评论。 阴茎勃起的中枢控制:再次探讨催产素在雄性大鼠中的作用及其与多巴胺和谷氨酸的相互作用(2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 扬; 35(3):939-55。 doi:10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014。 Epub 2010 Nov 2。

梅丽丝先生1, 阿吉拉斯A..

  • 1Bernard B. Brodie意大利加利福尼亚州09042 Monserrato,Cittadella Universitaria,卡利亚里大学神经科学系。 [电子邮件保护]

抽象

当注射到中枢神经系统时,催产素是阴茎勃起的有效诱导剂。 在雄性大鼠中,催产素的前勃起效应最敏感的脑区是下丘脑的室旁核。 该核和周围区域包含所有催产素神经元的细胞体,其突出到下丘脑外区域和脊髓。 该综述显示催产素在注射到这些区域中的一些区域时也诱导阴茎勃起(例如,腹侧被盖区域,海马腹侧下棘,杏仁核后内侧皮质核和胸腰椎脊髓)。 显微注射研究结合脑内微透析和双免疫荧光研究表明,这些区域的催产素直接或间接(主要通过谷氨酸)中脑边缘多巴胺能神经元激活。 在伏隔核中释放的多巴胺反过来激活神经通路,导致室旁核中的下丘脑多巴胺能神经元的激活。 这不仅激活投射到脊髓的阴性神经元神经元并介导阴茎勃起,还激活那些投射到上述下丘脑外区域的神经元,直接或间接地(通过谷氨酸)调节控制动机和奖励的中脑边缘多巴胺能神经元的活性。 这些神经通路可以构成一个复杂的假设循环,它不仅在性活动的完成阶段(勃起功能和交配)中起作用,而且在性行为的预期阶段的动机和奖励方面起作用。

1.Introduction

阴茎勃起是一种男性性反应,在包括人在内的哺乳动物的繁殖中起关键作用,并且在与生殖严格相关的情况下也可以观察到。 根据阴茎勃起发生的背景,不同的中枢和外周神经和/或体液机制参与其调节(参见Meisel和Sachs,1994; Argiolas和Melis,1995,2004,2005; Sachs,2000,2007; McKenna, 2000; Giuliano和Rampin,2000,2004; Andersson,2001; Melis和Argiolas,1995a,2003; Hull等,2002)。 在控制阴茎勃起的中枢神经递质和神经肽中,最着名的是 多巴胺,5-羟色胺,兴奋性氨基酸,一氧化氮,促肾上腺皮质激素,催产素和阿片肽。 它们可以通过在几个脑区作用来促进或抑制阴茎勃起, 即,内侧视前区,下丘脑室旁核,腹侧被盖区,海马,杏仁核,纹状体末端的床核,伏隔核,延髓和脊髓 (表1)(参见Meisel和Sachs,1994; Witt和Insel,1994; Stancampiano等,1994; Argiolas和Melis,1995,2005; Argiolas,1999; Bancila等,2002; Giuliano和Rampin,2000, McKenna,2000; Andersson,2001; Hull等,2002; Coolen等,2004)。

催产素是一种神经垂体肽,以其在哺乳期和分娩中的激素作用而闻名,存在于雌性和雄性中,不仅存在于位于下丘脑的室旁和视上核的细胞体投射到神经垂体的神经元中,而且还存在于神经元投射中。从室旁核和周围结构到下丘脑外区域(即隔膜,腹侧被盖区,海马,杏仁核,延髓和脊髓)。 这些神经元被认为涉及许多中心功能,例如记忆,学习,附属和社会性行为,包括阴茎勃起和交配行为(参见Buijs,1978; Sofroniew,1983; Argiolas和Gessa,1991; Pedersen等1992; Carter,1992; Wagner和Clemens,1993; Ivell和Russel,1995; Carter等,1997; Tang等,1998; Veronneau-Longueville等,1999)。 实际上,催产素促进小鼠,大鼠,兔和猴的勃起功能和男性性行为(参见Argiolas和Gessa,1991; Carter,1992; Pedersen等,1992; Argiolas和Melis,1995,2004; Argiolas,1999)。 这种情况也可能发生在人类身上,因为血浆催产素会因性刺激而增加,特别是在射精时(Carmichael等,1987;墨菲等,1987)以及乳房和生殖器的操纵,这通常发生在性行为中交往(Tindall,1974)。

催产素对男性性行为的促进作用首先通过静脉注射催产素降低第一次射精的潜伏期和延迟与接受性雌性配对的雄性兔的性衰竭的能力来证明(Melin和Kihlstrom,1963)。 然而,催产素的性作用仅在八十年代才得到明确认可。 然后发现以纳克量中心给予的催产素能够诱导阴茎勃起(Argiolas等,1985,1986)并改善雄性大鼠的交配行为(Arletti等,1985),并增加雌性大鼠的脊柱前凸(Arletti)和Bertolini,1985; Caldwell等,1986),显然通过作用于子宫型催产素受体(参见Argiolas和Melis,1995,2004; Argiolas,1999; Melis和Argiolas,2003;及其中的参考文献)。 催产素不仅可以改善性功能雄性大鼠(Arletti等,1985)的性行为,还可以改善老年雄性大鼠(Arletti等,1990)和雄性松鼠(Winslow和Insel)中的显性而非下属的性行为。 ,1991)。

催产素的促勃起作用依赖于睾酮,因为它通过垂体切除术和阉割而消除,并通过补充睾酮或其代谢物,雌二醇和5_-二氢睾酮一起给予恢复。 (Melis等,1994a)。 催产素诱导阴茎勃起的最敏感的脑区是下丘脑的室旁核(Melis等,1986),所有下丘脑外催产素预测都来源于此(见上文)。 在此,当以低至3 pmol的剂量注射时,发现催产素能够诱导阴茎勃起(和打哈欠)(参见下面的2.1部分)。 当双侧注射到海马的CA1区域时,催产素也会引起阴茎勃起,但不会在背侧下方(参见下面的2.3部分),侧间隔,尾状核,内侧视前区,下丘脑腹内侧核以及视上核(Melis等,1986)。 至于催产素在室旁核中作用以诱导这种性反应的机制,许多研究表明催产素激活其自身的神经元。 与此假设一致,性相互作用增加了FOS,即射频到脊髓的室旁催产素神经元中即刻早期基因c-fos的基因产物,其涉及控制阴茎勃起(参见Witt和Insel,1994和参考文献)。其中)和性阳痿(例如,成年雄性大鼠不能与卵巢切除的雌激素 - 孕激素受体雌性交配)在雄性大鼠中与下丘脑室旁核中的催产素mRNA水平低有关(Arletti et al。,1997)。

催产素是否影响预期阶段或性行为的完成阶段目前尚不清楚。 由于催产素诱导阴茎勃起并且催产素对交配行为的主要影响是雄性大鼠的射精后间隔减少(Arletti等,1985),因此可以合理地假设肽改善性能力。 然而,由于催产素也会增加社会性交互(参见Pedersen等,1992; Carter等,1997; Ivell和Russel,1995),催产素受体拮抗剂可预防非接触性勃起(Melis等,1999a),被认为是性唤起的指标(参见Sachs,1997,2000,2007; Melis等,1998,1999b及其中的参考文献),不能排除催产素在性唤起和性动机中的可能作用。

本综述总结了近期研究的已发表和未发表的研究结果,表明了这一结果 催产素不仅在注入下丘脑室旁核时,而且在其他下丘脑外脑区,例如腹侧被盖区,诱导阴茎勃起。 (Melis等,2007,2009a; Succu等,2008),t他是海马的腹侧和杏仁核的后核 (Melis等,2009b,2010),它们是边缘系统的重要组成部分,被认为在动机和奖励过程中起着关键作用。 这些研究表明,催产素参与神经回路,其中包括其他神经递质,如多巴胺和谷氨酸,以及除室旁核以外的其他脑区,例如腹侧被盖区,伏隔核,海马区和尚未成熟的区域。鉴定。 这些回路可能介导中脑边缘和下丘脑多巴胺能系统之间的相互作用,并且不仅在男性性行为(例如,阴茎勃起和交配)的完成阶段,而且在性动机和性行为中发挥作用。唤醒,因此提供神经基质,用于解释性活动的动机和奖励性质。

