抽象
勃起基本上是一种脊柱反射，可以通过招募阴茎传入神经，也可以通过视觉，嗅觉和想象刺激来启动。 反射涉及自主神经和躯体传出，并受到脊柱上影响的调节。 已经确定了几个涉及勃起控制的中央发射器。 多巴胺，乙酰胆碱，一氧化氮（NO）和肽，例如催产素和促肾上腺皮质激素/α-黑素细胞刺激激素，似乎具有促进作用，而5-羟色胺可以是促进性的或抑制性的，并且脑啡肽是抑制性的。 在外周，收缩剂和松弛因子之间的平衡控制阴茎海绵体平滑肌的收缩程度并决定阴茎的功能状态。 Noradrenaline通过刺激α收缩阴茎海绵体和阴茎血管1肾上腺素能受体。 神经源性NO被认为是放松阴茎血管和阴茎海绵体的最重要因素。 从神经或内皮释放的其他介质的作用尚未确定。 勃起功能障碍（ED）可能是由于阴茎平滑肌无法放松。 这种无能可能有多种原因。 然而，ED患者对目前可用的药物治疗反应良好。 使用的药物能够部分或完全替代控制阴茎勃起的功能失常的内源性机制。 大多数药物对阴茎组织有直接作用，促进阴茎平滑肌松弛，包括前列腺素E.1，NO供体，磷酸二酯酶抑制剂和α-肾上腺素能受体拮抗剂。 参与勃起开始的中枢神经中枢的多巴胺受体已被靶向用于治疗ED。 舌下给药的阿扑吗啡是第一种这类药物
4。 前列腺素。
人体阴茎海绵体组织具有合成各种前列腺素的能力，并且还具有局部代谢它们的能力（米勒和摩根，1994; Andersson和Wagner，1995; Porst，1996; Minhas等，2000）。 前列腺素的产生可以通过氧张力调节并且通过缺氧抑制（Daley等人，1996a,b）。 对应于五种主要的活性前列腺素类代谢物：PGD2，PGE2，PGF2α，PGI2和血栓素A.2，有五种主要的受体介导其作用，即DP，EP，FP，IP和TP受体。 已经克隆了编码这些受体组的代表的cDNA，包括在人体阴茎海绵体中表达的几种EP受体亚型（Moreland等，1999b）。 前列腺素类受体是G蛋白偶联的不同转导系统（Coleman等人，1994; Pierce等人，1995;Narumiya等人，1999）注册公司
不同前列腺素类受体在阴茎生理学中的作用还远未确定（Khan等人，1999）。 前列腺素类可能通过PGF参与勃起组织的收缩2α 和血栓素A.2，刺激血栓素和FP受体，引发磷酸肌醇周转，以及通过PGE松弛1 和PGE2，刺激EP受体（EP2 / EP4）并引发细胞内cAMP浓度的增加。 PGE1- 人体下部平滑肌的诱导松弛也被认为与K的激活有关Ca 通道，导致超极化（Lee等人，1999b). Escrig等。 （1999） 发现重复的PGE1 治疗通过上调组成型NOS同种型增强对大鼠阴茎神经刺激的勃起反应。
前列腺素类也可能参与抑制血小板聚集和白细胞粘附，最近的数据表明前列腺素和转化生长因子-β1（TGF-β1）可能在调节胶原合成和调节海绵体纤维化方面发挥作用（Moreland等，1995).
帕尔默等人。 （1994） 发现直接刺激腺苷酸环化酶的毛喉素是培养的人体下部平滑肌细胞中细胞内cAMP形成的有效刺激物。 发现阈值毛喉素剂量显着增加PGE产生的cAMP1，这表明可能的协同效应。 Traish等人。 （1997a） 证实了毛喉素和PGE的这种协同作用1 在培养的人体阴茎海绵体细胞中。 他们还证明了PGE增强了毛喉素诱导的cAMP生成1和PGE0 由EP受体介导，并归因于腺苷酸环化酶和G蛋白水平的相互作用。 forskolin和PGE都有1 引起浓度依赖性增加的犬体内压力的幅度和持续时间没有全身影响（Cahn等人，1996). Mulhall等。 （1997） 对于对标准注射治疗没有反应的ED患者，在海绵体内注射毛喉素，并发现61％的患者勃起有所改善。 这些结果表明可以增强PGE的松弛体质效应1，以及可能的其他血管扩张剂，由毛喉素和类似物（Laurenza等人，1992并且不能排除这可能为ED的药物治疗提供新的策略。 另一种增强PGE效果的方法1 可能与α-AR拮抗剂结合，如多沙唑嗪（Kaplan等，1998).
5。 ATP和腺苷。
ATP和其他嘌呤被证明可降低离体兔阴茎海绵体制剂中的基础张力和去氧肾上腺素刺激的张力（Tong等人，1992; 吴等人，1993）。 有人提出，ATP是阴茎海绵体中的NANC发射器，嘌呤能传播可能是阴茎勃起的起始和维持的重要组成部分（Tong等人，1992）。 然而，所测试的嘌呤都没有促进或抑制体内平滑肌对电场刺激的反应，因此它们的作用可能是调节勃起而不是神经递质（吴等人，1993）。 发现狗在海绵体内注射的ATP会增加海绵体内的压力和勃起（Takahashi等人，1992a）。 这种效果不受阿托品和六甲铵的影响，可以在不改变全身血压的情况下获得。 此外，腺苷在海绵体内给药时完全勃起（Takahashi等人，1992b).
ATP的松弛活性可以通过其与ATP受体的相互作用或通过内核酸内切酶介导的ATP分解产生的腺苷来介导。 建议腺苷通过刺激属于A的受体起作用2a 亚型（Mantelli等人，1995). Filippi等人。 （1999） 发现ATP可作为人和兔阴茎海绵体的有效且不依赖NO的松弛剂。 他们还表明ATP效应部分归因于ATP向腺苷的代谢分解，但也是由于P2受体的直接刺激，似乎与经典的P2Y和P2X受体亚型不同。Shalev等。 （1999） 表明通过NO释放刺激P2Y嘌呤受体可以放松人体海绵体条带。 这种松弛是由内皮依赖性机制介导的。 他们认为嘌呤可能与人类的生理勃起有关。 然而，ATP或腺苷在勃起的生理机制中的作用仍有待确定。
6。 其他代理商。
一个。 肾上腺髓质素和降钙素基因相关肽。
肾上腺髓质素被认为是一种循环激素调节性全身动脉压，由52氨基酸组成，与降钙素基因相关肽（CGRP）具有结构相似性（Kitamura等，1993）。 在猫海绵体内注射肾上腺髓质素导致海绵体内压力和阴茎长度增加（Champion等，1997a–c）。 由于对肾上腺髓质素或CGRP的勃起反应不受NO合成酶抑制的影响 l-NAME或K.三磷酸腺苷 用格列本脲抑制通道，有人提出NO或K.三磷酸腺苷 渠道没有参与回应。 在对肾上腺髓质素反应没有影响的剂量下，CGRP拮抗剂CGRP（8-37）对CGRP的反应降低，表明肽作用于不同的受体。 肾上腺髓质素和CGRP以最高剂量降低血压。 CGRP可用于治疗ED（Stief等，1990）。 然而，是否可以使用肾上腺髓质素或是否具有优于CGRP的任何优势仍有待确定。 两种药剂的限制因素是它们必须在海绵内注射。
湾 伤害感受。
Nociceptin是一种17-氨基酸肽，与强啡肽家族的肽具有结构同源性。 它与不含NH的其他阿片肽不同2- 末端残基，对μ，δ和κ阿片受体的活性至关重要（Henderson和McKnight，1997; Calo等，2000）。 该药物是孤儿阿片受体的内源性配体，已在多个物种中被鉴定：人类克隆称为ORL1。 它的功能尚未建立; 它可能与痛觉过敏或镇痛有关（Henderson和McKnight，1997).
