分（会话）进一步细分为两个块，其中包含来自熟悉阶段的每个20图像（称为“熟悉的图像”）和20以前未呈现的图像（称为“新图像”;受试者可以在20之间暂停块）。 在任何给定的块中，新颖的图像用作CS +，熟悉的图像用作CS-，反之亦然（Fig..1）。 根据新奇状态和强化值之间的偶然性，指示参与者通过指示“我更喜欢”或“我不喜欢”的双选按钮对每个图像做出“偏好”判断。 重要的是，术语“优选的”和“非优选的”是指图像的奖励预测状态（取决于情境偶然性）而不是图片的美学特性。

图1 

实验设计。

意外事件是随机的，并在每次运行之前在屏幕上显示“如果愿意，新奇将得到奖励”（在这种情况下，新图像用作CS +，熟悉的图像用作CS-）或“如果愿意则会得到熟悉”（这里）熟悉的图像用作CS +，新颖的图像用作CS-）。 只有在CS +之后纠正“我更喜欢”的回应才能赢得£0.50，而（不正确的）“我更喜欢”CS后的回复导致了-0.10的损失。 CS-之后的两个正确的“我不喜欢”的回答和（不正确的）“我不喜欢”CS +之后的回复导致既不赢也不损失。 在灰色背景上以1的随机顺序呈现图像，随后是2的白色固定十字（ISI = 3 s）。 为了确保神经奖励反应仅限于所呈现的图像（即奖励预期而非结果），没有通过试验给出反馈。 相反，受试者在每次会话后被告知他们的整体表现（包含每个意外事件的2块）。 在实验之前，受试者被指示尽可能快速和正确地回答，并且仅支付所有收入的20％。

将所有图像灰度化并标准化为127的平均灰度值和75的标准偏差。 没有一个场景描绘了人类或人类的一部分，包括前景中的面孔。

培训课程

每个受试者在实验前进行了两次训练。 与实际实验相似，两个训练阶段都从熟悉阶段开始，在此阶段中，仅以随机顺序两次显示了10张图像（持续时间= 1.5 s； ISI = 3 s），并且受试者表明了他们的室内/室外状态。 与主要实验一样，熟悉之后是基于记忆的偏好判断任务，包括熟悉和新颖的图像。 出于培训目的，在第1届培训中，每次回答后都会逐项进行反馈。 在训练2中，每次刺激/反应后均未立即显示出奖励反馈。 在每次培训之后，都会向受试者报告受试者的经济奖励（最高1英镑）。 在实验2中，受试者还接受了简短的训练课程，每个响应意外事件块包含10张熟悉的图像和10张新颖的图像。

一天后，受试者在“记住/知道”程序后进行了偶然的识别记忆测试[Tulving，1985]。 这里，以随机顺序，所有240先前看到的图片（每个条件60）与60新的干扰图片一起呈现在计算机屏幕的中心。 任务：受试者首先使用他们的右索引或中指对每个单独呈现的图片做出“旧/新”决定。 在做出“新”决定之后，受试者被提示表明他们是否有信心（“肯定是新的”）或不确定（“猜测”），再次使用他们的右索引和中指。 在做出“旧的”决定之后，受试者被提示表明他们是否能够记住关于在研究中看到场景的具体信息（“记住回答”），只是感觉熟悉图片而没有任何回忆经验（“熟悉的”回应）或只是猜测图片是旧的（“猜测”响应）。 受试者有4来做出两个判断，并且每个15图片后都有75的中断。