2。 催产素通过作用于不同的大脑区域来影响阴茎勃起

2.1。 下丘脑的室旁核

如上所述,下丘脑的室旁核很快被确定为对催产素的前勃起效应最敏感的脑区。 当单侧注射到该细胞核中时,发现催产素在低至3 ng(3 pmol)的剂量下有活性(Melis等,1986)。 结构 - 活性关系研究表明,催产素诱导的阴茎勃起是由子宫型催产素受体介导的,与Ca2 +流入投射到下丘脑外脑区域的催产素神经元细胞体和一氧化氮合成酶的激活有关。 反过来,一氧化氮通过充当细胞内信使而具有尚未知的机制(不涉及鸟苷酸环化酶),导致催产素神经元向脊髓和下丘脑外区域的激活,诱导阴茎勃起(图1)(见下面是Argiolas和Melis,1995,2004,2005及其中的参考文献)。 催产素激活其自身神经元的能力

图.1。 (MISSING)催产素神经元的示意图,其起源于下丘脑的室旁核并且突出到下丘脑外的大脑区域,例如脊髓,VTA,海马,杏仁核等。这些神经元的激活通过多巴胺,兴奋性氨基酸,催产素本身,己二酰类似物肽和VGF衍生肽导致阴茎勃起,其可通过刺激GABA能,阿片样物质和大麻素CB1受体而减少和/或消除。 催产素神经元的激活继发于这些神经元中存在的一氧化氮合酶的激活。 事实上,通过刺激多巴胺,兴奋性氨基酸或催产素受体或外源性一氧化氮形成的内源性一氧化氮,如源自直接进入室旁核的一氧化氮供体,通过尚未明确的机制激活催产素神经元,显然与其无关。刺激鸟苷酸环化酶。 这反过来导致脊髓和下丘脑外脑区的催产素释放。 关于催产素在这些区域中释放时诱导阴茎勃起的机制的一些细节,例如VTA,腹侧下颌骨和杏仁核在相应的脑区部分中描述。 在这里,催产素作用于其自身的受体并增加NO的产生,这导致PVN中发现的阴茎勃起。 然而,与PVN不同,在尾部VTA NO中激活鸟苷酸环化酶。 这导致cGMP浓度增加,导致中脑边缘多巴胺能神经元的激活和阴茎勃起。 在VS NO中激活投射到海马外区域的谷氨酸能神经元,包括VTA。 VTA中的谷氨酸依次激活催产素中发现的中脑边缘多巴胺能神经元。 当在生理环境中发生阴茎勃起时,即当雄性大鼠被放置在难以接近的接受性雌性(例如,非接触性勃起)的存在下或在交配期间时,类似于上述机制的机制也可能起作用。

在室旁核中得到的研究表明: (1)催产素受体存在于该下丘脑核中 (Freund-Mercier等,1987; Freund-Mercier和Stoeckel,1995); (2)催产素促进其自身在体外和体内释放 (Freund-Mercier和Richard,1981,1984; Moos等,1984); 和 (3)催产素通过作用于室旁核来激发其自身的神经元 (Yamashita等,1987)。 此外,在下丘脑的室旁核和视上核中也发现了影响大细胞催产素神经元细胞体的催产素突触。 (Theodosis,1985)。 最后,通过室旁核的电解或化学兴奋毒性损伤破坏中枢催产素神经元,其完全耗尽中枢神经系统和脊髓中的催产素含量,不仅消除了催产素的促勃起作用,而且还损害了药物诱导的作用。阴茎勃起和非接触勃起(参见下文和Argiolas等人,1987a,b; Liu等人,1997及其中的参考文献)。 与强效和选择性催产素受体拮抗剂相比,发现了与室旁核损伤相似的结果。 实际上,以纳克量注入室旁核的这些化合物可以完全阻止催产素诱导的阴茎勃起,而当进入侧脑室时,不仅可以预防催产素本身诱导的阴茎勃起,还可以预防药物诱导的阴茎勃起(参见下面的3部分)并且Argiolas和Melis,1995,2004,2005及其中的参考文献)和非接触性勃起(Melis等,1999a),并且在削弱性强效雄性大鼠的交配行为方面非常有效(Argiolas等,1988)。 此外,性相互作用增加FOS,即在脑室内催产素神经元中立即早期基因c-fos的基因产物,其投射到参与控制阴茎勃起的脊髓(参见Witt和Insel,1994及其中的参考文献)。 最后,性阳痿 (例如,成年雄性大鼠不能与雌激素 - 孕激素接受的雌性接触)在雄性大鼠中,下丘脑室旁核中催产素mRNA和一氧化氮合酶水平低也有相关性 (Benelli等,1995; Arletti等,1997)(对这些研究的广泛综述参见Argiolas,1999; Argiolas和Melis,2004,2005)。

2.2。 腹侧被盖区

腹侧被盖区仅在最近被发现为催产素诱导阴茎勃起的脑部位。 该区域含有源自室旁核和催产素受体的催产素神经末梢(Freund-Mercier等,1987; Vaccari等,1998)。 更确切地说,发现催产素具有i单侧注入尾部时引起阴茎勃起,但不是在延髓腹侧被盖区域引起阴茎勃起 以剂量依赖的方式(Melis等,2007)。 当注射到室旁核中时,活性剂量高于注射到室旁核所需的剂量,并且当注射到海马体的腹侧下托或杏仁核的后内侧皮质核中时,与诱导阴茎勃起的剂量相似(见下文)。 显然,前勃起效应是由中脑边缘多巴胺能神经元的激活介导的,这些神经元投射到伏核的外壳,这反过来激活了未知的神经通路,这些神经通路投射到下丘脑多巴胺能神经元上,影响阴道勃起的室旁催产素神经元。 (Melis等,2007,2009a)。

关于催产素激活腹侧被盖区多巴胺能神经传递的机制,现有数据表明 催产素刺激位于中脑边缘多巴胺能神经元细胞体内的催产素受体。 这增加了多巴胺能神经元细胞体内的Ca2 +流入,从而激活一氧化氮合酶(Succu等,2008)。 与室旁核不同(参见下面的3部分),一氧化氮反过来激活鸟苷酸环化酶,从而增加环GMP的浓度。 与此机制一致,d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin,一种有效的催产素拮抗剂,或S-甲基 - 硫代-1-瓜氨酸,一种有效的神经元型一氧化氮合成酶抑制剂,注入催产素前的尾侧腹侧被盖区,废除阴茎勃起和催产素诱导的伏隔核外壳中细胞外多巴胺浓度的增加。 此外,8-溴 - 环GMP,一种活性磷酸二酯酶抗性环GMP类似物,当注入尾侧腹侧被盖区时诱导阴茎勃起,并增加伏隔核外壳中的细胞外多巴胺浓度,如注射催产素一样。尾侧腹侧被盖区(Succu等,2008; Melis等,2009a)(也参见图2)。