Champion等人。 （1997a） 比较了给予nociceptin的海绵体内的勃起反应与猫的三联药物组合，VIP，肾上腺髓质素和NO供体的勃起反应。 0.3至3 nM剂量的伤害感受肽引起剂量相关的海绵体内压力增加和阴茎长度与三联药物组合相当，但反应持续时间较短。 nociceptin是否参与勃起机制以及ORL1受体是否可能是药物改善勃起功能的目标仍有待确定。
C.脉冲传输
1。 电。
虽然已经在阴茎海绵体平滑肌细胞中发现了多种离子通道（Christ等人，1993; Noack和Noack，1997; 基督，2000），对整个下体平滑肌制剂的电生理学研究很少。 然而，通过肌电图研究揭示的体内人体阴茎海绵体的电活动很好地同步，并且下体平滑肌细胞表现为功能性合胞体（Andersson和Wagner，1995）。 在大鼠海绵体（阴茎球）的近端部分， Hashitani（2000） 证明了内肌层的自发动作电位。 另一方面，培养的人体阴茎海绵体平滑肌细胞的电生理学研究未检测到动作电位（Christ等人，1993）。 如果这对于体内细胞是有效的，则需要用于脉冲传播的替代机制。 这种机制可以由间隙连接提供。
2。 缝隙连接。
如下划线所示 基督（2000），体内平滑肌中的信号转导比单个肌细胞中的生理级联或途径的简单激活更像是网络事件。 间隙连接可能有助于调节体内平滑肌张力，因此，勃起能力和通过间隙连接的细胞间通讯可以为语料库提供显着的“安全因子”或勃起反应的可塑性/适应性的能力。
间隙连接构成体内平滑肌中的离子通道基因家族。 成孔单元由连接蛋白的六聚体形成。 Connexin43是体内肌细胞中发现的主要间隙连接蛋白（Campos de Carvalho等人，1993; Moreno等，1993; 基督，1995; Brink等人，1996; Christ等人，1996; Serels等人，1998; 基督和布林克，1999）。 间隙连接代表细胞间通道的聚集体，其中每个通道由结合形成，跨越两个半通道或连接子的细胞外空间，一个由相邻对的每个细胞贡献。 在相邻细胞膜中排列的这些单独通道（即数百至数千）的筏形成间隙连接斑块的结构基础，所述间隙连接斑块在平滑肌细胞之间经常但不总是观察到。 这些结构的功能相关性是下体平滑肌细胞作为网络发挥作用（基督，2000).
3。 信号协调。
体内平滑肌细胞之间的活动协调是正常勃起功能的重要先决条件。 自主神经系统通过向阴茎提供异质神经输入在该过程中起重要作用。 各种神经效应途径的密度，分布和作用尚不完全清楚，事实上，个体之间以及同一个体内的随时间变化可能会有很大差异。 例如，自主神经系统的各个部分的活动在勃起，消肿和松弛期间显着不同（Becker等，2000c）。 因此，越来越清楚的是，自主神经系统在正常阴茎功能中的作用必须与组成的下体和动脉肌细胞的表型和活性相协调。 也就是说，必须仔细整合自主神经系统的放电率，肌细胞兴奋性和信号转导过程以及体内平滑肌细胞之间细胞间通讯的程度，以确保正常的勃起功能。
已经提出了这种协调组织反应的综合机制（Christ等人，1993, 1997; 基督，1997）并称为“Syncytial Tissue Triad”。 控制体内平滑肌反应协调的原则存在于三个层面：1）信号，由第一信使直接激活一部分体内平滑肌细胞; 即神经递质，神经毒素或激素等; 2）信号传播，电子电流扩散和相关第二信使分子/离子通过间隙连接的细胞间扩散; 和3）信号转导，通过激活换能器G蛋白介导的体内平滑肌细胞内的细胞内信号转导，即第二和第三信使等（Christ等人，1993; 基督，1997).
D.激发 - 收缩耦合
1。 离子分布。
离子穿过下部平滑肌细胞膜的分布对于理解离子通道功能是至关重要的。 结合体内平滑肌细胞的静息膜电位，该分布最终决定在任何给定离子通道打开期间离子流的方向。 这些离子梯度由一系列活性膜离子泵和协同转运蛋白维持，对于体内平滑肌细胞的正常功能至关重要。
2。 ķ+ 通道。
至少有四个不同的K.+ 已经在人体下部平滑肌中描述了电流（基督，2000）：1）钙敏感的maxi-K（即K.Ca）渠道; 2）代谢调节的K通道（即K.三磷酸腺苷）; 3）延迟整流器K通道（即K.DR）; 和4）“A”型K电流。 K.Ca 渠道和K.三磷酸腺苷 渠道（见 Baukrowitz和Fakler，2000）是最具特征性的，可能是最具生理学意义的。
K的分布+ 穿过体内平滑肌细胞膜确保钾通道的开放将导致K的流出+ 从平滑肌细胞，降低其电化学梯度。 正电荷从细胞中移动导致超极化和对跨膜Ca的抑制作用2+ 通过电压依赖性钙通道的通量。
一个。 K.Ca 频道。
钙敏感K通道已在人和大鼠体内平滑肌中得到很好的表征（Wang等人，2000）。 ķCa 已在新鲜分离的人体组织和培养的下体平滑肌细胞中检测到通道mRNA和蛋白质（Christ等人，1999）。 与这些观察一致，单通道电导（≈180pS），全细胞向外电流，以及K的电压和钙敏感性Ca 通过比较采用膜片钳技术收集的数据，对新鲜分离的体内平滑肌细胞与短期外植体培养的下体平滑肌细胞的相似实验进行比较非常相似（见 Fan等人，1995; Lee等人，1999a,b).
在KCa 通道似乎是调节体内平滑肌收缩程度的重要收敛点。 在通过8-Br-cAMP或PGE对cAMP途径进行细胞活化后，该通道的活性增加1 (Lee等人，1999a）或8-Br-cGMP的cGMP途径（Wang等人，2000）。 很明显，两种最生理相关的内源性第二信使通路至少部分地通过激活K来调节体内平滑肌张力（即引起松弛）。Ca 通道子类型。 反过来，所产生的超极化通过L型电压依赖性钙通道（见下文）与降低的跨膜钙通量相结合，并最终平滑肌松弛。
湾 K.三磷酸腺苷 频道。
使用针对K的抗体对分离的组织条带上的蛋白质印迹和培养的下部平滑肌细胞的免疫细胞化学三磷酸腺苷通道，记录了K的存在三磷酸腺苷通道蛋白（Christ等人，1999）。 与这些观察结果一致，一些研究已经证明K通道调节剂，K的推定激活剂三磷酸腺苷通道亚型，引起孤立的人体下腹部平滑肌的浓度依赖性松弛（Andersson和Wagner，1995）。 最近对新鲜分离的下体肌肉平滑肌细胞的实验证明存在两种不同的ATP敏感性K.+ 培养的和新分离的人体下部平滑肌细胞中的电流（Lee等人，1999a）。 与单通道水平的观察一致，全细胞膜片钳研究记录了整个细胞向外K中显着的格列本脲敏感性增加+ 存在K通道调制器levcromakalim时的电流（见 Lee等人，1999a）。 这些数据，从分子，细胞和整个组织水平，清楚地记录了K的存在和生理相关性三磷酸腺苷 通道亚型调节人体下部平滑肌张力。
3。 L型电压依赖性钙通道。
钙离子在体内平滑肌细胞膜上的分布确保钙通道的开放将导致钙离子以其电化学梯度向内流入体内平滑肌细胞。 正电荷向平滑肌细胞的运动具有与K运动相反的作用+ 离开细胞，因此，将导致去极化。 一些研究已经证明了连续跨膜钙通过L型电压依赖性钙通道向人体下部平滑肌持续收缩的重要性（Fovaeus等，1987; Christ等人，1989, 1990, 1991, 1992a,b）。 似乎只有一篇关于内向Ca的报道2+ 使用直接膜片钳方法在体内平滑肌中流动（Noack和Noack，1997）。 然而，使用Fura-2负载的培养的下体平滑肌细胞的数字成像显微镜已经建立了许多关于钙通道在调节人体下部平滑肌张力中的作用的最引人注目的机械数据。 这些研究为跨膜钙通量通过L型电压依赖性钙通道的存在和生理相关性提供了强有力的证据，以响应细胞激活ET-1（ET）A / B受体亚型）和去氧肾上腺素（α1- 肾上腺素能受体亚型Christ等人，1992b; 赵和基督，1995; Staerman等，1997).