fMRI方法

我们使用基于“鸟笼”原理设计的正交收发器线圈，在3-Tesla Siemens Allegra磁共振扫描仪（西门子，埃尔兰根，德国）上使用回波平面成像（EPI）进行了fMRI。 在功能性会话中，获得每体积的48 T2 *加权图像（EPI序列;覆盖整个头部），具有血氧水平依赖性（BOLD）对比度（基质尺寸：64×64; 48倾斜轴向切片，每体积角度为 - 前后轴中的-30°;空间分辨率：3×3×3 mm; TR = 3120 ms; TE = 30 ms; z-匀场预脉冲梯度矩PP = 0 mT / m * ms;正相 - 编码极性）。 优化fMRI采集协议以降低下部额叶区域和颞叶区域的易感性诱导的BOLD敏感性损失[Deichmann，et al。2003; Weiskopf，et al。 2006]。 对于每个主题，在三个扫描会话中获取功能数据，每个会话包含180卷。 在每个系列的开始时，每节增加了六个体积，以实现稳态磁化，随后将其丢弃以进行进一步分析。 使用多回波3D FLASH收集每个受试者大脑的解剖图像，以1 mm分辨率绘制质子密度，T1和磁化传递（MT）的图谱[Helms，et al。 2009; Weiskopf和赫尔姆斯， 2008并且通过T1加权反转恢复制备EPI（IR-EPI）序列（矩阵大小：64×64; 64切片;空间分辨率：3×3×3 mm）。 另外，使用双回波FLASH序列记录各个场图（矩阵大小= 64×64; 64切片;空间分辨率= 3×3×3 mm;间隙= 1 mm;短TE = 10 ms;长TE = 12.46 ms ; TR = 1020 ms）用于获取的EPI图像的失真校正[Weiskopf，et al。 2006]。 使用“FieldMap工具箱”[Hutton，et al。 2002, 2004根据在短TE和长TE处获取的图像之间的相位差来估计场图。

使用SPM5软件包（Wellcome Trust Center for Neuroimaging，University College London，UK）和MATLAB 7（The MathWorks，Inc.，Natick，MA）对fMRI数据进行预处理和统计学分析。 通过重新调整到第一个体积来校正所有功能图像的运动伪影; 根据场地图校正失真[Hutton，et al。2002]。 使用“Unwarp toolbox”修正了运动和失真的相互作用[Andersson，et al。 2001; 赫顿等人。 2004]。 在空间上标准化为标准的T1加权SPM模板[Ashburner和Friston， 1999]（注意特别是中脑区域与标准模板对齐）; 重新采样到2×2×2 mm; 并使用各向同性4 mm全宽半最大高斯内核进行平滑处理。 这种精细尺度的空间分辨率与相对小的平滑核相结合是能够检测小的激活簇的基础，例如在中脑和MTL区域内，其中差异激活模式（即，新颖性响应和新颖性与奖励之间的相互作用）。 ）可能位于附近[Bunzeck，et al。 2010]。 对fMRI时间序列数据进行高通滤波（截止= 128 s）并使用AR（1）模型进行白化。 对于每个受试者，通过为每个事件发作创建“棒函数”来计算事件相关的统计模型（持续时间= 0 s），其与规范的血液动力学响应函数结合时间和分散衍生物卷积[Friston，et al。 1998]。 模拟的条件包括小说奖励，小说 - 未奖励，熟悉奖励，熟悉 - 不奖励和不正确的回答。 为了捕获与残余运动相关的伪影，包括六个协变量（三个刚体平移和三个旋转导致的重新调整）作为无关的回归量。 通过对每个受试者和每个条件采用线性对比来测试区域特异性条件效应（第一级分析）。 将得到的对比图像输入第二级随机效应分析。 在这里，使用2×2方差分析（ANOVA）评估每种病症的血液动力学效应，其中因素是“奖励”（奖励，而非奖励）和“新颖性”（小说，熟悉）。 这个模型允许我们测试新颖性的主要影响，奖励的主要影响以及两者之间的相互作用。 所有的对比都是阈值 P = 0.001（未校正），但回归分析除外（P = 0.005，未经校正）。 基于我们在中脑边缘系统内的精确的先验解剖学假设来选择相对自由的阈值。

参考标准立体定位图谱，通过将SPM图叠加在两组模板之一上来评估重要激活的解剖定位。 通过对所有受试者的标准化T1或MT图像（空间分辨率为1×1×1 mm）进行平均，可以得出T1加权和MT加权的组模板。 尽管T1模板允许在MT图像上的中脑外进行解剖定位，但SN / VTA区域可以与周围结构区别开来是明亮的条纹，而相邻的红色核和脑柄则显得较暗[Bunzeck和Duzel，2006; Bunzeck，et al。 2007; Eckert等人。 2004].