总是符合这种机制,氟哌啶醇,一种有效的多巴胺D2受体拮抗剂,注射到伏隔核的壳中,减少注射到腹侧被盖区域的催产素引起的阴茎勃起(Melis等,2007)。 上述机制也得到双重免疫荧光研究的支持,表明催产素纤维撞击尾侧腹侧被盖区多巴胺能神经元的细胞体,之前用逆行示踪剂Fluorogold标记注射到伏隔核壳中( Melis等,2007; Succu等,2008)。 伏隔核中这些多巴胺能神经元和多巴胺受体的激活反过来导致尚未被鉴定的神经通路的激活,这刺激了下丘脑多巴胺能神经元在室旁核中释放多巴胺,从而激活投射到神经细胞核的多巴胺神经元。脊髓和阴茎勃起的中介 (参见上文和Melis等人,2007; Succu等人,2007,2008)。 实际上,催产素以诱导阴茎勃起的剂量注入尾侧腹侧被盖区域,增加了透析液中的细胞外多巴胺浓度,不仅来自伏隔核,还来自室旁核(Succu等,2007)。

2.3。 海马

海马体的CA1区域是富含催产素纤维的另一个脑区 注射催产素诱导阴茎勃起的早期研究确定了受体和受体(参见Bujis,1978; Sofroniew,1983)。 然而,与室旁核不同,这里发现催产素仅在双侧注射并且比在室旁核中发现的活性剂量更高的剂量时才能诱导阴茎勃起(Melis等,1986; Chen等,1992)。 在这些早期研究中发现催产素注射到下颌中是不活跃的。 然而,最近和更仔细的显微注射研究导致了a的鉴定 腹侧下颌区域 其中注射催产素能够以剂量依赖性方式诱导阴茎勃起(Melis等,2009b)。 观察到注射到该脑区域的催产素的促勃勃效应,其剂量与单侧注射后在腹侧被盖区域中发现的活性相似(Melis等,2007),如在室旁核中发现的。 显然,注射到腹侧下丘脑的催产素通过激活含有一氧化氮合酶的神经元中的催产素受体诱导阴茎勃起,导致一氧化氮产生增加。 反过来,一氧化氮作为细胞间信使激活谷氨酸神经传递,导致阴茎勃起, 可能通过腹侧下丘脑的神经(谷氨酸能)传出投射 调节中脑边缘多巴胺能神经元(例如,腹侧被盖区,前额叶皮质,室旁核)活动的海马外脑区域(见下文和Melis,2007,2009b; Succu等,2008)。

这种作用机制得到脑内微透析实验的支持,该实验表明催产素以诱导阴茎勃起的剂量注入腹侧下托,增加了腹侧下腔透析液中的一氧化氮产生和细胞外谷氨酸浓度(Melis等。 ,2010)和伏隔核中的细胞外多巴胺(Melis等,2007)。 这些反应不仅受到催产素受体拮抗剂d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素的拮抗作用,而且还被神经元型一氧化氮合酶抑制剂S-甲基 - 硫代 - 瓜氨酸和一氧化氮清除剂血红蛋白所拮抗。在催产素前几分钟进入腹侧下丘(Melis等,2010)。

此外,根据这种作用机制,通过注射到腹侧下托的NMDA激活谷氨酸能神经传递诱导阴茎勃起(Melis等,2010)。 目前尚不清楚来自腹侧下托的传出投射的表型,其引起中脑边缘多巴胺能神经元的激活和伏隔核中细胞外多巴胺的增加。 然而,由于注射到腹侧下丘脑的催产素引起的阴茎勃起伴随着来自腹侧被盖区的透析液中细胞外谷氨酸的增加,而不是来自伏核,并被(+)MK-801拮抗, NMDA亚型的兴奋性氨基酸受体(Woodruff等,1987)的有效非竞争性拮抗剂,注射到腹侧被盖区域,但不是伏隔核(参见图2和Melis等,2009b) , 这些预测很可能导致腹侧被盖区域谷氨酸能神经传递的激活,从而激活投射到伏隔核的中脑边缘多巴胺能神经元。 催产素注入腹侧下丘脑后腹侧被盖区发现的谷氨酸浓度增加是否从源于下丘脑或其他脑区(例如前额皮质)的神经元释放,目前尚不清楚。 尽管如此, 这导致中脑边缘多巴胺能神经元的激活和伏隔核中多巴胺的释放增加. 在这里,多巴胺受体的激活导致下丘脑多巴胺能神经元的激活,在室旁核中释放多巴胺,从而激活投射到脊髓的阴性神经元神经元并介导阴茎勃起。 (参见上文和Melis等,2007,2009a; Succu等,2008)。

2.4。 杏仁核

杏仁核是富含催产素纤维和受体的另一脑区(参见Freund-Mercier等,1987; Vaccari等,1998; Uhl-Bronner等,2005)。 这里的催产素被认为涉及不同的功能,从抗焦虑,社会记忆和认知,社会强化学习,情感共情,情绪面孔处理和人类恐惧到勃起功能和性行为(参见Kondo等,1998; Dominguez et例如,2001; Ebner等,2005; Huber等,2005; Domes等,2007; Petrovic等,2008; Lee等,2009; Donaldson和Young,2009; Hurlemann等。 ,2010)。 然而,仅在最近才发现催产素在雄性大鼠中诱导阴茎勃起的能力(Melis等人,2009b)。 这种反应伴随着从伏隔核外壳获得的透析液中细胞外多巴胺浓度的增加,如催产素注射到腹侧下丘(Melis等,2009b)后发现的。 注射到杏仁核的后内侧皮质核中的催产素诱导阴茎勃起的机制目前尚不清楚。 可获得的数据显示阴茎勃起和伏隔核中透析液中细胞外多巴胺浓度的增加都是由催产素受体的激活所介导的,因为催产素受体拮抗剂d(CH2)5Tyr都消除了这两种反应( Me)2-Orn8-血管紧张素在催产素前几分钟注射到杏仁核(Melis等,2009b)。

无论催产素在杏仁核的后内侧皮质核中激活的机制是什么,由于所有多巴胺能受体被阻断,顺式氟哌噻醇被注入伏核的外壳并且通过阻断NMDA受体而消除了由肽诱导的性反应( +)MK-801注射到腹侧被盖区域,但不进入伏隔核,如注射到腹侧下丘脑中的催产素诱导的阴茎勃起所发现的(Melis等,2009b)。 这表明注射到杏仁核后内侧核中的催产素激活腹侧被盖区域的谷氨酸神经传递。 这反过来导致中脑边缘多巴胺能神经元的激活,导致阴茎勃起。 鉴于研究显示将杏仁核的这个核与腹侧下颌相连的神经通路(Canteras等,1995;法国和Totterdell,2003),这些发现提出了这两个脑区之间可能存在相互作用的可能性,尽管直接已经描述了从杏仁核到伏隔核或腹侧被盖区域的途径(Kelley和Domesick,1982; Witter,2006)。

2.5。 脊髓

脊髓是中枢神经系统的另一个区域,含有催产素纤维和受体(Freund-Mercier等,1987; Uhl-Bronner等,2005),其中催产素诱导阴茎勃起(Tang et al。,1998) ; Veronneau-Longueville等,1999; Giuliano和Rampin,2000; Giuliano等,2001)。 如上所述,这些催产素纤维起源于下丘脑的室旁核,并有助于下行通路控制介导阴茎勃起的脊髓自主神经元。 实际上,这些纤维在胸腰椎和腰骶道中的背角神经节前交感神经和副交感神经细胞柱中形成突触接触,脊髓神经元支配阴茎海绵体(Marson和McKenna,1996; Giuliano和Rampin,2000; Giuliano等。 ,2001)。 这些突触接触通过标记源自阴茎的脊髓神经元并通过注射到海绵体中的特定逆行示踪剂到达脊髓来证明,结合双免疫荧光和共聚焦激光显微镜研究(Tang等,1998; Veronneau-Longueville)等人,1999)。 与这些研究一致,在麻醉的雄性大鼠中,鞘内注射累积剂量的催产素在腰骶部而不是胸腰椎水平,引起海绵体内压力以剂量依赖性方式上升。 通过用d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素和骨盆神经切片(Giuliano和Rampin,2000; Giuliano等,2001)阻断催产素受体来消除这些作用。 这些结果表明,作用于腰骶脊髓的催产素增加海绵体内的压力,并且表明在室旁核的生理活化期间释放的催产素是突出到海绵体的脊柱前勃起神经元的有效激活剂。 有趣的是,催产素发挥其勃起作用的这些前勃起的脊髓神经元也接受来自延髓网状结构的细胞核巨噬细胞的5-羟色胺能神经元的突触接触(Marson和McKenna,1992; Tang等。,1998)。 这些5-羟色胺能神经元的破坏促进了雄性大鼠的射精和阴茎反射(Marson和McKenna,1992; Yells等,1992)。 由于刺激5HT2C受体的药物在脑室内给予阴茎勃起而不进入室旁核,并且阻断5HT2C受体的药物也会减少多巴胺激动剂和催产素诱导的阴茎勃起,而多巴胺拮抗剂不会减少5HT2C激动剂诱导的阴茎勃起(参见Stancampiano等,1994及其中的参考文献),还提出催产素促进勃起的5HT2C受体在腰骶脊髓水平上的作用(Stancampiano等,1994)。 或者,催产素可能通过直接作用于这些神经元起源的细胞核(参见Stancampiano等,1994)而影响脊髓下行5-羟色胺能神经元的活性。