4。 氯离子通道。
氯离子通道/电流对人体下部平滑肌张力调节的贡献比其他离子通道的理解知之甚少。 虽然严格分析了Cl - 缺乏真正选择性的通道阻滞剂阻碍了通道的存在，仍有强有力的证据表明存在至少两种Cl亚型 - 体内肌细胞通道（Christ等人，1993），一种钙敏感和一种拉伸敏感。 对钙敏感的Cl - 通道具有非常小的开放概率，使得评估其潜在的生理意义成为一项艰巨的任务。 拉伸敏感的Cl - 通道可以很好地提供一个重要的伺服机制，用于面对差异流体静力学梯度的体内平滑肌细胞的长度维持，或者另外，在血液流入和流出阴茎期间发生的快速体液压力变化期间发生。正常的阴茎勃起和消肿（Fan等人，1999).
5。 收缩机械。
一个。 收缩。
肌浆钙的变化2+浓度，从而在平滑肌细胞的收缩状态，可以发生或不改变膜电位（Somlyo和Somlyo，1994; Stief等，1997）。 静息膜中的动作电位或长期变化使膜电位去极化，从而打开电压门控L型Ca.2+ 渠道（Kuriyama等，1998）。 因此，Ca2+ 进入由浓度梯度驱动的肌浆并引发收缩。 膜电位的变化也可以由除Ca以外的膜通道诱导2+ 通道。 K开幕+ 通道（见上文）可以产生细胞膜的超极化。 这种超极化使L-型钙通道失活，导致Ca降低2+ 流入和随后的平滑肌松弛。
平滑肌收缩涉及与膜电位变化无关的主要机制是IP的释放3 和Ca的规定2+ 灵敏度。 这两种机制对于体内平滑肌的激活可能都很重要。 关于生理上重要的磷脂酰肌醇级联，许多激动剂（例如，α1-AR激动剂，ACh，血管紧张素，血管加压素）与特异性膜结合受体结合，所述受体通过GTP结合蛋白与磷酸肌醇特异性磷脂酶C偶联。 磷脂酶C然后将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解成1,2-二酰基甘油（这激活蛋白激酶C）和IP3。 水溶性IP3 与其特定受体结合（Berridge和Irvine，1984; Ferris和Snyder，1992）在肌浆网的膜上（Ca的细胞内隔室）2+ 存储），从而打开这个Ca.2+ 渠道。 自Ca2+ 肌浆网中的浓度约为1 mM，Ca2+ 因此，通过浓度梯度驱使肌浆进入肌浆，引发平滑肌收缩。 这种肌浆钙增加2+浓度可以激活不同的Ca.2+肌浆网的释放通道（即，可能是兰尼碱受体操作的通道），导致Ca的进一步增加2+ 肌浆肌肉浓度（Somlyo和Somlyo，1994; Karaki等，1997).
如在横纹肌中，细胞内游离Ca的量2+ 是调节平滑肌张力的关键。 在静止状态下，肌浆游离Ca的水平2+ 约等于约XXUMX nM，而在细胞外液中约为Ca的含量2+ 在1.5至2 mM的范围内。 该10,000倍梯度由细胞膜Ca维持2+ 泵和Na+/钙2+ 器。 游离肌浆Ca水平相当适度增加2+ 通过3到5到550到700 nM的因子然后触发肌球蛋白磷酸化（见下文）和随后的平滑肌收缩。
在平滑肌细胞中，Ca2+ 与钙调蛋白结合，与横纹肌相反，其中钙2+i 与细丝相关蛋白肌钙蛋白结合（Chacko和Longhurst，1994;Karaki等，1997）。 钙 - 钙调蛋白复合物通过与酶的催化亚基结合而激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）。 活性MLCK催化肌球蛋白的调节轻链亚基的磷酸化（MLC20）。 磷酸化MLC20 激活肌球蛋白ATP酶，从而触发肌动蛋白丝的肌球蛋白头（交叉桥）循环，导致平滑肌收缩。 细胞内Ca水平降低2+ 诱导钙 - 钙调蛋白MLCK复合物的解离，导致MLC的去磷酸化20 肌球蛋白轻链磷酸酶和平滑肌松弛（Somlyo和Somlyo，1994; Karaki等，1997）。 具有降低的循环频率和低能量（ATP）消耗的特定持久收缩状态被称为a 锁存状态。 这种高力和低能耗状态的机制尚不清楚。
在阴茎海绵体平滑肌中，与大多数平滑肌不同，其大部分时间都处于收缩状态，发现总体肌球蛋白同种型组成介于主动脉和膀胱平滑肌之间，通常表现出强直和阶段性特征。 （Di Santo等，1998）， 分别。
在平滑肌中，力/ Ca.2+ 比例是可变的，部分取决于具体的激活机制。 例如，α-AR激动剂诱导更高的力/ Ca.2+ 比在细胞内Ca中去极化诱导的增加（即KCl）的比例2+，表明激动剂的“钙敏感”作用。 此外，已经表明，在恒定的肌浆Ca.2+ 可以观察到水平，力的减少（“钙脱敏”）。 钙敏化激动剂的作用是由GTP结合蛋白介导的，它产生蛋白激酶C或花生四烯酸作为第二信使（Karaki等，1997; Kuriyama等，1998）。 Ca的主要机制2+ 平滑肌收缩致敏是通过抑制平滑肌肌球蛋白磷酸酶，从而增加MLC20 通过MLCK的基础水平活性进行磷酸化。 因此产生的肌球蛋白磷酸化和随后的平滑肌收缩在肌浆钙没有变化的情况下发生2+ 浓度。 钙2+ 通过Rho-A / Rho激酶途径致敏促成激动剂诱导的平滑肌收缩的强直期，并且通过该机制异常增加的肌球蛋白活化可能在某些疾病中起作用（Somlyo和Somlyo，2000）。 这种钙致敏的Rho-A / Rho激酶途径也可在海绵体血管收缩中起协同作用，以维持阴茎松弛。 已知Rho激酶抑制肌球蛋白轻链磷酸酶并直接磷酸化肌球蛋白轻链，从而导致活化肌球蛋白的净增加和促进细胞收缩。 尽管已在海绵体组织中检测到Rho激酶蛋白和mRNA，但Rho激酶在调节海绵体张力中的作用尚不清楚。 使用Rho激酶拮抗剂Y-27632， Chitaley等。 （2001） 研究了Rho激酶在阴茎海绵体张力中的作用，基于Rho激酶的拮抗作用导致阴茎海绵体压力增加，独立于NO引发勃起反应的假设。 他们发现Rho激酶拮抗作用可以独立于NO刺激大鼠阴茎勃起，并表明这一原则可能成为治疗ED的潜在替代途径（Chitaley等，2001).
湾 松弛。
与其他平滑肌一样，通过细胞内环核苷酸/蛋白激酶信使系统介导下体平滑肌松弛。 通过特异性受体，例如β-AR，激动剂激活膜结合的腺苷酸环化酶，其产生cAMP。 然后cAMP激活蛋白激酶A（或cAK），并在较小程度上激活蛋白激酶G（或cGK）。 心房利钠因子（ANF）通过膜结合GC发挥作用（卢卡斯等人。 2000），而NO刺激可溶性GC形式（见上文）; 两者都产生cGMP，其激活cGKI，并且在较小程度上激活cAK。 活化的cGKI和cAK磷酸化受磷蛋白，一种通常抑制Ca的蛋白质2+ 泵入肌浆网膜内。 Ca.2+ 然后激活泵，从而激活游离细胞质Ca的水平2+减少，导致平滑肌松弛。 类似地，蛋白激酶激活细胞膜Ca.2+泵，导致肌浆Ca减少2+浓度和随后的放松（Somlyo和Somlyo，1994;Karaki等，1997).
IV。 当前和未来疗法的药理学
A.勃起功能障碍 - 危险因素
ED通常分为四种不同类型：心因性，血管生成或有机，神经系统和内分泌。 它也可能是医源性的并且导致不同药理学治疗的副作用。 长期以来，人们认为心因性因素占主导地位。 然而，虽然难以将心因性因素与器质性疾病分开，但血管性ED被发现约占ED患者的75％（美国国立卫生研究院共识声明，1993).
ED可能是由于阴茎平滑肌无法放松。 这种无能可能有多种原因，包括神经损伤，内皮损伤，受体表达/功能的改变，或涉及平滑肌细胞松弛和收缩的转导途径。 通常，ED患者对目前可用的药物治疗反应良好。 在那些对药物治疗无反应的患者（10至15％的ED患者）中，可怀疑勃起机制的组分发生结构改变。 通常与阳痿相关的各种疾病可以改变控制阴茎平滑肌张力的机制。 经常，变化l涉及 - 精氨酸/ NO / cGMP系统。
衰老是ED的重要危险因素，据估计55％的男性在75年龄时无效（凯撒，1991; Melman和Gingell，1999; Johannet等，2000). 加班等人。 （1995） 发现衰老大鼠阴茎组织中可溶性NOS活性显着下降。 老年大鼠的NOS mRNA表达低于年轻大鼠（Dahiya等，1997）。 在另一个老龄衰老模型中，阴茎中含有NOS的神经纤维数量显着减少，对中枢和外周刺激的勃起反应减少（Carrier等，1997）。 在衰老的兔子中，内皮依赖性阴茎海绵体松弛减弱; 然而，eNOS在血管内皮和下丘脑平滑肌上调（哈斯等人，1998).
