ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology，Vol。 24，编号90060，2003
版权所有©美国男科学会
来自马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医院的詹姆斯布坎南布雷迪泌尿学研究所泌尿外科。
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阴茎勃起是一种高度专业化的血管生物过程，需要监管。 在促成这种调节的监管机制中，神经系统被认为是提供这种控制的主要监管机制。 从脑和脊髓到终止于阴茎内的神经的多个神经轴水平起源并传递产生勃起反应的神经化学冲动。
同时，已知雄激素在涉及男性性功能的各种神经回路的发育和维持中发挥突出作用。 这些角色在中枢和外周神经系统水平都发挥作用。 雄激素效应的研究主要研究了中枢机制，重点是脊椎动物大脑的性别分化。 雄激素控制下的细胞机制包括神经发生，细胞分化，细胞迁移，突触形成，突触消除和细胞死亡。 最近已经对外周神经元通路的雄激素作用给予了额外的重视。 对外周神经元的雄激素作用的表征主要涉及在青春期和阉割后发生的结构和生化变化，尽管最近的研究还发现了这些扰动中的电生理学变化。
本报告简要介绍了阴茎勃起在中枢和外周水平的神经控制，并特别考虑了雄激素对神经解剖学，神经通路和勃起反应中涉及的神经机制的影响。 因此，将评估雄激素在主要控制系统上施加体液调节基础的程度。 从这篇综述中得出的见解可以揭示涉及使用睾酮补充的神经系统的药物治疗干预是否可能治疗男性勃起功能障碍。 人们认识到，关于该主题的大多数知识库来自实验室动物研究，并且对人类阴茎勃起的雄激素作用的直接证据仍然相当有限。 此外，已知在常用的实验室动物和灵长类动物之间存在雄激素效应的实际差异，例如芳香化的代谢物雄激素不影响灵长类动物的性别二态性（Cooke等，1998）。 尽管如此，本文提供的信息提供了考虑神经生理学介导的阴茎勃起的雄激素控制方面的机会。 此时可以最好地得出关于人类勃起功能的有限推论。
中央机制
提出了几个脑核参与阴茎勃起的脊髓上控制（Burnett，2000）。 协调中心（按神经轴的降序排列）包括皮层和皮层下区域，由下丘脑内侧区域（室旁核，视前内侧区域[MPOA]和下丘脑背面区域）组成的二脑，以及脑干（参见表）。 在脊髓水平，重要的细胞核包括中间外侧细胞柱（在腰s水平称为levels副交感神经核），它控制着向骨盆的自主神经输入。 内侧背角和背侧连合核，作为脊柱反射的感觉输入回路； Onuf的核（也称为球海绵体的脊髓核）位于腰ac部水平的腹角中，从而支配与阴茎相关的横纹肌。 在大脑中，中脑的核可能与介导反射性阴茎勃起的脊髓水平以及暗示其在整合神经信息的上升和下降中发挥作用的其他大脑部位相连。 脊髓介导阴茎传入神经与反射性勃起反应所需的自主神经和躯体传入神经之间的神经反射环。 介导性行为的中枢神经化学包括通过多种动物形态学和药理学研究确定的多种媒介。 假定的作用存在于单胺（多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺），脱羧氨基酸，神经肽（催产素，催乳素，肾上腺皮质激素，阿片类药物）和气态分子。
外围机制
阴茎勃起的神经调节在外周需要协调副交感神经，交感神经和体感神经通路（Burnett，2000）。 这些途径描述了传出和传入的预测。 与阴茎勃起相关的传出预测是指自主神经系统和骶神经（S10-S2）神经系统的胸腰交感神经（T2-L4）和骶旁副交感神经（S2-S4）划分。 自主输入主要由海绵体神经表示，由下腹下神经丛引起，而体细胞输入由阴部神经表示，其来自骶丛。 与阴茎勃起相关的传入投射涉及骶神经支配（S2-S4），并且由阴茎的背神经，阴部神经的感觉分支代表。
结合起来，这些神经通路调节血液流入和阴茎充血的顺序，并且它们还协调阴茎相关的横纹肌的活动，其收缩以增加阴茎硬度。 阴茎内的效应部位是血管平滑肌成分，供给阴茎的脉管系统，以及包含阴茎勃起组织的骨小梁（Burnett，2000）。 这些成分通过产生一定程度的影响阴茎勃起状态的血管平滑肌张力来响应适当的神经元刺激。 在阴茎勃起和勃起期间，阴茎脉管系统血管舒张，并且小梁组织变得松弛。 在松弛的强直状态期间，阴茎脉管系统是血管收缩的并且小梁组织收缩。 目前的概念支持一氧化氮（一种气体信使分子）作为阴茎勃起的主要介质，作为神经递质和内皮效应物（Burnett，2002）的主要作用，尽管已知其他神经递质会影响阴茎勃起的神经调节。 。 促进神经前体神经递质机制和抑制抗癫痫神经递质机制一起参与产生最大的阴茎勃起。