3。 中枢神经系统中催产素,多巴胺和谷氨酸与阴茎勃起之间的相互作用

如1部分所述,中枢神经系统中存在的所有催产素神经元都来自室旁核和周围结构。 这些神经元的活性受不同神经递质和/或神经肽的控制。 在室旁水平研究最多的是多巴胺,谷氨酸,γ-氨基丁酸(GABA),一氧化氮,内源性大麻素,阿片类肽,生长激素释放肽,VGF相关肽和催产素本身。 多巴胺,谷氨酸,生长激素释放肽,VGF衍生肽和催产素是刺激性的,例如,这些化合物及其激动剂在注入室旁核时促进阴茎勃起,而GABA,阿片肽和内源性大麻素是抑制性的,例如这些化合物或者他们的激动剂抑制阴茎勃起 (参见Meisel和Sachs,1994; Witt和Insel,1994; Argiolas和Melis,1995,2004,2005; Giuliano和Rampin,2000,2004; McKenna,2000; Andersson,2001; Hull等,2002)。

几行实验证据表明,这些催产素神经元和上述神经递质和神经肽参与控制不同生理环境中的勃起功能和性行为。 此外,在下丘脑外部区域释放的催产素,例如腹侧被盖区域,海马及其区域,杏仁核和脊髓可能影响催产素突触撞击的那些神经元的活动。 目前,唯一对阴茎勃起很重要的神经元,其中催产素突触撞击,确定地确定,是尾侧腹侧被盖区的中脑边缘多巴胺能神经元的细胞体,突出到伏隔核的外壳(Melis等,2007) ; Succu等,2008),以及从骶骨 - 骶管突出到海绵状肿瘤的勃起脊髓神经元(参见Giuliano和Rampin,2000; Giuliano等,2001)(另见2.2和2.5部分) 。 事实上,尽管在腹侧下丘,杏仁核和脊髓中也发现了催产素神经突触和受体,但这些区域对阴茎勃起都很重要(见上文),在这些区域中神经递质存在于神经元中。哪些催产素神经末梢撞击,仍然是未知的。

本文的这一部分简要总结了近期关于催产素注射到尾侧腹侧被盖区,海马腹侧和脊髓中的勃起效应的机制的文献。 特别注意肽与多巴胺和谷氨酸在这些区域中的相互作用以及这种相互作用在勃起功能的中枢控制中可能起的作用。 首先提供了多巴胺和谷氨酸对室旁核中的催产素神经元的影响的简要概述,其也在勃起功能中起关键作用,以使读者了解该领域的早期研究状态,如这些研究已经被广泛审查(参见Argiolas和Melis,1995,2004,2005; Melis和Argiolas,2003)。 同样在这种情况下,特别注意最近的结果,这表明多巴胺 - 催产素连接和谷氨酸 - 催产素连接的重要作用不仅在性表现(阴茎勃起和交配),而且在性唤醒和性动机。

3.1。 多巴胺 - 催产素在室旁核中的相互作用

CSZ 多巴胺激动剂通过激活中枢催产素神经元诱导阴茎勃起的能力 当发现脑室内注射催产素受体拮抗剂d(CH1987)2Tyr(Me)5-Orn2-血管紧张素(icv)时,阿扑吗啡在注入室旁核(Melis等,8)后诱导阴茎勃起后立即被提示能够减少几乎完全阴茎勃起,不仅由给予icv的催产素诱导,而且还通过皮下给予阿扑吗啡(Argiolas等,1987b)。 当给予d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素icv并且阿扑吗啡直接给予室旁核(Melis等,1989b)时,这些结果随后显示出类似结果的其他研究结果。提示多巴胺受体激动剂通过激活脑室外催产素神经元突出到下丘脑外脑区,特别是脊髓,从而诱导阴茎勃起 (参见Argiolas和Melis,1995,2004,2005)。 根据这一假设,在麻醉的大鼠中,最近发现非肽催产素受体拮抗剂阻断了骶骶催产素受体,能够消除阿扑吗啡诱导的多巴胺激动剂阿扑吗啡诱导的海绵体内压升高,为证据提供了依据。阴茎勃起涉及的paraventriculo-spinal催产素途径(Baskerville等,2009)。

研究旨在 鉴定负责诱导阴茎勃起的多巴胺受体,发现在室旁核中多巴胺受体激动剂通过作用于D2家族的多巴胺受体诱导阴茎勃起如在全身给予多巴胺受体激动剂时发现的(参见Melis等,1987; Eaton等,1991; Melis和Argiolas,1995a)。 因此,阿朴吗啡,一种有效的混合D1 / D2受体激动剂和喹吡罗,一种有效的选择性D2受体激动剂,而不是SKF 38393,一种选择性D1受体激动剂,注射到这种下丘脑核中,被发现能够以剂量依赖的方式诱导阴茎勃起。这些D2受体激动剂诱导的性反应被D2受体拮抗剂(例如氟哌啶醇和1-舒必利)消除,但不被SCH 23390(选择性D1受体拮抗剂)(Melis等,1987)消除。 注射到室旁核时阿扑吗啡诱导阴茎勃起的能力也通过遥测研究得到证实,该研究显示给予室旁核的多巴胺激动剂能够增加清醒雄性大鼠的海绵体内压力,而不会改变全身血压(Chen et al。 ,1999; Giuliano和Allard,2001),在全身注射后发现(Bernabè等,1999)。 这些研究也 确认了D2受体的主要作用,因为D1受体激动剂通常被发现在注入室旁核时不能增加海绵体内压力 (Chen等,1999)。

随后有几行实验证据表明,其刺激诱导阴茎勃起的室旁D2受体位于催产素神经元的细胞体上。 首先,室旁核包含属于所谓的下丘脑多巴胺能神经元的多巴胺能神经末梢。 这些神经元的细胞体位于A13和A14组 Dahlstrom和Fuxe(1964),广泛分枝并支配几种下丘脑结构,包括投射到神经垂体和/或下丘脑外区域的室旁催产素神经元(Buijs等,1984; Lindvall等,1984)。

这些多巴胺能神经元参与控制阴茎勃起和交配的室旁水平是由微透析研究支持的,显示细胞外多巴胺和3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC),其主要代谢产物,在其透析液中的浓度增加。当存在不可接受的卵巢切除的雌激素+孕酮引发的接受雌性时,性有效雄性大鼠的室旁核显示出非接触性勃起(Melis等,2003)。