糖尿病通常与ED有关（Saenz de Tejada和Goldstein，1988; Melman和Gingell，1999; 约翰内斯等人，2000并且受NOS依赖性勃起机制受损。 在患有阳痿的糖尿病患者的孤立性阴茎海绵体中，神经源性和内皮依赖性舒张受损（Saenz de Tejada等人，1989这也是在四氧嘧啶引起糖尿病的兔子身上发现的（Azadzoi和Saenz de Tejada，1992）。 在ED（I型和II型糖尿病大鼠模型中，阴茎NOS活性和阴茎NOS含量均降低（Vernet等人，1995）。 然而，在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，NOS结合增加（Sullivan等人，1996尽管交配行为显着降低并且勃起效力缺陷的迹象显着，但阴茎组织中的NOS活性显着高于对照组（Elabbady等，1995）。 在人类中，糖尿病ED被认为与晚期糖基化终产物对NO形成的影响有关（Seftel等，1997).
动脉粥样硬化和高胆固醇血症是血管性ED发生的重要危险因素。 高胆固醇血症也被发现损害内皮介导的兔阴茎海绵体平滑肌松弛（Azadzoi和Saenz de Tejada，1991; Azadzoi等人，1998）。 高胆固醇血症不会影响NOS活性，但会损害内皮依赖性但不影响兔阴茎海绵体组织的神经源性松弛。 由于内皮依赖性舒张在治疗后得到改善l- 精氨酸，据推测，由于缺乏可用性，NO形成不足 l- 高胆固醇血症动物中的精氨酸。
在动脉粥样硬化ED的兔模型中（Azadzoi和Goldstein，1992;Azadzoi等人，1997），显示慢性海绵体缺血不仅损害内皮依赖性，而且还损害神经源性阴茎海绵体松弛和NOS活性（Azadzoi等人，1998）。 在阴茎海绵体中也有增加的缩瞳类二十烷酸的产量。 l- 精氨酸给药未能改善阴茎海绵体松弛，这被认为是由于NOS活性的损害和NO形成的减少。
吸烟是阳痿发生的主要危险因素（Mannino等，1994）。 在大鼠中，被动慢性吸烟导致与年龄无关的中度系统性高血压，并显着降低阴茎NOS活性和nNOS含量（谢等人，1997）。 这并未反映在对电神经刺激的勃起反应减少或阴茎eNOS减少。
B.治疗勃起功能障碍的药物
已经使用多种药物来治疗ED。 在我们对药物作用机制和阴茎勃起机制的理解方面取得了重大进展，目前，对目前使用的药物进行治疗分类似乎是合理的基础。 这样一个有用的分类是由Heaton等人。 （1997）其中ED治疗按其作用方式分为五大类：I）中心引发剂; II）外围引发剂; III）中央空调; IV）外围调节剂; 和V）其他。 例如，药物可以通过给药途径进一步细分。
C.用于海绵体内给药的药物
在众多测试药物中（Jünemann和Alken，1989;Jünemann，1992; Gregoire，1992; Linet和Ogrinc，1996; Porst，1996; Bivalacqua等，2000; Levy等人，2000; Lue等人; 2000），只有三种，单独使用或组合使用，已被广泛接受并长期使用，即罂粟碱，酚妥拉明和PGE1 （前列地尔）。 用于治疗的以及下面讨论的几种其他药剂的实验和临床经验是有限的。
1。 罂粟碱。
罂粟碱通常被归类为磷酸二酯酶抑制剂，但该药物具有非常复杂的作用模式，可被视为“多功能药物”（安德森，1994）。 很难确定其几种可能的作用机制中的哪一种是在药物海绵体注射时可以预期的高浓度下占主导地位的作用机制。 在体外，已经表明罂粟碱可以放松阴茎动脉，海绵窦和阴茎静脉（Kirkeby等，1990）。 在狗， Juenemann等人。 （1986） 表明罂粟碱具有双重血流动力学作用，降低对动脉流入的抵抗力并增加对静脉流出的抵抗力。 后一种效应，也已在人类中得到证实（Delcour等，1987），可能与罂粟碱激活静脉闭塞机制有关。
由于罂粟碱的主要作用机制是非选择性PDE抑制，并且人体阴茎海绵体中的主要PDE活性似乎是PDE3和PDE5，可注射的PDE抑制剂对这些同工酶具有作用，但缺乏罂粟碱的“非特异性”副作用。 ，将是一个有趣的选择。
2。 α-肾上腺素能受体拮抗剂。
一个。 酚妥拉明。
酚妥拉明是竞争性α-AR拮抗剂，对α具有相似的亲和力1–和α2-ARs，这是它的主要作用机制。 然而，该药物可以阻断5-HT的受体并导致肥大细胞释放组胺。 酚妥拉明似乎还有另一种作用，可能涉及NOS活化（Traish等，1998）。 由于酚妥拉明非选择性地阻断α-AR，可以预期通过阻断前结合α2-ARs，它会增加肾上腺素能神经的NA释放，从而抵消其自身的后结合α1-AR阻止动作。 尚不清楚这种作用是否有助于海绵体内给予酚妥拉明以产生勃起的有限功效。
在狗中，像罂粟碱这样的酚妥拉明降低了对阴茎动脉流入的抵抗力。 然而，罂粟碱，但不是酚妥拉明，增加了对静脉流出的抵抗力（Juenemann等，1986）。 男性也证实了海绵体内酚妥拉明对静脉流出的影响不足（Wespes等，1989).
普遍缺乏关于酚妥拉明的药代动力学的信息。 当口服给药时，该药物的功效降低，可能是由于广泛的首过代谢。 已证实血浆半衰期（30 min）与效应持续时间（2.5-4 h）之间存在差异（Imhof等，1975）; 这是否可归因于活性代谢物尚不清楚。 当药物在海绵内给药时，酚妥拉明的血清浓度将在20至30分钟内达到最大值，然后迅速下降至检测不到的水平（Hakenberg等，1990).
静脉内给药后酚妥拉明最常见的副作用是体位性低血压和心动过速。 已经报道了心律失常和心肌梗塞，但这些是非常罕见的事件。 从理论上讲，在体内给药后也可能会遇到这种影响，但到目前为止，情况似乎并非如此。 由于单次海绵体内注射酚妥拉明在大多数情况下不能产生令人满意的勃起反应，因此该药物与罂粟碱一起被广泛使用（Zorgniotti和Lefleur，1985; Jünemann和Alken，1989）或VIP（Gerstenberg等，1992).
湾 莫西赛利。
胸腺嘧啶（moxisylyte）对α具有竞争性和相对选择性的阻断作用1-ARs。 此外，它可能有抗组胺作用。 在体外，moxisylyte放松NA收缩的人体阴茎海绵体制剂（Imagawa等人，1989）但效果不如哌唑嗪和酚妥拉明。
关于其药代动力学知之甚少，但在全身给药后，其具有3对4 h的作用持续时间。 Moxisylyte是一种前药，迅速转化为血浆中的活性代谢物（deacetylmoxisylyte）。 通过以下方式消除活性代谢物N - 去甲基化，磺基 - 和葡萄糖结合。 该N - 去甲基化的代谢物仅是磺基共轭的。 尿液是排泄的主要途径（Marquer和Bressole，1998).