请注意，我们更喜欢使用术语SN / VTA并考虑整个SN / VTA复合体的BOLD活动有几个原因[Duzel，et al。2009]。 与作为解剖学实体的VTA的早期制剂不同，不同的多巴胺能投射途径在SN / VTA复合物内分散和重叠。 特别是，投射到边缘区域并调节奖励动机行为的多巴胺神经元不仅限于VTA，而且它们也分布在整个SN（密集压缩）上[Gasbarri，et al。 1994, 1997; 池本， 2007; 史密斯和Kieval， 2000]。 在功能上，这与人类和灵长类动物中的DA并行，SN和VTA中的神经元响应奖励和新颖性[参见例如Ljungberg，et al。， 1992 或者Tobler等，2003用于描述记录站点]。

成果

所有分析（行为和功能磁共振成像）均基于具有正确偏好反应的试验。

实验1

受试者在两种情况下区分条件的准确性高（表一）并且条件之间没有统计学上的显着差异。 反应时间 （图2A）分析显示受试者对熟悉的奖励预测刺激反应最快（全部 P的<0.007），但其他三个条件（新颖，不奖励，不熟悉，不奖励）之间没有差异 P是> 0.05）。

图2 

行为结果。 （A）反应时间。 在两个实验中，与所有其他条件相比，熟悉的奖励图像的RT显着更快（全部 P <0.01）（如星号所示），但没有其他区别 ...
表一 

行为结果

识别内存性能 - 第二天。 识别记忆分析基于两个命中（记住响应，知道在编码期间先前看到的图片之后的响应）和错误警报（[FA]：记住，知道干扰者）。 在第一步中，我们通过将命中数（和FA分别）除以每个项目数来计算旧图像和新图像的记忆和知识响应的比例（即命中率和FA率）条件。 其次，获得了记忆响应（[Rcorr]，记住命中率减去记忆FA率）和知道响应（[Kcorr]，知道命中率减去知道FA率）的校正命中率（见 表二）。 在计划的比较中，我们评估了奖励对新颖和熟悉的图像的整体识别记忆（校正命中率= Rcorr + Kcorr）的影响。 这表明，与新颖的无奖励图像相比，奖励显着提高了新颖图像的整体记忆P = 0.036）但是对于熟悉的图像奖励没有总体记忆的这种改善（P > 0.5; 图。 2）。 此外，通过方差分析（ANOVA;奖励和识别记忆类型之间没有相互作用），奖励对新颖图像的识别记忆的增强效果对于回忆和熟悉同样强烈[F（1,16）= 2.28， P > 0.15）]。

表二 

识别记忆

实验2

与在实验1中一样，受试者在两种情况下区分条件具有高准确度且条件之间没有显着差异（表一）。 与实验1一样，反应时间（图2A）分析表明熟悉的奖励预测刺激的反应明显更快（全部 P的<0.001），但其他三个条件（新颖奖励，小说未奖励，熟人未奖励；所有条件）之间没有差异 P是> 0.05）。

识别内存性能 - 第二天。 与实验1相比，新颖的奖励图像的识别记忆与新的无奖励图像（既不是整体识别记忆也不是Rcorr / Kcorr; P > 0.05， 表二）。 与实验1相比，在实验2中，熟悉的奖励图像的回忆与熟悉的未奖励图像相比显着增强（P = 0.001， 表二与熟悉的未奖励图像相比，这导致熟悉的奖励增加了整体记忆（Rcorr + Kcorr）（熟悉的奖励和熟悉的未奖励图像的校正知识率之间没有显着差异， P > 0.05）。 此外，数据在 表二 和 图2B 表明，与实验2相比，实验1的整体记忆性能要低得多，实验XNUMX由混合效应ANOVA支持。

fMRI结果 - 基于奖励的识别记忆测试。 首先，我们使用具有“新颖性”（新颖，熟悉）和“奖励”（奖励，无奖励）因素的2×2 ANOVA分析fMRI数据。 我们发现双侧内侧眶额皮质（mOFC）和右侧MTL包括海马和鼻皮质的新颖性的主要影响，（图。 3; 请参阅支持信息表S1以获取激活的大脑结构的完整列表。 在双侧尾状，隔膜/穹窿，腹侧纹状体（ncl.vordumbens），双侧mOFC和内侧前额叶皮层（mPFC）中观察到奖励的主要影响（图。 4; 支持信息表S1）。 这两个主要影响完全掩盖了相互作用的影响（独家掩蔽， P = 0.05，未校正）仅识别在没有任何相互作用的情况下表达主效应的那些区域。