当允许与接受性雌性交配时,多巴胺和DOPAC浓度的增加甚至更高(Melis等,2003),如在内侧视前区(Hull等,1995)和伏隔核(Pfaus)中发现的那样。和Everitt,1995)。 其次,一些研究表明,通过刺激室旁D2受体诱导的阴茎勃起,是由这些区域释放的催产素介导的。 因此,发现在诱导阴茎勃起的剂量下给予阿扑吗啡能够增加催产素浓度,不仅在大鼠和猴子的血浆中(Melis等,1989a; Cameron等,1992),而且在下丘脑外脑中也是如此。区域,如海马体(Melis等,1990)。 与这些结果一致,最近显示以诱导阴茎勃起的剂量注射到室旁核中的阿扑吗啡能够增加伏隔核中的细胞外多巴胺浓度,这是由催产素受体拮抗剂d(CH2)降低的效果。 5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素注射到腹侧被盖区域(Succu等人,2007; Melis等人,2009a)(也见4部分)。 第三,室旁核的双侧电解损伤,几乎完全消除了下丘脑外脑区的催产素(Hawthorn等,1985),废除阿扑吗啡诱导的阴茎勃起(Argiolas等,1987a)和选择性催产素受体拮抗剂给予侧脑室,但不进入室旁核,减少剂量依赖性阿扑吗啡诱导的阴茎勃起,其效力平行于阻断催产素受体的这些化合物(Melis等,1989b)。 催产素受体拮抗剂在减少不仅由催产素诱导的雄性性行为的促进作用方面也非常有效,而且还通过阿扑吗啡(Argiolas等,1988,1989)。

关于D2受体被多巴胺或多巴胺受体激动剂激活的机制,增加催产素神经元的活性,从而在下丘脑脑区和脊髓中释放催产素,许多实验数据支持D2受体的刺激增加催产素神经元细胞体内细胞内Ca2 +离子浓度的假设,导致一氧化氮合成酶的激活, Ca2 + - 钙调蛋白依赖性酶,其存在于这些细胞体中(Vincent和Kimura,1992; Torres等,1993; Sanchez等,1994; Sato-Suzuki等,1998)。 增加的一氧化氮产生又导致催产素神经元的激活。 因此,(1)阿扑吗啡诱导阴茎勃起被有机钙通道阻滞剂和con-芋螺毒素GVIA阻止,后者是一种强效和选择性阻断N型电压依赖性Ca2 +通道(McCleskey等,1987),给予室旁核核(参见Argiolas等,1990及其中的参考文献); (2)阿扑吗啡诱导的阴茎勃起通过给予室旁核的一氧化氮合成酶抑制剂来预防(Melis等,1994c); 和(3)阿扑吗啡和其他D2受体激动剂在诱导阴茎勃起的剂量下给予通过脑内微透析获得的室旁透析液中的一氧化氮产生增加,在减少剂量时给予的室旁一氧化氮合酶抑制剂减少了这种增加D2受体激动剂诱导阴茎勃起(Melis等,1996)。 尽管可获得的数据表明一氧化氮充当细胞内信使并且不涉及鸟苷酸环化酶,但一氧化氮激活室旁催产素神经元的机制仍然是未知的。 实际上,发现环GMP的活性磷酸二酯酶抗性类似物8-溴 - 环GMP在被给予室旁核时不能诱导阴茎勃起(图2)(参见Melis和Argiolas,1995b及其中的参考文献)。

上述解释通常被认为是不令人信服的,主要是因为多巴胺D2受体的刺激通常与抑制而不是通过不同的G蛋白偶联机制激发含有这些受体的神经元的细胞体。 (见Sokoloff和Schwartz,1995)。 然而,这种差异的可能解释,与多巴胺对室旁催产素神经元的直接刺激一致,最近已被发现 G蛋白偶联多巴胺D4 受体是D2受体家族(D2,D3和D4)的成员,其刺激增加了含有克隆形式的该受体亚型的细胞制剂中的Ca2 +内流(Moreland等,2004)。 更重要的是,发现选择性D4受体激动剂(例如,ABT 724)(N-甲基-4-(2-氰基苯基)哌嗪 - 3甲基苯甲酰胺马来酸盐)在全身给药时能够诱导雄性大鼠阴茎勃起(Brioni等, 2004)。 选择性D2受体亚型激动剂PNU-95666E(R-5,6-二氢-N,N-二甲基-4Himidazo [4,5,1-i]喹啉-5-胺)(Hsieh等,2004)未发现这种效果,在含有克隆形式的D2受体亚型的细胞制剂中也不能增加Ca4 +内流(Brioni等,2004; Moreland等,2004)。 与上述假设和发现一致,PD 168,077(N-甲基-4-(2-氰基苯基)哌嗪 - 3甲基苯甲酰胺马来酸盐),PIP-3EA(2- [4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]咪唑[1,2-a]吡啶)和其他选择性D4受体激动剂(Heier等,1997; Melis等,2006b;Löber等,2009)被发现能够在全身注射时诱导阴茎勃起,icv和室旁核虽然不如阿扑吗啡有效。 L-4(745,870-(3- [氯苯基]哌嗪-4-基) - 甲基-1H-吡咯并[1-B]吡啶三盐酸盐),一种选择性D2,3受体阻止了这些D4受体激动剂的前勃起作用。拮抗剂(Patel等,1997; Melis等,2005,2006b;Löber等,2009)。

最后,上述D4受体激动剂的前勃起效应也被一氧化氮合成酶抑制剂(由室旁核给予)和d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin(一种选择性催产素受体拮抗剂)降低。给予icv但不在室旁核。 这些结果符合D4受体激动剂通过激活一氧化氮合酶,并在下丘脑外脑区释放催产素来刺激催产素神经元的假设,这反过来促进阴茎勃起,如阿扑吗啡和经典D2激动剂所示(Melis等。,2005,2006b;Löber等,2009)。

上述发现也支持这样的假设:多巴胺通过作用于位于室旁催产素神经元细胞体上的D4受体诱导阴茎勃起,并且导致Ca2 +进入催产素神经元细胞体内的增加,导致一氧化氮产生增加。 如已经讨论的,一氧化氮反过来激活催产素神经元以释放下丘脑外脑区和脊髓中的催产素。 在这方面, 值得注意的是,在室旁核中的催产素神经元的细胞体中已经鉴定出多巴胺受体 最近才通过双重免疫荧光研究,使用高选择性D2,D3和D4受体抗体以及催产素抗体。 这些研究显示了所有三种D2受体亚型(D2,D3和D4)的表达,它们分别共同定位于室旁核(以及视上核和内侧视前区)的催产素神经元细胞体内(Baskerville)和Douglas,2008; Baskerville等,2009)。

这为D2型多巴胺和多巴胺受体激动剂通过直接激活投射到上述回忆的下丘脑外区域的催产素神经元诱导阴茎勃起的可能性提供了强有力的神经解剖学支持。例如,脊髓,腹侧被盖区,海马和杏仁核。 然而,这些发现对于鉴定D2受体亚型没有任何帮助,其刺激引起勃起反应。 不幸的是,即使从旨在鉴定室旁核中多巴胺受体激动剂激活的催产素神经元的研究中也无法获得帮助。 实际上,尽管对各种多巴胺受体亚型具有不同的活性,但是混合多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)或选择性D2受体激动剂(例如,喹吡罗,其作用于所有D2受体亚型)或选择性D4受体激动剂引起通过室旁核的小细胞催产素神经元中FOS蛋白的增加来测量催产素神经元的激活(Bitner等,2006)。 然而,这一发现最近受到了质疑,因为只有在通过quinerolane诱导阴茎勃起时才发现FOS蛋白增加了室旁性催产素神经元,quinerolane主要作用于D2和D3受体亚型,而不是D168077受体激动剂PD 4,尽管两种化合物都能诱导性反应(Baskerville等,2009)。