在海绵体内注射时，Moxisylyte显示出勃起（Brindley，1986），在双盲交叉研究中， Buvat等人。 （1989） 表明它比盐水更活跃但比罂粟碱活性更低。 Buvat等人。 （1989） 报道了有阳痿的170患者海绵体内注射moxisylyte的经验，并指出该药物不会通过诱导长时间的肿胀而引发，而是促进勃起。 他们还强调该药物的主要优点是其安全性。 注射的170患者中只有两名患者勃起时间延长。 Buvat等人。 （1991）比较罂粟碱和moxisylyte，也发现moxisylyte产生体内纤维化的倾向比罂粟碱少（1.3对比32％）。 积极的安全方面得到了强调 Arvis等人。 （1996）据报道，104男性在11月份和7507自我管理之后没有出现严重的副作用。
在moxisylyte和PGE之间的比较研究中1, Buvat等人。 （1996） 显示PGE1 比moxisylyte（71与50％反应者）显着更有效，特别是在患有动脉功能障碍的患者中（96与46％）。 然而，与PGE相比，moxisylyte的耐受性明显更好1 导致较少的长期勃起和较少的疼痛反应。
作为促进药物，moxisylyte可能是治疗ED的合理替代方案。 一个有趣的发展是亚硝基化的moxisylyte，它可以作为组合的NO供体和α1-AR拮抗剂（de Tejada等，1999）。 到目前为止，缺乏对这种药物的临床研究经验。
3。 前列腺素E.1 （前列地尔）。
PGE1，海绵体内注射或尿道内注射，是目前最广泛使用的治疗ED的药物之一（Linet和Ogrinc，1996; Porst，1996; Hellstrom等，1996; Padma-Nathan等人，1997），并评估了其影响和临床应用的几个方面（Linet和Ogrinc，1996; Porst，1996）。 在临床试验中，40至70％的ED患者对海绵体内注射PGE有反应1。 相当多的患者没有反应的原因尚不清楚。 Angulo等。 （2000） 表征了对PGE的反应1在人小梁平滑肌和阴茎阻力动脉中，两者均对PGE有较大的变异性1。 他们发现了体外反应与临床勃起反应的相关性，并表明他们的结果可以解释为什么有些患者有反应而其他患者没有进行海绵体内PGE1.
PGE1 在阴茎组织中代谢为PHE0 (Hatzinger等人，1995），具有生物活性，可能有助于PGE的作用1 (Traish等，1997a）。 PGE1 通过抑制NA的释放可以部分起作用（Molderings等，1992），但是PGE的主要动作1 和PGE0 可能是通过EP受体刺激增加阴茎海绵体平滑肌细胞中cAMP的细胞内浓度（Palmer等，1994; Lin等人，1995; Cahn等人，1996; Traish等，1997a).
PGE1 已知具有多种药理作用。 例如，它产生全身性血管舒张，防止血小板聚集，并刺激肠道活动。 全身给药，该药物在临床上已在有限程度上使用。 关于其药代动力学知之甚少，但其作用持续时间短且广泛代谢。 尽管70％可以在一次通过肺部代谢（Gloub等人，1975），这可能部分解释了为什么它在海绵体内注射时很少引起循环副作用。
Angulo等。 （2000） 证明了PGE的组合1 S-nitrosoglutathione（SNO-Glu）持续缓解阴茎平滑肌无论是否放松到PGE1。 他们建议对PGE进行临床反应1 一些患者可能因阴茎平滑肌对PGE的特异性缺乏反应而受到限制1 同时保持放松的能力，以响应激活替代松弛途径的药剂。 PGE的组合1 和SNO-Glu具有协同相互作用以缓解阴茎小梁平滑肌，并推测这种组合可能在男性ED的治疗中具有显着的治疗优势。
4。 血管活性肠多肽。
如前所述，一些研究人员假定VIP作为阴茎中的神经递质和/或神经调节剂的作用，但其对阴茎勃起的重要性尚未确定（Andersson和Wagner，1995; Andersson和Stief，1997）。 然而，当有效地注射海绵体时，VIP无法产生勃起（Wagner和Gerstenberg，1988）或无能为力的男人（Adaikan等，1986; Kiely等，1989; Roy等人，1990）表明它不能成为放松阴茎勃起组织的主要NANC介质。
VIP已经被证明可以产生广泛的效果。 它是一种有效的血管扩张剂，抑制许多类型平滑肌的收缩活动，刺激心肌收缩力和许多外分泌分泌物。 它刺激腺苷酸环化酶和环AMP的形成（Fahrenkrug，1993).
瓦格纳和格斯滕伯格（1988） 发现，即使是高剂量（60 ug），VIP也无法在强效男性的海绵体内注射中勃起。 另一方面，当与视觉或振动刺激一起使用时，海绵体内VIP促进正常勃起。Kiely等人。 （1989） 注射VIP，罂粟碱，以及这些药物与酚妥拉明的组合在体内治疗12名患有不同病因阳痿的男性。 他们证实，单独的VIP在诱导人类阴茎勃起方面很差。 然而，与罂粟碱组合，VIP产生的阴茎硬度类似于用罂粟碱和酚妥拉明所获得的阴茎硬度。 Gerstenberg等。 （1992） 在患有勃起功能障碍的52患者的海绵体内给予VIP和酚妥拉明。 40％的患者之前曾接受单用罂粟碱或罂粟碱和酚妥拉明治疗。 性刺激后，所有患者均获得足以穿透的勃起。 先前用罂粟碱或罂粟碱/酚妥拉明治疗的那些患者表示VIP组合的作用更像正常的性交周期。 没有患者出现阴茎异常勃起，体质纤维化或任何其他严重并发症（Gerstenberg等，1992）。 这些积极的结果已得到其他研究者的证实（麦克马洪，1996; Dinsmore和Alderdice，1998; Sandhu等人，1999）。 从而， Sandhu等人。 （1999） 发现在304患有心因性ED的双盲安慰剂对照研究中使用新型自动注射器，超过81％的患者和76％的伴侣报告了改善的生活质量。
静脉给予VIP会产生低血压，心动过速和潮红（Palmer等，1986; Frase等，1987; Krejs，1988）。 然而，肽的血浆半衰期很短，这可能有助于在海绵内给药时全身副作用很少（麦克马洪，1996; Sandhu等人，1999）。 主要不良事件似乎是短暂的面部潮红。
看来，用酚妥拉明海绵体内给予VIP可能是用罂粟碱/酚妥拉明或PGE治疗更成熟的治疗方法的替代方案1，但需要更多的经验来公平地评估这种组合的优缺点。
5。 降钙素基因相关肽。
Stief等人。 （1990）在人体阴茎海绵体神经中证实了CGRP，并建议将其用于ED。 在来自不同区域的人血管中，已知CGRP是有效的血管扩张剂。 其作用可能依赖于或独立于血管内皮（Crossman等人，1987;Persson等，1991）。 该肽通过对平滑肌细胞的直接作用使牛阴茎动脉松弛（Alaranta等，1991），这表明它可能对阴茎脉管系统有重要影响。
在患者中，海绵体内注射CGRP诱导阴茎动脉流入，海绵状平滑肌松弛，海绵状流出阻塞和勃起反应的剂量相关增加。 CGRP和PGE的组合1 可能比PGE更有效1 独自（Stief等，1991b;Djamilian等人，1993; Truss等人，1994b).
作为勃起的起始者，CGRP可用于治疗目的，不能作为促进药物，单独或与其他药物组合排除，但为了评估其潜力，需要更多经验。
6。 Linsidomine Chlorhydrate。
可以合理地假设通过NO起作用的药物可用于治疗ED。 Linsidomine是抗心绞痛药物molsidomine的活性代谢产物，被认为通过NO的非酶促释放起作用（Feelisch，1992; Rosenkranz等人，1996），通过刺激可溶性GC增加平滑肌细胞中环GMP的含量并产生松弛。 Linsidomine也抑制血小板聚集（Reden 1990，并且在一些国家，它被注册用于治疗冠状血管痉挛和冠状动脉血管造影。 据报道该药物的血浆半衰期约为1至2 h（Wildgrube等，1986;Rosenkranz等人，1996).