图3 

fMRI结果实验2。 在右侧海马（A），鼻皮质（B）和内侧OFC（C）内观察到新颖性的主要影响。 激活图叠加在T1加权组模板上（参见方法），坐标在MNI空间中给出 ...
图4 

fMRI结果实验2。 在纹状体内观察到奖赏的主要影响，包括ncl。 伏隔（A）和尾状核 （C），隔膜/穹窿（B），内侧PFC（C）和内侧OFC（D）。 激活图叠加在T1加权组模板上 ...

为了测试关于探索奖金假设的两个预测，我们进行了两个额外的分析。 首先，在我们分析的显示出主要奖励效果的大脑区域内，哪些区域对小说奖励的反应比熟悉的奖励刺激（即结合）更强。 这种分析没有产生任何显着的结果，表明没有大脑区域的新颖性导致更强的奖励预测响应而不是熟悉。 其次，我们评估了新颖性和奖励之间的相互作用（F-对比度）。 这种相互作用在几个大脑区域表达，包括右侧海马，下额叶回和右侧OFC（支持信息表S1， 图。 5）。 具体而言，海马体显示出预期的相互作用模式，其中对于在新颖的情况下呈现的刺激呈现更高的刺激（T-对比度）。 也就是说，新的奖励刺激和熟悉的无奖励刺激（注意这两种刺激都出现在相同的背景下）的海马活动高于新的无奖励和熟悉的奖励刺激（再次注意，这两种刺激都出现在相同的背景）。 计划的事后比较证实了小说奖励与小说未奖励之间的统计学显着差异（P <0.025）和熟悉的奖励与未奖励的奖励（P <0.01； 图。 5).

图5 

fMRI结果实验2。 在海马体和OFC内观察到新颖性和奖赏之间的相互作用。 在海马体内，如果在上下文中呈现，则与熟悉的奖励项目相比，对熟悉的未奖励项目的响应得到了增强 ...

应该注意的是，新奇与奖励之间相互作用的激活模式（36，-14，-16; 图。 5）与新颖性的主效应的激活相邻但不相同，新效应也位于右侧海马体内（28，-14，-20; 图。 3）。 这种差异激活模式符合我们的假设，动物细胞记录和人类fMRI研究。 例如，动物研究表明，不同的海马神经元可以在同一任务中对不同的特征（如新奇或熟悉）做出反应[Brown and Xiang，1998]。 与这些观察结果一致，我们在人类中表明，空间上不同的海马激活可以反映新颖性处理的差异性质，绝对新颖性信号，自适应缩放新奇信号和新颖性预测误差，（[Bunzeck，et al。 2010]，支持信息图S4）。 约翰逊等人。 （2008据报道，在空间上非常接近的激活簇显示出对新颖性的非常不同的响应：一个簇显示新项目和旧项目之间的明显差异，而另一个簇显示线性响应减少作为增加的刺激熟悉度的函数。 然而，为了进一步排除假阳性结果的可能性，我们对使用右前海马体积作为体积的两种激活模式应用小体积校正。 分析达到统计学意义（P ≤0.05; FWE校正）。