雄激素调节
类固醇敏感神经元和神经元调节途径的概念在中枢神经系统中已经很好地建立。 一个主要的研究领域涉及性别二态性，它将激素影响与控制男性或女性行为的大脑区域联系起来。 雄激素和雌激素通过表达类固醇受体的区域发挥作用，所述类固醇受体在成熟期和整个成年期调节多种神经元特性。 这些区域在整个神经系统中呈现，而不集中于单个结构或神经元中心。
可能是哺乳动物中性能最好的性二形神经肌肉系统涉及球海绵体肌（SNB）的脊髓核。 该核描述了下腰椎脊髓中的一组运动神经元，其支配附着于阴茎的条纹坐骨海绵体，球海绵体肌和肛提肌。 大鼠已经作为主要的动物模型来研究这个核，位于该物种的腰段5和6中的腹角的背内侧部分。 雄性大鼠具有与雌性一样多的SNB运动神经元的3倍，并且这些运动神经元的雄性大小是雌性大鼠的两倍（Breedlove和Arnold，1980）。 尽管雄性和雌性大鼠都具有在出生前在球海绵体肌上突触的SNB细胞，但是在雌性大鼠出生后不久肌肉和它们各自的运动神经元通常会退化（Breedlove和Arnold，1983）。 这种发育过程确定了SNB运动神经元和目标肌纤维的成人性别差异。 在遗传性雄性和雌性大鼠中围绕激素暴露和戒断的各种证据线导致不同的形态学变化，这些观察结果得到了加强（另有综述，参见Cooke等，1998）。
这些实验证据强烈表明雄激素影响与SNB相关的阴茎反射的调节。 这种监管的机制是什么？ 发育研究支持这样的假设，即在雄激素影响下保留的SNB运动神经元可以饶恕目标肌肉，从而导致所有相关神经支配的保留（Breedlove和Arnold，1983）。 认为神经营养因子被雄激素调节或致敏以维持肌肉及其相关的运动神经元（Forger等，1995; Al-Shamma和Arnold，1997）。 雄激素的影响也被认为在成年期发挥维持作用（Rand和Breedlove，1995; Nanasaki和Sakuma，2000）。 成年期营养作用的基础不仅与阴茎相关的横纹肌的雄激素支持有关。 在该成熟水平，SNB运动神经元也已经发展为表达雄激素受体，使得它们直接与雄激素暴露反应以维持体细胞大小（Freeman等，1996）。
也许研究最多的性别二态神经中枢是MPOA，其中包括来自不同物种的信息，包括人类。 在这个细胞核内，已经在不同物种中鉴定出性别二态组的神经元，并且在大鼠中，它们在雄性中的大小比在雌性中高出5倍（Gorski等，1980）。 对于突触场和连接（Raisman和Field，1973），这些神经元的细胞结构在啮齿动物的性别之间也存在差异。 受体结合研究将类固醇位点定位于这些特定神经元，雌性大鼠的核雌激素受体结合位点浓度高于雄性大鼠，雄性大鼠雄激素受体结合位点的浓度高于雌性大鼠（Jacobson）等人，1987）。 然而，这种性别二态神经中枢在哺乳动物中的功能仍然不确定，即使在啮齿动物水平也存在模棱两可的数据：在损伤该区域后，大鼠的男性交配行为没有变化，而这些行为的减少导致沙鼠（ Cooke等，1998）。
MPOA性二态神经元的雄激素调节在大鼠研究中遵循组织（发育）和芳构化假设。 胎儿和出生后早期的神经发生和神经元生长的体液影响意味着发育效应（Gorski等，1980）。 成年期性腺类固醇暴露的变化不影响该核的形态（Gorski等，1980）。 然而，老年大鼠的长期睾酮替代已被证明可以保持MPOA中的安装行为以及多巴胺能活性（Sato等，1998），这意味着至少持续的雄激素暴露可能在成年期超过形态水平发挥作用。 。 有趣的是，雌激素治疗比大鼠中的雄激素治疗更有效地引发这种选择的神经元群的正常成熟，表明雄激素的芳香化代谢物充分地使这些神经元雄性化（Dohler等，1984）。
其他性别二态性中央核也主要沿形态学理论描述，主要在啮齿动物物种中。 这些包括嗅觉边缘系统（内侧杏仁核，纹状体末端的床核，视前区），海马和各种下丘脑核。