然后需要进一步用其他D2受体亚型(主要是D2和D3)的选择性激动剂进行实验,以确定每种多巴胺受体亚型在控制室旁水平的勃起功能中的确切作用。 在这方面,如前所述,阿扑吗啡有效地作用于所有多巴胺受体亚型(参见Brioni等,2004及其中的参考文献),当注射到室旁室时,它比D4受体激动剂更有效地诱导阴茎勃起。核。 这可以通过与测试的D4受体激动剂相比,阿扑吗啡对D4受体的更高亲和力来解释,或者D4受体激动剂可以充当D4受体部分激动剂,或者阿扑吗啡可以伴随激活不同的多巴胺受体亚型。与仅由D2受体亚型的D4受体激动剂激活相比,产生更高的催产阴性勃起的催产素神经元活化。

多巴胺D1和D2受体之间的相互作用已经在内侧视前区域的性行为控制中被描述(参见Hull等人,1989)。 在选择性D2受体激动剂不能诱导阴茎勃起的情况下(Hsieh等,2004)将被证实(但参见Depoortère等,2009),例如甚至在将这些化合物注射到室旁核之后也是如此。 ,应该详细分析D3受体单独或与D4受体一起在调节阴茎勃起的催产素神经元活化中的主要作用(参见Baskerville等,2009)。 不幸的是,目前还没有选择性D2和D3受体激动剂(例如,它们对这两种受体亚型的亲和力在体外至少四个/五个数量级不同)。 由于这个原因,最近有人提出D3受体介导由经典D2受体激动剂诱导的阴茎勃起,这主要是基于体外实验中表征的假定D3受体拮抗剂的能力,以减少由经典D2激动剂诱导的阴茎勃起,例如阿扑吗啡,喹吡罗和普拉克索有效激活所有多巴胺D2受体亚型(Collins等,2009),当然需要通过其他实验进行验证。 这种验证也是必要的,因为在该研究中没有发现D4受体激动剂对阴茎勃起的影响,与上面引用的研究结果形成鲜明对比,后者证明了D4受体激动剂的促勃起作用。 实际上,甚至阿扑吗啡在D4受体敲除小鼠中诱导阴茎勃起(和打哈欠)的能力具有与在野生型D4受体敲除小鼠中看到的效力相同的能力以及D3受体拮抗剂在这些动物中消除阿扑吗啡反应的能力( Collins等,2009)不能被认为是D3受体亚型在D2受体激动剂诱导的阴茎勃起中的选择性作用的确定证据。 物种差异,神经递质/神经肽和/或神经递质/神经肽受体基因消融(神经递质/神经肽和/或神经递质/神经肽受体敲除动物)的研究通常在确认神经递质的假定性作用和其他方面增加了混淆和并发症。 /或神经肽及其受体。 即,催产素基因消除产生催产素敲除小鼠,其正常交配和交配,好像催产素不需要交配和交配。 同样纯合的雌性催产素敲除小鼠显示正常的交配和分娩,尽管明显损害了乳汁排泄(Nishimori等,1996; Young等,1996)。 编码神经元型一氧化氮合酶的基因的消融也产生一氧化氮合酶敲除小鼠,其正常交配和交配(Huang等,1993)。 然而,这些发现可能表明生殖生理学的一个重要特征,即在中心和外周水平控制系统的冗余。

这种冗余肯定是一种进化起源,因为它保证了基因通过下一代传递物种的生存。 因此,D4受体基因的消融不会改变阿扑吗啡的勃起效应,这表明D4受体,如催产素和一氧化氮,只是控制勃起功能的系统中的少数介质,而不是表明这些受体在控制阴茎勃起和性行为方面没有作用。 最近,另一项研究(Depoortère等,4)报道了D2009激动剂在全身给予不同菌株的雄性大鼠时不能诱导阴茎勃起。 然而,与Collins等人的工作相反。 (2009),并使关于不同D2受体亚型在控制阴茎勃起中的作用的图片更令人费解,本研究还表明,全身给予的假定选择性D3受体拮抗剂无法减少阿扑吗啡诱导的阴茎勃起。该菌株的雄性大鼠对阿扑吗啡的勃起作用更敏感,而性反应(和打哈欠)被选择性D2拮抗剂L-741,626(3 - [4-氯苯基)-4-羟基哌啶素拮抗) -4-基]甲基-1H-吲哚),使得作者认为D1受体而非D2和D3受体是在D4激动剂诱导的阴茎勃起中起主要作用的那些(Depoortère等,2)。 最后,多巴胺受体激动剂对调节阴茎勃起的催产素神经元的兴奋作用至少部分地是间接的而不是直接的,例如,由能够调节其活性的其他神经递质神经肽的活性变化介导或影响的可能性。室旁核中的催产素神经元,不能完全排除。

3.2。 室旁核中的谷氨酸 - 催产素相互作用

下丘脑的室旁核非常富含突触,其中含有兴奋性氨基酸作为神经递质(如谷氨酸和天冬氨酸))(Van Den Pol,1991)。 该细胞核中的兴奋性氨基酸参与许多功能,包括阴茎勃起和性行为(Roeling等,1991; Melis等,1994b,2000,2004b)。 因此,N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA),NMDA受体亚型的选择性激动剂,但不是(±)-_-氨基-3-羟基-5-甲基 - 异恶唑-4-丙酸(AMPA) ,AMPA受体亚型的选择性激动剂或(±) - 反式(1) - 氨基-1,3-环戊烷二羧酸(ACPD),一种代谢型受体亚型的选择性激动剂,被发现能够在注射到阴道勃起时诱导阴茎勃起。自由活动大鼠的室旁核(Melis等,1994b)。 948 MR Melis,A。Argiolas / Neuroscience和Biobehavioral Reviews 35(2011)939-955 NMDA的前勃起效应被(+)MK-801(一种非竞争性NMDA受体拮抗剂)阻止(Woodruff等,1987) ),注入室旁核(Melis等,1994b)。 与这些结果一致,在旨在监测海绵体内压力的遥测研究中,发现NMDA比其他兴奋性氨基酸受体亚型的激动剂在注射到室旁核时在清醒或麻醉的雄性大鼠中增加海绵体内压力时更加活跃(Zahran等)。 al。,2000; Chen和Chang,2003)。