发现Linsidomine能有效地放松NA或ET-1以浓度依赖性方式收缩的兔和人体阴茎海绵体的制剂（Holmquist等，1992a）。 在初步研究中， Stief等人。 （1991a, 1992）， 特鲁斯等人。 （1994a）研究了体内注射Linsidomine对无能力患者的影响，发现该药物通过增加动脉流入和松弛海绵状平滑肌诱发勃起反应。 没有全身或局部副作用，也没有患者勃起时间延长。 这些有希望的结果尚未得到其他研究者的证实（Porst，1993; Wegner等，1994）。 必须进行安慰剂对照的随机临床试验，以确定linsidomine是否是现有可用于体内注射的药物的有用治疗替代品。
另一种NO供体硝普钠（SNP）已经在体内用于治疗ED，但已被证明无效（Martinez-Pineiro等，1995; Tarhan等人，1996, 1998）并引起严重的低血压。 捐赠者NO的这些相当令人沮丧的结果并不排除通过药物作用的药物l- 精氨酸/ NO / GC / cGMP途径可有效治疗ED（见下文）。
D.非鱼内给药的药物
可以通过海绵体以外的方式给予的药物在ED的治疗中可能具有几个优点（Morales等，1995;Burnett，1999; 莫拉莱斯，2000a）。 对于非鞘内施用的药物，通常存在高安慰剂反应（30至50％）。 因此，安慰剂对照试验和用于测量反应的有效工具对于充分评估效果是强制性的。
1。 有机硝酸盐。
硝酸甘油和其他有机硝酸盐被认为通过酶促解放NO刺激可溶性GC，从而引起平滑肌松弛（Feelisch，1992）。 硝酸甘油和硝酸异山梨醇都被发现可以放松孤立的人体阴茎海绵条（Heaton，1989).
在治疗心绞痛中已经很好地建立了硝酸甘油的透皮给药。 局部应用硝酸甘油对阴茎的观察可能导致勃起足以进行性交（Talley和Crawley，1985）已经激发了对这种潜在ED治疗方式疗效的几项研究。
欧文等人。 （1989） 进行安慰剂对照双盲研究，研究硝酸甘油软膏对26阳痿患者阴茎的影响，诊断为有机，心因性或混合型阳痿。 与安慰剂相比，硝酸甘油在18患者的26中显着增加了阴茎周长，而在7患者的20中，它增加了海绵体动脉中的血流量。 一名患者观察到低血压和头痛。 在一项双盲，随机，安慰剂对照试验中， Claes和Bart（1989） 用硝酸甘油贴剂治疗26阳性男性。 他们观察到对硝酸甘油的阳性反应，在12（46％）患者中恢复到令人满意的性功能，并且在9（35％）中有一些勃起改善。 只有1的26报告了用安慰剂贴剂恢复效力。 在硝酸甘油治疗期间，12名患者报告轻度至中度头痛。
在10阳痿患者中也研究了硝酸甘油涂抹在阴茎上的效果 Meyhoff等。 （1992）。 他们发现，在实验室进行测试时，所有患者均获得了勃起反应。 当石膏是自我给药时，效力恢复到4，半硬性不足以发生性交，两次见到，三次肿胀，一次无效。 七名患者抱怨头痛。 在5脊髓损伤患者的17中发现对相同的硝酸甘油膏药具有足够的勃起反应（Sønksen和Biering-Sørensen，1992).
比较28患者脊髓损伤和ED的透皮硝酸甘油和海绵体内注射罂粟碱， Renganathan等。 （1997） 发现61％对硝酸甘油和93％对罂粟碱有反应。 9名患者出现罂粟碱并发症，而透皮硝酸甘油的唯一副作用是轻度头痛（21％）。 即使功效有限并且头痛似乎是常见的副作用，透皮硝酸甘油可能是选定患者的有效治疗方法。
2。 磷酸二酯酶抑制剂。
l- 精氨酸/ NO / GC / cGMP途径似乎是某些物种阴茎勃起最重要的因素（见上文），最近使用西地那非（cGMP特异性PDE5的选择性抑制剂）的结果进一步证实了这可能是在人类的情况下（Boolell等，1996a,b）。 西地那非对PDE4000的选择性比PDE5高3倍，对PDE70的选择性比PDE5高一倍，但对PDE4的选择性比对PDE10的选择性高5倍（Ballard等，1998; Moreland等，1998, 1999a）。 西地那非在口服给药后迅速被吸收（生物利用度41％）并且具有3至5 h的血浆半衰期。
大量安慰剂对照，随机，双盲试验表明，西地那非可以改善ED患者的勃起，无论其原因是由于心因，有机还是混合因素（Steers，1999; Levy等人，2000）。 由于PDE5不仅限于阴茎，也可以在其他组织中发现，可能会出现诸如鼻塞，消化不良，头痛，面部和胸部潮红以及腹泻等副作用。 可能的心血管和视觉副作用主导了安全性讨论。 西地那非的绝对禁忌症是硝酸盐的使用，与西地那非使用相关的一些（但不是全部）死亡归因于同时使用硝酸盐。 然而，根据迄今为止的经验，西地那非必须被视为安全药物（Conti等，1999;Steers，1999; Zusman等，1999).
西地那非似乎是治疗ED最有前途的口服活性剂之一。 高反应率和良好的耐受性使其成为以前被认为是注射治疗候选者的有吸引力的第一替代方案。
如前所述，其他几种选择性PDE5抑制剂正在开发中（Meuleman等，1999; Giuliano等，2000c; Noto等人，2000; 哦等人，2000; Rotella等，2000; Stark等，2000），但可用于评估的临床数据量有限。
3。 前列腺素E.1.
血管活性剂可以局部给予尿道粘膜，并且显然可以被吸收到海绵体中并转移到阴茎海绵体。 PGE1 （alprostadil）和PGE1/哌唑嗪组合被证明可以在大多数慢性有机ED患者中产生勃起（Peterson等人，1998）。 在一项前瞻性，多中心，双盲安慰剂对照研究中，对68患者进行了长期存在的ED（主要有机来源）Hellstrom等，1996），经尿道给予前列地尔使75.4％的阴茎完全增大，并且63.6％的患者报告性交。 最常见的副作用是阴茎疼痛，9.1对接受前列地尔的患者的18.3％经历了阴茎疼痛。 没有阴茎异常勃起的发作。 在另一项针对各种器质性慢性ED的1511男性的双盲安慰剂对照研究中，64.9％在服用经尿道前列地尔时与安慰剂中的18.6％相比有成功的性交（Padma-Nathan等人，1997）。 最常见的副作用是轻度阴茎疼痛（10.8％）。 还报告了积极的经验 Guay等人。 （2000） 回顾性地回顾了270患者。 对于发现海绵体内注射有问题的男性，尿道内给药前列地尔的容易性是一种选择。 阴茎疼痛仍然是许多患者的问题。
4。 ķ+ 渠道开放者。
几个K.+ 通道开放剂（吡那地尔，cromakalim，lemakalim和nicorandil）已被证明可有效地使动物和人类的孤立性海绵体组织松弛，并在猴子和人类海绵体内注射时产生勃起（安德森，1992; Benevides等，1999）。 然而，在患有严重高血压的患者中，只有米诺地尔（一种用作抗高血压药物的小动脉血管扩张剂）似乎已在人体内进行过试验。 米诺地尔是一种体外无活性的前药，但在肝脏中代谢为活性分子，米诺地尔硫酸盐（McCall等人，1983）。 已经表明，米诺地尔硫酸盐具有K的性质+ 频道揭幕战。 米诺地尔很好地从胃肠道和透皮吸收，但其对活性代谢物的生物转化尚未在人体中进行评估。 该药物在3至4 h的血浆中具有半衰期，但其血管作用的持续时间为24 h或甚至更长。
在双盲试验中，将米诺地尔给予具有神经源性和/或动脉性阳痿的33患者，并与安慰剂（润滑凝胶）和硝酸甘油（2.5％10％软膏）进行比较。 将Minoxidil作为1％溶液的2 ml施用于阴茎头上。 米诺地尔在增加阴茎硬度方面优于安慰剂和硝酸甘油，并且有人认为该药物可用于长期治疗有机阳痿（卡瓦利尼，1991, 1994).
当用于治疗高血压时，该药物的主要副作用是流体和盐潴留，继发于压力反射激活的心血管效应和多毛症。 当药物用于治疗ED时尚未报道副作用，但经验有限。
K的原则+ 通道开放很有意思，米诺地尔的初步经验似乎很有希望，但需要更多对照临床试验来确认和评估该药物对ED患者的疗效和副作用。
5。 α-肾上腺素能受体拮抗剂。
一个。 酚妥拉明。
口服酚妥拉明的早期研究显示非特异性勃起功能不全患者取得了一定成功（Gwinup，1988; Zorgniotti，1992, 1994; Zorgnotti和Lizza，1994).Zorgniotti（1992） 被认为是非阴茎海绵体，“按需”施用酚妥拉明是一种治疗阳痿的有希望的方法。 贝克尔等人。 （1998） 在ED患者中进行了一项双盲安慰剂对照试验，其中含有20，40和60 mg口服酚妥拉明，并且很可能发生器官性病因，并发现该药有益。 没有严重的并发症，但在60 mg后出现了一些循环副作用。
根据教科书（Hoffman和Lefkowitz，1996），使用酚妥拉明可能与相当大的心脏风险相关，产生低血压，心动过速，心律失常和缺血性心脏事件。 然而，这些行动涉及静脉内使用该药物。 剂量高达150 mg的口服酚妥拉明似乎对充血性心力衰竭患者具有中度有益的血液动力学短期影响（Gould和Reddy，1979; Schreiber等人，1979）。 在增强勃起反应所需的剂量（20-40 mg）中，观察到的心血管不良反应很少（Goldstein，2000; Goldstein等人，2001).