雄激素的关联和外周自主神经元的功能最近才开始研究。 已经证明雄激素受体和雄激素敏感性用于腰骶神经节前神经元，交感神经和副交感神经节后神经元和感觉节后神经元（Schirar等，1997b）。 人们对骨盆神经节的自主神经节细胞给予了极大的兴趣，它包括交感神经和副交感神经元的混合物。 在大鼠中，交感神经元在去势或睾酮施用后最显着地改变大小（Keast和Saunders，1998）。 与该观察结果同时，睾酮暴露与大鼠骨盆神经节中交感神经元的膜电容直接相关（Kanjhan等，2003）。 尽管有证据表明雄激素主要影响神经元细胞体的生长和大小，但是其他证据表明它们对离子通道和与骨盆神经节神经元相关的第二信使通路有影响。 例如，在大鼠中，阉割导致一氧化氮合酶的神经化学成分耗尽，其神经元产生一氧化氮，而阉割后的睾酮替代恢复该神经化学水平（Schirar等，1997a）。 对于大鼠阴茎中的节后海绵体和背侧神经终止已经证实了类似的效果（Giuliano等，1993; Baba等，2000）。
人类关联
多行实验证据确定了类固醇激素在动物神经系统性分化中的主要作用。 除了形态学证据，性二态神经中枢在多大程度上对人类产生功能影响？ 在这个问题上的一个明确问题是，在成年人脑中很难区分循环性腺类固醇是否与早期胎儿类固醇作用无关的性别二态性。 此外，性别二态结构差异可以基于人类经验来解释，无论是在发育期间还是在成年期，再次与胎儿类固醇作用无关。 如果性别二态性在出生时是明显的，那么可以解决这些困难，尽管有限的例子可以支持这种论点。 作为一个例子，男性体重在男性中的担忧可能与雄激素对其他因素如生长激素的释放和作用的影响有关，而不是类固醇的直接作用。 可以想象，人类的许多性别二态差异确实可能是由于出生后某个重要时间的雄激素暴露所致。 人类的证据完全没有结果，无法表明接触胎儿荷尔蒙是否决定了性二态行为。 没有证据支持人类的芳构化假设，并且雄激素不敏感的XY个体的例子尽管有女性化的外表但不表现出男性的行为肯定会反对这一假设。 因此，确切证明类固醇在发育早期起作用直接使人脑大脑化仍然缺乏。
因此，基于关于该主题的实验证据，应该限制关于人类勃起的神经调节的雄激素控制的确定。 另一方面，因为临床上明显雄激素确实影响男性的性行为，所以仍然有兴趣探索类固醇激素如何以及在何处调节成年人的大脑。 临床数据提供了有利于人类勃起神经调节的雄激素作用的证据，该数据显示雄激素对睡眠实验室夜间阴茎勃起测试期间测量的勃起的重要性（Cunningham等，1990）。 目前的理解是睡眠相关的勃起涉及激活在快速眼动睡眠期间操作的脊柱上调节影响（Lue，2002）。 与性腺机能减退的男性相比，在具有性腺功能减退症的男性中更大程度地保持与睡眠相关的勃起强烈建议对这种机制进行雄激素调节。 然而，勃起神经生理学的其他表现，例如对视觉性刺激或性伴侣刺激的反应，可能不会在这种明显的雄激素控制下操作。 事实上，患有性腺功能减退症的男性可能会勃起以允许性活动，而有性欲的男性可能难以在勃起中进行性行为。 在这些不同情况下肯定会涉及一系列调节因素，并且无论雄激素支持程度如何，都会发挥主要作用。
Al-Shamma HA，Arnold AP。 脑源性神经营养因子调节会阴运动神经元中雄激素受体的表达。 Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94：1521-1526。[摘要/自由的全文]
Baba K，Yajima M，Carrier S，Akkus E，Reman J，Nunes L，Lue TF，Iwamoto T.睾酮对大鼠阴茎海绵体和背神经中NADPH心肌黄酶染色神经纤维数量的影响。 泌尿外科。 2000; 56：533-538 [MEDLINE]。
Breedlove SM，Arnold AP。 激素在大鼠脊髓的性二态运动核中的积累。 科学。 1980; 210：564-566。[摘要/自由的全文]
Breedlove SM，Arnold AP。 激素控制发育中的神经肌肉系统。 II。 雄激素诱导的球海绵体大鼠脊髓核雄性化的敏感期。 J Neurosci。 1983; 3：424-432 [摘要]。
伯内特AL。 勃起功能和功能障碍的神经生理学。 在：Hellstrom W，编辑。 性功能障碍手册。 劳伦斯，坎：Allen Press Inc; 2000：12-17。
伯内特AL。 阴茎勃起的一氧化氮调节：生物学和治疗意义。 安德罗尔。 2002; 23：S20-S26。[免费全文]
Cooke B，Hegstrom CD，Villeneuve LS，Breedlove SM。 脊椎动物大脑的性别分化：原则和机制。 前神经内分泌素。 1998; 19：323-362 [MEDLINE]。