最后，我们尝试使用回归分析将奖励相关记忆改善与区域大脑活动模式联系起来（所有分析均使用来自实验2的数据进行）。 首先，对比小说奖励与小说未奖励图像进入二级简单回归分析，使用个人记忆改善奖励作为回归量（Δ校正命中率=校正命中率[Rcorr + Fcorr]用于小说奖励 - 修正了未获奖的小说的命中率。 我们通过奖励（实验1）和之前的类似发现（Adcock，et al。）对我们对新图像的整体记忆（即回忆和熟悉度）进行了初步观察，从而推动了这种分析。2006; 克雷布斯等人。 2009; Wittmann，et al。 2005]。 这揭示了血流动力学反应（HR）与SN / VTA内的识别记忆改善，右前MTL（海马皮质海马/杏仁核交界处）和右腹侧纹状体之间的显着正相关（图。 6，支持信息表S1用于所有激活区域）。 在第二次回归分析中，熟悉的图像（熟悉的奖励与熟悉的非奖励）相同的对比度与个人改善的回忆率相关（行为方面，与未奖励的图像相比，熟悉奖励的回忆率显着增强但没有Fcorr的改进）。 由于熟悉的奖励图像的RT明显快于熟悉的未奖励图像，因此每个主题的两者之间的差异也作为回归量输入。 在这里，我们只对那些显示HR差异（熟悉的奖励与熟悉的未奖励）和增加的回忆率（熟悉的奖励与熟悉的未奖励）之间存在显着正相关的区域感兴趣，而不是那些也表现出任何相关性的区域。 RT改进。 该分析揭示了与第一次回归分析相似的效果，即在腹侧纹状体（左侧），右侧海马体和左侧左侧皮质内HR与奖励相关的回忆率改善之间的显着相关性（图。 7，支持信息表S1），但在SN / VTA内没有相关性。 对新型图像显示出显着相关性的SN / VTA体素[4，-18，-16]的统计学上更敏感的事后分析也显示血流动力学反应与熟悉图像的回忆率之间没有相关性（r = -0.07， P 0.811）。

图6 

fMRI结果实验2-回归分析。 小说奖励的识别记忆改善与未奖励的图像（Δ校正的命中率）和小说之间的血流动力学反应差异之间的显着相关性 ...
图7 

fMRI结果实验2-回归分析。 与熟悉的未奖励图像（Δ回忆率）和血流动力学反应差异之间的熟悉奖励的回忆率改善之间的显着相关性 ...

讨论

我们发现MTL中的一组体素（包括海马和脊髓皮质）显示出新颖性的主要影响，但不是奖励的主要影响（图3A，B），支持海马和鼻腔皮质可以发出独立于奖励价值的新奇信号的观点。 这一发现符合广泛的动物和人类研究，表明海马和脊髓皮质对新奇都很敏感[Brown and Xiang，1998; 多兰和弗莱彻， 1997; 骑士， 1996; 丽斯曼和格蕾丝， 2005; 奇怪的，等等。 1999; Yamaguchi，et al。 2004]。 然而，海马体内的另一个区域也表现出假设和奖励的假设相互作用（图。 5）如果在新颖的环境中获得奖励，则对熟悉的无人值守的图像具有显着增强的血流动力学反应。

海马体中新奇与奖励的这种相互作用为我们根据探索奖金框架对背景效应的第二次预测提供了证据（参见[Sutton and Barto，1981]对勘探开发困境中的勘探奖金的正式描述）。 基于这样一种观念，即新奇可以作为奖励的探索奖金[Kakade和Dayan， 2002我们预测，在新颖的奖励环境中，应该加强对熟悉刺激的探索（即使他们没有得到奖励）。 与这种可能性兼容，熟悉的刺激引起更强的海马活动，在这种情况下，与通过熟悉发出奖励的情境相比，通过新颖来表示奖励的可用性。 然而，在编码期间海马体内的这种上下文增强的神经激活不直接转化为长期记忆，即，当在新的奖励预测项目的上下文中呈现时，对于熟悉的项目更好的记忆。 相反，识别性能是由新的（实验1）和熟悉的（实验2）刺激（见下文）的项目的奖励预测状态驱动的。 这表明，在奖励预测和情境新颖性都可能影响学习的实验环境中，奖励预测可以发挥支配地位的影响。