如上所述催产素和多巴胺,介导阴茎勃起的NMDA受体可能位于催产素神经元的细胞体内,因为兴奋性氨基酸神经末梢会影响室旁核中的催产素细胞体。 (Van Den Pol,1991)。 类似于多巴胺受体激动剂所发现的,NMDA的勃起效应显然是由催产素神经传递的激活介导的,被催产素拮抗剂d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin消除了icv,但是不进入室旁核(参见Argiolas和Melis,1995,2004,2005及其中的参考文献)。 同样,NMDA诱导的催产素神经传递激活也是一氧化氮合成酶激活的继发因素,因为一氧化氮合成酶抑制剂(N-硝基-N-甲基精氨酸甲酯和N-)可以预防NMDA诱导的阴茎勃起。甲基 - 硫代-1-瓜氨酸)进入室旁核,NMDA以诱导阴茎勃起的剂量注入室旁核,增加下丘脑核内一氧化氮的产生(参见Argiolas和Melis,1995,2004,2005及其中的参考文献) )。 至于多巴胺受体激动剂,NMDA诱导的一氧化氮合酶活化也可能继发于Ca2 +通过Ca2 +通道偶联的NMDA受体在催产素细胞体中的流入,如几种神经制剂所示(综述见Snyder,1992; Southam和Garthwaite,1993; Schuman和Madison,1994及其中的参考文献)。 一氧化氮反过来激活催产素神经传递(见上文)。 虽然一些神经解剖学和电生理学证据表明它们可能至少部分来自海马体(Saphier和Feldman,1987; Chen等,1992),但是激活阴道勃起的室旁催产素神经元的谷氨酸能突起的起源尚不清楚。 。 虽然需要进一步的工作来更好地表征谷氨酸能突起到室旁核的起源,但微透析研究显然支持谷氨酸参与控制阴茎勃起和性行为的室旁核。 因此,当在存在不可接近的雌激素+孕酮引发的接受雌性大鼠时,从雄性大鼠的室旁核获得的透析液中谷氨酸和天冬氨酸的细胞外浓度增加,显示非接触性勃起(Melis等, 2004b),阴茎勃起也是由中枢催产素传递的激活介导的(Melis等,1999a,b)。 当允许与接受性雌性交配时,发现这种增加甚至更高(Melis等,2004a)。 根据阴茎勃起和交配期间室旁核中兴奋性氨基酸活性增加的假设,通过阻断室旁核中的NMDA受体,可以减少非接触性勃起和交配行为(在阴茎勃起期间发生)。并且这种减少之后是在这些生理环境中在该下丘脑核中发生的一氧化氮产生增加的减少(Melis等人,2000)。 在CB1拮抗剂SR 1A阻断大麻素CB141761受体后,在室旁核中也发现细胞外谷氨酸浓度增加,其继发于GABA能神经末梢GABA释放减少,从而影响与催产素细胞体并列的兴奋性氨基酸性神经胶质细胞。以诱导阴茎勃起的剂量给予侧脑室或直接进入室旁核(参见Succu等,2006; Castelli等,2007)。 这种增加导致催产素神经元细胞体内一氧化氮合酶的活化,增加一氧化氮的产生。 如上所述,一氧化氮反过来激活介导阴茎勃起的催产素神经元。 与这种机制一致,SR 141761A诱导的阴茎勃起通过阻断NMDA受体和一氧化氮合成酶抑制剂而减少,但不是通过阻断室旁核中的多巴胺或催产素受体而减少,而通过阻断来阻止SR XNUMXA诱导的阴茎勃起。由催产素受体拮抗剂给予中枢催产素受体icv

3.3。 腹侧被盖区的催产素 - 多巴胺相互作用

当以剂量依赖的方式注射到腹侧被盖区的尾部时,催产素诱导阴茎勃起 (Melis等,2007)。 单侧注射的最低活性剂量是20 ng,而测试的最高剂量是100 ng。 催产素作用是由催产素受体的激活介导的,因为通过在尾侧腹侧被盖区域中预先注射催产素拮抗剂d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素来消除性反应。 这些受体位于多巴胺能神经元的细胞体中,其主要突出于伏隔核的壳。 因此,(1)双重免疫荧光研究表明,在尾侧腹侧被盖区域,催产素纤维与多巴胺能神经元的细胞体紧密接触,其中大部分为酪氨酸羟化酶的阳性标记,并含有先前的逆行示踪剂Fluorogold注射到伏隔核(Melis等,2007)的壳中,和(2)腹侧被盖区催产素诱导的阴茎勃起同时伴随着从壳中获得的透析液中细胞外多巴胺浓度的增加。伏隔核(Melis等,2007)。 催产素诱导的阴茎勃起也伴随着腹侧被盖区域中一氧化氮产生的增加而发生,这两种反应不仅受到d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素和一氧化氮合酶抑制剂S-的拮抗作用。甲基硫代-1-瓜氨酸,还有_芋螺毒素,电压依赖性Ca2 +通道阻断剂,以及ODQ(1H- [1,2,4]恶二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮),一种强效的鸟苷酸抑制剂环化酶,全部在催产素前的尾侧腹侧被盖区域给出(Succu等,2008)。 由于许多被催产素纤维接触的Fluorogold标记的多巴胺能细胞体被发现对尾侧腹侧被盖区域中的酪氨酸羟化酶呈阳性,因此也被标记为一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶(Succu等,2008),催产素 - 诱导的阴茎勃起可以通过以下机制介导。 肽对多巴胺能细胞体中的催产素受体的激活增加了多巴胺能神经元细胞体内的Ca2 +流入。 这激活了一氧化氮合成酶,一种Ca2 + - 钙调蛋白依赖性酶,从而增加了一氧化氮的产生。 一氧化氮反过来激活鸟苷酸环化酶,导致环状GMP浓度增加。 环状GMP激活投射到伏隔核的多巴胺能神经元。 注射到尾侧腹侧被盖区域的催产素引起的阴茎勃起中环状GMP的作用也得到了8-溴环GMP(一种活性磷酸二酯酶抗性环GMP类似物)注射到阴道勃起时诱导阴茎勃起的能力的支持。尾侧腹侧被盖区域,并增加伏隔核中透析液中的细胞外多巴胺(Succu等,2008; Melis等,2009a)。 这与一氧化氮激活室旁核中的催产素神经元的机制不一致,8-溴 - 环GMP在注入该细胞核时不能诱导阴茎勃起(Melis和Argiolas,1995b)(图2)。 2)。 至于伏隔核中多巴胺激活的神经通路导致阴茎勃起,这些仍然是未知的。 然而,现有数据表明这些途径激活了下丘脑室旁核的多巴胺神经传递。 因此,催产素诱导的阴茎勃起伴随着细胞外多巴胺的增加而不仅在 伏隔核,但也在室旁核,并被多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇注射到室旁核(Melis等,2007)。 一个总之,这些结果支持这样的观点,即催产素神经元起源于室旁核并投射到尾侧腹侧被盖区域,当激活释放该区域的催产素时,从而激活NO-环状GMP信号系统, 这反过来激活中脑边缘多巴胺能神经元 (Melis等,2007,2009a; Succu等,2008)。 在伏隔核中释放的多巴胺反过来激活神经通路,导致下丘脑多巴胺能神经元的激活,其刺激向脊髓介导阴茎勃起的室旁催产素神经元。 同时,在室旁核中释放的多巴胺也可能激活投射到下丘脑外脑区域的催产素神经元,例如腹侧被盖区域,海马体,杏仁核以及可能的其他脑区域。

如上所述,根据这一假设,以诱导阴茎勃起的剂量注射到室旁核的阿扑吗啡也会增加伏隔核中的细胞外多巴胺浓度,这是由催产素受体拮抗剂d(CH2)5Tyr(Me)降低的效果。 )2-Orn8-血管紧张素注射到腹侧被盖区域(Succu等,2007; Melis等,2009a)。 总之,上述神经通路可能构成一个假设的神经回路,涉及多巴胺,催产素和其他神经递质(如谷氨酸,见下文),不仅影响性能力,还影响性动机和性收益。 (见第4节)。

3.4。 催产素 - 谷氨酸相互作用在海马腹侧下丘脑

催产素以剂量依赖性方式注射到腹侧而不是背侧下丘中诱导阴茎勃起(Melis等,2009b)。 性反应是由催产素受体的刺激介导的,通过先前注射给予催产素的相同部位的d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素而消除,如在其他脑区域中所见(见上文) 。 关于这些受体的定位,现有数据表明它们位于富含一氧化氮合酶的神经元的细胞体中。

因此,微透析研究表明,催产素诱导的阴茎勃起伴随着腹侧下丘脑中一氧化氮产生的增加而发生,并且这种增加不仅通过预先注射一氧化氮合成酶抑制剂S-甲基 - 硫代-1-瓜氨酸而被消除。并且通过一氧化氮清除剂血红蛋白,还通过d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-血管紧张素,全部以拮抗阴茎勃起的剂量进入催产素的相同部位(Melis等,2010)。 更重要的是,催产素诱导的阴茎勃起也伴随着腹侧下丘脑中细胞外谷氨酸浓度的增加,其仅被非竞争性NMDA受体拮抗剂(+)MK-801部分拮抗。腹侧下颌(Melis等,2010)。 总之,这些结果表明,新形成的一氧化氮通过充当细胞间信使,激活谷氨酸神经传递,导致阴茎勃起,可能通过腹侧的神经传出投射 对于海马外脑区的下丘脑。 符合这一假设, 注入腹侧下腔的NMDA以剂量依赖的方式诱导阴茎勃起,并且通过先前注射到(+)MK-801的相同部位而不是通过S-甲基 - 硫代-1-瓜氨酸来完全拮抗这种效果。 ,血红蛋白或d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8- vasotocin(Melis等,2010)。 至于投射到由腹侧下丘脑中的兴奋性氨基酸(即谷氨酸)激活的海马外区域的神经传出途径,它们可能是谷氨酸能的,大多数海马传出投射也是如此。 目前,可能只是暗示这些预测调节中脑边缘多巴胺能神经元的活动,这反过来调节室旁核中的下丘脑多巴胺能神经元的活动,导致催产素神经元的激活。 如已经讨论的那样调解阴茎勃起 (往上看)。