Cunningham GR，Hirshkowitz M，Korenman SG，Karacan I.性腺功能减退男性的睾酮替代疗法和睡眠相关勃起。 J Clin Endocrinol Metab。 1990; 70：792-797。[摘要/自由的全文]
Dohler KD，Srivastava SS，Shryne JE，Jarzab B，Sipos A，Gorski RA。 通过雌激素拮抗剂的出生后治疗抑制大鼠视前区中的性二态核的分化。 Neuroendrocrinology。 1984; 38：297-301 [MEDLINE]。
Forger NG，Wong V，Breedlove SM。 睫状神经营养因子阻止雄激素不敏感大鼠的肌肉和运动神经元变性。 J Neurobiol。 1995; 28：354-362 [MEDLINE]。
Freeman LM，Watson NV，Breedlove SM。 雄激素免疫雄激素不敏感运动神经元从大鼠球海绵体的脊髓核细胞凋亡。 Horm Behav。 1996; 30：424-433 [MEDLINE]。
Giuliano F，Rampin O，Schirar A，Jardin A，Rousseau JP。 阴茎勃起的自主控制：通过大鼠中的睾酮调节。 J Neuroendocrinol。 1993; 5：677-683 [MEDLINE]。
Gorski RA，Harlan RE，Jacobson CD，Shryne JE，Southam AM。 在大鼠视前区存在性二态核的证据。 J Comp Neurol。 1980; 193：529-539 [MEDLINE]。
Jacobson CD，Arnold AP，Gorski RA。 视前区的性二态核的类固醇放射自显影。 Brain Res。 1987; 414：349-356 [MEDLINE]。
Kanjhan R，Osborne PB，欧阳M，Keast JR。 大鼠骨盆自主神经节细胞的出生后成熟变化：类固醇依赖性和非依赖性效应的混合物。 J神经生理学。 2003; 89：315-323。[摘要/自由的全文]
Keast JR，Saunders RJ。 睾酮对控制雄性大鼠的膀胱，下肠和内部生殖器官的盆腔自主神经元的形态具有有效的选择性作用。 神经科学。 1998; 85：543-556 [MEDLINE]。
吕TF。 阴茎勃起的生理学以及勃起功能障碍和阴茎异常勃起的病理生理学。 在：Retik AB，Vaughn ED Jr，Wein AJ编辑。 坎贝尔的泌尿科。 宾夕法尼亚州费城：WB桑德斯； 2002：1591-1618。
Nanasaki Y，Sakuma Y.会阴肌肉组织及其雄性兔脊髓运动神经元的神经支配：睾酮的作用。 J Nippon Med Sch。 2000; 67：164-171 [MEDLINE]。
Raisman G，现场总理。 大鼠视前区神经纤维的性别二态性及其对新生雄激素的依赖性。 Brain Res。 1973; 54：1-29 [MEDLINE]。
Rand MN，Breedlove SM。 雄激素通过作用于其目标肌肉来改变SNB运动神经元的树突状乔木。 J Neurocsi。 1995; 15：4408-4416 [摘要]。
Sato Y，Shibuya A，Adachi H，Kato R，Horita H，Tsukamoto T.通过长期外源性睾酮替代在老年雄性大鼠中恢复性行为和多巴胺能神经传递。 J Urol。 1998; 160：1572-1575 [MEDLINE]。
Schirar A，Bonnefond C，Meusnier C，Devinoy E. Androgens调节大鼠主要骨盆神经节神经元中的一氧化氮合酶信使核糖核酸表达。 内分泌。 1997a; 138：3093-3102。[摘要/自由的全文]
Schirar A，Chang C，Rousseau JP。 雄激素受体在支配大鼠阴茎的主要骨盆神经节的一氧化氮合酶和血管活性肠肽神经元中的定位。 J Neuroendocrinol。 1997b; 9：141-150 [MEDLINE]。
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