关于勘探奖金框架的另一项预测未得到证实。 我们没有发现任何表现出奖励主要影响的大脑区域，同时对于小说奖励的活动比熟悉的奖励图像显着更强。 乍一看，这一负面发现似乎与先前的研究不一致[Krebs，et al。2009; Wittmann，et al。 2008]。 然而，在两者中，Krebs等人。 [ 2009]和Wittmann等人。 [ 2008研究中，在刺激的新颖性状态是隐含的并且参与者参与奖励突发事件的条件下，发现了对新型刺激的增强的奖励预测。 事实上，克雷布斯等人。 据报道，当参与者处理刺激的新奇状态而不是参与奖励突发事件时，这种增强是不存在的（但请注意，在Krebs等人的新颖性状态本身并不能预测奖励）。 因此，与新奇与奖励之间的语境互动不同（图。 5），探索奖金的这一方面可能是强烈的任务依赖性的，只有当受试者可以参与奖励突发事件而不必评估新颖性时才会发生。 有人建议在啮齿动物研究的基础上，前额叶和海马输入相互竞争控制伏隔核（腹侧纹状体的一部分）[Goto和Grace， 2008]。 任务相关的关注新颖性或奖励会影响这种竞争，这似乎是合理的。

来自Experiment 1的识别记忆分数（图。 2）与探索奖金框架很好地兼容，显示了与小说有关但不是熟悉的刺激的长期记忆表现的奖励相关的行为增强。 然而，在fMRI扫描仪（实验2）中发生编码的条件下获得的行为结果是不同的，因为熟悉的刺激的记忆确实显示出通过奖励的增强（对于新的刺激，这种增强没有达到显着性）。 这种差异的一个原因可能是在实验1中，第二天的编码上下文和检索上下文是相同的（主题学习并在同一房间中进行测试），而对于实验2，它们是不同的（在fMRI编码的主题和在测试室进行测试）。 众所周知，编码和检索环境之间的变化会对记忆性能产生深远的影响[Godden和Baddeley，1975]。 兼容这种可能性，实验2中的内存性能远低于实验1（图。 2）。 这种背景效应可能也导致实验1和2中观察到的行为模式的差异。

腹侧纹状体（图4A）和内侧前额叶皮质（图4 C，D）表达了预期奖励价值的主要影响。 在我们的任务中，奖励预测取决于明确的新颖性歧视，因此很明显，表达预期奖励值的区域（腹侧纹状体，隔膜/穹窿）需要访问关于所呈现图片的记忆的信息。 这种声明性存储器信息的可能起源是MTL。 事实上，作为MTL的一部分，海马和脊髓皮质不仅表达了新奇的主要影响，而且众所周知它们将传出物传递到腹侧纹状体和内侧前额叶皮质（注意从鼻皮质投射到NAcc主要来自内嗅皮层[Friedman，et al。2002; 塞尔登等人。 1998; 蒂埃里等人。 2000]）。 但是，可能涉及将新颖性转化为奖励响应的确切机制和计算过程尚不清楚。 这可能涉及内侧前额叶皮层（包括眼眶部分），这与先前的研究一致[O'Doherty等。 2004; Ranganath和Rainer， 2003] - 表达新奇和奖励相关的激活（图3C 和 4C，d).

我们的结果在海马体，SN / VTA，腹侧纹状体和内侧PFC中表现新颖性和奖励反应的功能含义总结如下： 图8。 为了给这个模型提供支持，我们计算了感兴趣区域的激活之间的相关性，使用去卷积时间序列上每个主题的Spearman相关分析，提供组相关系数R和a P-值。

图8 

海马，伏隔核（NAcc），内侧前额叶皮质（mPFC）和黑质/腹侧被盖区（SN / VTA）之间功能关系的示意图。 为了给这个模型提供支持，我们计算了它们之间的相关性 ...