Goldstein（2000） 和 Goldstein等人。 （2001） 回顾了ED中口服酚妥拉明的经验，并报告了大型多中心安慰剂对照关键III期临床试验的结果。 与安慰剂相比，使用活性药物（40 mg和80 mg）后，通过勃起功能评分估计的勃起功能的平均变化显着更高。 接受酚妥拉明治疗的患者与服用安慰剂的患者相比，患者满意或非常满意的数量是其三到四倍。 在40和80 mg的剂量下，55和59％的男性能够实现阴道穿透，51和53％实现了对75％尝试的渗透。 53-mg剂量的80％和40-mg剂量的酚妥拉明的40％经历ED的校正或对不太严重的功能障碍的改善。 无论是否伴随任何药物，所有反应趋势都是相同的。 没有严重的不良事件。 观察到的最常见的副作用是鼻充血（10％），头痛（3％），头晕（3％）和心动过速（3％）。 Goldstein（2000） 和Goldstein等人。 （2000） 结论是酚妥拉明安全，耐受性良好，并且对治疗ED有效。 在比较临床试验中，必须证明酚妥拉明是否是其他口服ED治疗的竞争性替代品。
湾 育亨宾。
育亨宾是一种具有药理学特征的α2-AR拮抗剂，已用于治疗ED超过一个世纪（莫拉莱斯，2000b）。 该药物对α具有相对选择性2-ARs，即使已经证明了其他行动（Goldberg和Robertson，1983），这些只能以人类最不可能获得的浓度来证明。 育亨宾作为前勃起剂的作用部位可能不是外周因素，因为阴茎勃起组织中α-AR的主要亚型是α1型（安德森，1993）和海绵体内注射另一种更有效的α2-AR拮抗剂，偶氮嗪，不会在人体内产生阴茎勃起（Brindley，1986）。 在正常的健康志愿者中， Danjou等。 （1988） 发现育亨宾静脉滴注没有勃起作用，但不排除口服育亨宾可能有效。 育亨宾的血浆半衰期为0.6 h（Owen等人，1987），而药物的血浆NA增加效应持续12 h（Galitzky等，1990）。 这种差异可以通过活性代谢物的存在来解释（Owen等人，1987).
在有机患者的对照试验中研究了育亨宾的作用（Morales等，1987），心因性（Reid等人，1987）和混合（Riley等人，1989; Susset等，1989）病因对他们的无能。 在有机无能患者中，证实了药物的边际效应，即43％对育亨宾有反应（完全或部分反应），28％对安慰剂有反应（差异不显着）（Morales等，1987）。 在相同设计的研究中，在心因性阳痿患者中获得了类似的数据，尽管这次活性治疗与安慰剂之间的差异显着（Morales等，1987; Reid等人，1987）。 大约三分之一的病例报告了混合病因阳痿患者的阳性反应（Riley等人，1989; Susset等，1989).
一项针对阳痿的62患者的交叉双盲研究，其中阴道上局部施用育亨宾软膏的功效与安慰剂相比，提示患者亚组的阳性结果（Turchi等人，1992），但在总人口中，没有发现明显的影响。
在36混合型ED患者的前瞻性，随机，对照双盲，交叉研究中发现高剂量育亨宾（每天29 mg）没有积极作用（Kunelius等人，1997）。 对86患者进行的另一项双盲安慰剂对照研究，没有明显可检测的有机或心理原因（Vogt等人，1997）显示育亨宾在响应率方面明显比安慰剂（71与45％）更有效。
在随机，双盲，安慰剂对照研究中， Montorsi等。 （1994） 发现用育亨宾和曲唑酮联合治疗比安慰剂更有效治疗心因性阳痿。 荟萃分析表明，育亨宾在治疗ED方面优于安慰剂（凯莉和约翰逊，1996;恩斯特和皮特勒，1998).
雅各布森（1992） 在一项初步研究中发现，9名患有阳痿的患者中有8名与5-羟色胺再摄取阻滞剂氟西汀的抗抑郁治疗相关，对口服育亨宾的反应良好。 已证实阿片受体拮抗剂纳曲酮对育亨宾的作用增强（Charney和Heninger，1986).
当用于ED以外的目的时，育亨宾的副作用包括心率和血压升高，直立性低血压，焦虑，激动和躁狂反应（Charney等人，1982, 1983; Price等人，1984）。 ED患者的副作用通常是轻微的（莫拉莱斯，2000b).
不能排除口服给药育亨宾对某些ED患者有益。 可用的相互矛盾的结果可能归因于药物设计，患者选择和阳性反应定义的差异。 但是，一般来说，可用的治疗结果并不令人印象深刻（莫拉莱斯，2000b).
6。 阿片受体拮抗剂。
有充分证据表明慢性注射阿片类药物可导致性欲减退和阳痿（Parr，1976; 克劳利和辛普森，1978; Mirin等，1980; Abs等人，2000），可能是由于促性腺激素性性腺机能减退（Mirin等，1980; Abs等人，2000）。 假设内源性阿片类药物可能与性功能障碍有关，阿片类拮抗剂被认为是有效的治疗方法（Fabbri等，1989; Billington等，1990）。 在麻醉的猫中，纳洛酮引起勃起（Domer等人。 （1988）并且有人认为勃起可能是由于中枢神经系统释放的激素水平改变或脊髓或骶旁副交感神经节消除反射抑制张力所致。 有趣的是，纳洛酮可以增强阿扑吗啡在大鼠中的勃起作用（Berendsen和Gower，1986).