由于奖励取决于新颖性，并且代表两种类型信号的唯一区域是mPFC，因此该区域可能是基于新颖的奖励信号的来源（R = 0.09; P <0.001）。 另一方面，海马很可能是mPFC新颖性信号的来源（R = 0.11; P <0.001）。 考虑到从海马到mPFC的直接投影，这是合理的[Ferino，et al。1987; Rosene和Van Hoesen， 1977]。 mPFC奖励信号随后传达给NAcc也是合理的（R = 0.09; P <0.001）和SN / VTA（R = 0.03; P = 0.08）。 应该注意的是，SN / VTA信号仅与新颖响应的mPFC相关（R = 0.03; P = 0.08）但不是奖励响应mPFC（R = 0.007; P > 0.6）。 这表明，向SN / VTA的mOFC输入可能来自与新颖性处理而非奖励处理相关的mPFC区域。 我们关于mPFC对新颖性做出反应并与SN / VTA信号相关的观察结果也与建议[Lisman and Grace， 2005] PFC是多巴胺能电路的新奇信号的来源。 然而，NAcc在新奇信号中的作用仍然不清楚[Duzel，et al。 2009]。 也就是说，尽管我们没有观察到NAcc内的新奇信号，但NAcc中的信号与新颖响应的mOFC区域之间存在强烈的相关性（R = 0.09; P <0.001），NAcc和新颖的海马响应区（R = 0.15; P <0.001），以及NAcc和SN / VTA（R = 0.19; P <0.001）。 最后，应该注意的是，我们模型中的箭头表示的是基于已知预测的假定方向性，而不是定量估计的因果关系。

识别记忆的奖赏相关改善与腹侧纹状体，SN / VTA和MTL激活相关（图。 6）。 海马学习和可塑性的一个重要方面是DA在晚期LTP（长期增强）的表达中的需要，而不是早期LTP的表达[Frey和Morris，1998; 弗雷等人。 1990; 黄和坎德尔 1995; 松鸦 2003; 莫里斯 2006]。 这支持了长期记忆整合需要DA的观点，啮齿动物的最新行为数据也证明了这一观点[O'Carroll等人。 2006]。 我们的数据与这种观点相容，表明在编码后一天通过奖励和在推定的多巴胺能区域和海马体内激活的长期记忆改善之间的相关性。 特别是，我们看到SN / VTA，腹侧纹状体和海马体内的新奖励与未奖励物品的相关性以及腹侧纹状体和海马体内熟悉的奖励与未奖励物品的相关性。 鉴于腹侧纹状体是多巴胺能中脑（SN / VTA）的主要输出结构[Fields，et al。 2007我们的研究结果表明，通过海马-SN / VTA观察与奖励相关的长期记忆增强的能力不仅限于新的刺激，还适用于熟悉的刺激。 事实上，熟悉的刺激类别（编码期间）的熟悉程度很可能是变化的，而那些编码从奖励中获益最多的刺激是最不熟悉的（相对最新颖的）刺激。 因此，可以合理地假设新颖和熟悉的刺激类别的相关性由相同的机制驱动。

我们还观察到隔膜/穹窿的奖励的主要影响（图4B），一个可能含有胆碱能神经元的区域，其突出于内侧时间结构。 有趣的是，动物研究表明，类似于DA神经元，胆碱能神经元（基底前脑）在刺激变得熟悉时对新奇和习惯做出反应[Wilson和Rolls，1990b]。 然而，在熟悉的刺激预测奖励的任务中，基底前脑神经元的活动反映了奖励预测而不是新奇状态[Wilson和Rolls， 1990a]。 我们的发现（图4B）与Wilson和Rolls的观察是一致的（1990a虽然我们不能说这些激活实际上涉及胆碱能神经元反应的程度。

总之，我们复制了最近的观察结果，即腹侧纹状体，SN / VTA，海马和脊髓皮质的活动与与海马-SN / VTA环相容的与奖赏相关的记忆增强相关。 重要的是，我们的研究结果为该循环组件的功能特性提供了新的关键见解。 在其中预测的项目的新颖性状态奖励海马体优先表达新颖性状态而环境纹状体活动独立于新奇状态反映奖励值的任务中。 内侧PFC（包括眼眶部分）可能是整合新奇和奖励信号的部位，因为它表达了新颖性和奖励效应，并且已知与海马和腹侧纹状体相关。 最后，符合探索奖金理论[Kakade和Dayan，2002新颖的奖励预测刺激对熟悉的（非奖励的）项目施加了上下文增强效果，这些项目表达为海马体内增强的神经反应。

致谢

我们要感谢K. Herriot对数据采集的支持。

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