发现静脉注射纳洛酮对正常人的觉醒没有影响（Goldstein和Hansteen，1977）。 纳曲酮具有与纳洛酮类似的作用，但可以口服给药并且具有比纳洛酮更高的效力和更长的作用持续时间（24-72 h）。 它很好地从胃肠道吸收，但经历广泛的首过代谢，在肝脏中代谢并通过肠肝循环再循环。 纳曲酮的主要代谢产物6-β-naltrexone也具有阿片受体拮抗剂活性，可能有助于纳曲酮的作用。
在一项开放的试点研究中， Goldstein（1986） 发现纳曲酮（25-50 mg /天）在7名“特发性”ED患者中有6名恢复了勃起功能。 在一项单盲随机研究中， Fabbri等人。 （1989） 比较纳曲酮与安慰剂对30男性患有特发性勃起性阳痿。 结果发现，11纳曲酮治疗患者的15性功能得到改善，而安慰剂没有显着影响; 性欲没有受到影响，也没有副作用。 通常，纳曲酮的副作用是短暂的和轻微的，但是可以用高剂量产生肝细胞损伤。
在一项随机，安慰剂对照，双盲试验研究20患者的特发性，非血管，非神经源性ED， van Ahlen等。 （1995） 发现性欲或性交频率没有显着影响，但清晨勃起显着增加。
阿片样肽的抑制作用增强不能排除作为非器质性勃起失败的促成因素，并且在这些病例中纳曲酮治疗可能是一种有用的治疗剂。 然而，缺乏良好对照的研究证实了这一点。
7。 多巴胺受体激动剂。
众所周知，多巴胺能机制可能参与调节动物的男性性行为（比特兰和赫尔，1987; 工头和大厅，1987）。 如前所述，阿扑吗啡是一种多巴胺受体激动剂，可刺激多巴胺D1 和D2 受体，已被证明可诱导大鼠阴茎勃起（Mogilnicka和Klimek，1977; Benassi-Benelli等人，1979）以及正常（Lal等人，1984）和无能（Lal等人，1987, 1989）男人 l-多巴可能还会刺激帕金森氏病患者的勃起（Vogel和Schiffter，1983）。 有人提出多巴胺D2 受体刺激可诱导大鼠阴茎勃起，而D的激活1 受体具有相反的效果（Zarrindast等，1992）。 在恒河猴，quinelorane，多巴胺D2 受体激动剂，产生阴茎勃起（Pomerantz，1991），赞成D的观点2受体刺激对这种反应很重要。 在人类中也可能是这种情况（Lal等人，1989）。 但是，选择性D的临床试验2 在评估其功效之前，过早停用受体激动剂喹喔啉。
一个。 注射阿扑吗啡。
拉尔等人。 （1984） 在健康志愿者的安慰剂对照双盲研究中显示，皮下注射阿扑吗啡（0.25-0.75 mg）能够诱导勃起。 这得到了证实 Danjou等。 （1988），表明阿扑吗啡诱导勃起并加强视觉色情刺激引起的勃起。 性欲没有增加，这与先前的观察结果一致（Julien和Over，1984）。 在患有阳痿的28患者中， 拉尔等人。 （1989） 发现17在皮下阿扑吗啡（0.25-1.0 g）后勃起反应; 安慰剂后没有勃起。 Segraves等。 （1991） 在双盲和安慰剂对照研究中，还对患有心因性阳痿的0.25男性皮下施用阿扑吗啡（1.0-12 g）。 他们发现最大阴茎周长与剂量有关。 在1患者的11中获得超过12 cm的勃起。
不能排除无效患者的亚组可能具有中枢多巴胺能功能的损害，并且多巴胺受体刺激的原理不仅可以在诊断上而且可以在治疗上使用。 然而，皮下阿扑吗啡的治疗潜力似乎受限，主要是因为经常发生的副作用。 高剂量（即成人患者高达5-6 mg）可引起呼吸抑制，并且在低剂量范围内（0.25-0.75 mg）可显示对阴茎勃起的影响，呕吐，打哈欠，嗜睡，短暂恶心，流泪，潮红和头晕（Lal等人，1984; Segraves等，1991） 可能导致。 此外，阿扑吗啡口服无效且作用持续时间短。 拉尔等人。 （1987） 观察到无反应者，但没有反应者，经历了副作用。 然而，皮下给予阿扑吗啡似乎不具有可接受的效果/副作用比。
湾 口服阿扑吗啡。
Heaton和同事（1995） 据报道，通过口腔粘膜吸收的阿扑吗啡将作为一种勃起剂。 在12阳性患者中，已证实有勃起功能但无可记录的器质性疾病，舌下控制释放形式的3或4 mg阿扑吗啡在67％中产生显着持久的勃起而没有副作用。
这些结果已在随机双盲研究中得到很大证实（Padma-Nathan等人，1999; Dula等人，2000）。 在研究中Padma-Nathan等。 （1999），研究2，4，5和6 mg的剂量，用4 mg（阿扑吗啡58.1％对比安慰剂36.6％）获得最佳效果（最佳效果和较少副作用）。 4 mg引起的恶心（不严重）发生率为21.4％。 在包括977高血压患者在内的两项随机双盲研究中获得了类似的结果（Lewis等人，1999).
舌下阿扑吗啡2和3 mg的广泛临床经验最近已在若干国家获得批准用于临床。 可用信息（Heaton，2000）表明舌下阿扑吗啡是ED患者的有效和合理的替代方案。
8。 曲唑酮。
曲唑酮是一种“非典型”抗抑郁药，在化学和药理学上与其他目前可用的抗抑郁药不同（Haria等，1994）。 该药物选择性抑制中枢5-HT摄取并增加脑多巴胺的转换，但不能阻止NA的外周再摄取（Georgotas等，1982）。 曲唑酮还被证明可以阻断5-HT和多巴胺的受体，而其主要代谢产物m-CCP在5-HT具有激动剂活性。2C 受体（Monsma等，1993）。 这种代谢物诱导大鼠勃起，并选择性地增加海绵体神经的自发放电率（Steers和de Groat，1989）。 曲唑酮在抑郁症中的作用方式尚不完全清楚; 它有明显的镇静作用。 曲唑酮的血清半衰期约为6 h，并被广泛代谢（Haria等，1994).
曲唑酮及其主要代谢产物在离体人海绵体组织中显示出α-AR阻断作用（Blanco和Azadzoi，1987; Saenz de Tejada等人，1991b). Krege等人。 （2000） 表明曲唑酮对人α具有高至中等亲和力1–和α2-ARs分别和药物没有区分α的亚型1–和α2-ARs。 活性代谢产物m-CCP似乎没有明显的外周作用。
口服曲唑酮与强效男性的阴茎异常勃起相关（Azadzoi等人，1990并且健康志愿者的夜间勃起活动增加（Saenz de Tejada等人，1991b）。 当脑内注射阳痿患者时，曲唑酮引起肿胀但不能完全勃起（Azadzoi等人，1990）。 海绵体内曲唑酮作为α-AR拮抗剂起作用，但不如罂粟碱或罂粟碱和酚妥拉明的组合有效（Azadzoi等人，1990）。 据报道，该药物具有积极的临床经验（Lance等人，1995）。 然而，在对其ED病因不同的患者进行双盲安慰剂对照试验时，未证实曲唑酮（150-200 mg /天）的作用（Meinhardt等，1997; Enzlin等，2000).
即使来自随机对照临床试验的信息不支持曲唑酮是大多数ED患者的有效治疗的观点，该药物可能是一些焦虑或抑郁男性的替代品。
9。 黑皮素受体激动剂。
Melanotan II是一种环状非选择性黑皮质素受体激动剂，皮下注射，被发现是非有机ED男性阴茎勃起的有效引发剂（Wessels等，1998, 2000）。 然而，打哈欠/拉伸以及在某些情况下严重的恶心和呕吐限制了其使用。 然而，黑皮质素受体激动与亚型选择性药物的原理是一种新的且可能有用的治疗选择。
五，结论
正在认识到中枢神经系统对勃起机制的重要作用。 勃起过程的脊柱和脊柱上调节包括几种发射器，包括多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素，一氧化氮和肽，如催产素和ACTH /α-MSH，但仍然只是部分已知。 在发现用于治疗ED的新型药物时，这些系统的详细知识将是重要的。 即使研究主要集中于勃起的外周途径并且已经导致认识到ED的主要有机基础，但是需要进一步研究阴茎平滑肌中神经信号的神经传递，脉冲传播和细胞内转导所涉及的不同步骤。 对不同发射器/调节器之间的相互作用的持续研究可能是新组合疗法的基础。 增加对与ED相关的阴茎组织变化的了解可以增加对发病机制和预防疾病的理解。
脚注
↵1 通信地址：K.-E。 Andersson，Lund大学医院临床药理学系，瑞典S-22185 Lund。 电子邮件： [电子邮件保护]
- 缩写：
- ED
- 勃起功能障碍
- ACTH
- 促肾上腺皮质激素
- α-MSH
- α-黑素细胞刺激素
- AR
- 肾上腺素受体
- CGK
- 环GMP依赖性蛋白激酶
- CGRP
- 降钙素基因相关肽
- 没有
- 一氧化氮
- NOS
- 一氧化氮合酶
- eNOS的
- 内皮NOS
- iNOS的
- 诱导型NOS
- nNOS的
- 神经元NOS
- ET
- 内皮素
- GABA
- γ-氨基丁酸
- GC
- 鸟苷酸环化酶
- HO
- 血红素加氧酶
- 5-HT
- 5-羟色胺，5-羟色胺
- IP3
- 肌醇1,4,5-三磷酸酯
- K三磷酸腺苷
- 腺苷三磷酸依赖性K通道
- KCa
- 钙依赖性K通道
- MLC20
- 肌球蛋白的调节轻链亚基
- 肌球蛋白轻链激酶
- 肌球蛋白轻链激酶
- MPOA
- 内侧视前区
- NA
- 去甲肾上腺素
- NANC
- 非肾上腺素能，非胆碱能药
- l-名称
- NG硝基 - l- 精氨酸甲酯
- 米-CPP
- 1-（3氯苯基） - 哌嗪
- NMDA
- N - 甲基d天冬氨酸
- PDE
- 磷酸二酯酶
- PVN
- 室旁核
- PG
- 前列腺素
- PHM
- 肽组氨酸蛋氨酸
- 化酶
- 可溶性鸟苷酸环化酶
- SNO-谷氨酸
- S-nitrosoglutathione
- TFMPP
- N三氟甲苯基哌嗪
- TX
- 血栓
- 一对一
- 血管活性肠多肽
- YC-1
- 3-（5'羟甲基2'呋喃基）-1苄基吲唑
参考资料
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
;