因此,腹侧下丘脑催产素引起的阴茎勃起伴随着伏隔核外壳中细胞外多巴胺浓度的增加,并且这种增加,如阴茎勃起,被d(CH2)5Tyr(Me)2-消除。在催产素之前将Orn8-血管紧张素给予腹侧下丘(Melis等,2009b)。 此外,由于腹侧下丘脑催产素引起的阴茎勃起也被注射到腹侧被盖区域的(+)MK-801减少,但不会进入伏隔核(Melis等,2009b),同时伴随着细胞外增加腹侧被盖区域中的谷氨酸,但伏隔核中没有谷氨酸,这两种反应都被d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-血管紧张素消除,在催产素前注入腹侧下丘(参见图3), 中脑边缘多巴胺能神经元的激活可能继发于腹侧被盖区域中谷氨酸能神经传递的增加。 这表明控制阴茎勃起的谷氨酸 - 多巴胺相互作用存在于腹侧被盖区域。 需要进一步研究以确定从下丘脑到腹侧被盖区域的前勃起的传出谷氨酸过敏途径是直接的还是间接的,即通过前额皮质或其他脑区域(参见Melis等人,2009b和其中的参考文献)。 由于室旁核也接受来自海马的谷氨酸能突起(见上文和Saphier和Feldman,1987), 谷氨酸激活室旁催产素神经元,包括那些投射到腹侧被盖区域的神经元 (参见Argiolas和Melis,2005及其中的参考文献),和 腹侧被盖区的催产素诱导阴茎勃起并增加中脑边缘多巴胺能神经元的活性s(见上文),很有可能推测p室性催产素神经元也可能至少部分地通过注射到腹侧下托的催产素激活中脑边缘多巴胺能神经元 (见第4节)。

4。 结束语

上述研究证实并延伸了早期发现,表明在雄性大鼠中,催产素在下丘脑和脊髓的室旁核水平的阴茎勃起的中枢控制中起关键作用。 特别是最重要的分研究表明,催产素通过作用于其他大脑区域,即腹侧被盖区域,腹侧下方和杏仁核的后内侧皮质核,影响阴茎勃起。.

在室旁水平,最重要的新发现可能是发现D2家族(D2,D3和D4)的所有多巴胺受体在室旁核(以及视上核和视上核)中的催产素神经元的细胞体中的表达。内侧视前区域(Baskerville和Douglas,2008; Baskerville等,2009)。 这提供了强烈的神经解剖学 支持多巴胺和多巴胺受体激动剂可直接激活参与勃起功能的催产素神经元并不仅可以预测脊髓,还可以预测下丘脑外脑区的假设。 在这方面,通过阻断腰骶脊髓中的催产素受体来降低多巴胺受体激动剂诱导的海绵体内压力增加也是重要的(Baskerville等,2009)。 实际上,虽然已经在麻醉的雄性大鼠中获得了这样的证据,但是该发现证实了参与多巴胺受体激动剂诱导的阴茎勃起的副脑脊髓 - 催产素下行途径的激活。 H但是,仍然需要确定由催产素细胞体中存在的多巴胺受体的刺激诱导的阴茎勃起是否继发于D2家族的特定多巴胺受体亚型(D2,D3或D4)的激活。 或者如果这些受体亚型协同调节勃起反应,可能以不同的方式取决于阴茎勃起发生的背景(参见Moreland等,2004; Enguehard-Gueiffier等,2006; Melis等, 2006a,b;Löber等,2009; Collins等,2009;Depoortère等,2009; Baskerville等,2009)。

另一个重要的新发现是催产素不仅注入海马体的室旁核或CA1区,而且还注入腹侧被盖区,腹侧关节和杏仁核的后内侧皮质核,从而诱导阴茎勃起。 早期的研究表明,催产素增加了雄性大鼠的自发性阴茎勃起发作,但这些大脑区域没有进行测试,尽管它们接受了来自室旁核的腰骶脊髓催产素预测。 确实发现催产素能够增加自发的阴茎勃起发作,这种情况发生在没有任何性刺激的成年雄性大鼠中,例如那些起源于存在可接近或不可接受的接受性(雌激素 - 黄体酮)卵巢切除的雌性大鼠或生殖器的操作,当注入海马的室旁核和CA1区,但不是在背侧下管,侧间隔,尾状核,内侧视前区,腹内侧核和视上核(Melis等。 ,1986)。 在所有这些研究中,阴茎勃起通常在观察者从阴茎鞘中出现时计数,该观察者在实验期间不直接意识到给定的治疗,或者稍后通过用摄像机装置观察记录在录像带上的实验。 每个阴茎勃起事件持续0.5-1分钟并且通常伴有阴茎梳理和/或髋关节屈曲。 在这些大鼠中通常不进行实验以确定性经验,年龄或这些大鼠是否可以在低或高应答者中分配注射到不同脑区的催产素的勃起效应。 这也适用于大多数关于其他神经肽和增加自发阴茎勃起发作的药物的勃起效应的研究,包括多巴胺激动剂,兴奋性氨基酸,ACTH-MSH,己糖醇和VGF肽。 然而,这些化合物的勃起效应已经通过遥测方法反复证实,遥测方法通过自发地或通过不同途径(即全身性,脑室内或室内)给予这些化合物后海绵体内压力的增加来确定阴茎勃起的发生。在将压力微传感器直接植入海绵体后,直接进入特定的脑核(参见Bernabè等,1999)。 在腹侧被盖区域,腹侧下丘脑和杏仁核的后内侧核也催产素通过作用于催产素受体诱导阴茎勃起。 这导致中脑边缘多巴胺能神经元的激活,起源于腹侧被盖区并向伏隔核外壳突出, 通过从伏隔核壳获得的透析液中细胞外多巴胺浓度的增加和注射到这些下丘脑外区域的肽引起的勃起反应的减少来测量,在多巴胺能受体阻断后发现伏隔核(见下文)。 至于通过刺激这些大脑区域中的催产素受体激活的机制,其导致中脑边缘多巴胺能神经元的激活和阴茎勃起,最明确的是发生在尾侧腹侧被盖区域的那些。 实际上,这里的药理学和免疫荧光结果表明,催产素神经末梢撞击投射到伏隔核壳的多巴胺能神经元的细胞体(Melis等,2007,2009a; Succu等,2008)。 这些神经元中的许多富含一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶。 这些多巴胺能神经元的细胞体中的催产素受体的刺激引起一氧化氮合酶的活化,导致一氧化氮产生增加。 一氧化氮反过来激活鸟苷酸环化酶,从而增加环GMP的浓度, 通过脑内微透析获得的伏隔核透析液中细胞外多巴胺的增加来测量,这导致中脑边缘多巴胺能神经元的激活和伏隔核中多巴胺的释放(Succu等,2008) )。 在伏隔核中释放的多巴胺反过来激活导致阴茎勃起的神经通路。 这得到多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇和/或顺式氟哌噻醇注入伏隔核以减少腹侧被盖区催产素诱导的阴茎勃起的能力的支持(Succu等,2008)。 其中一条前勃起的通路似乎激活了下丘脑多巴胺能神经元,特别是那些向室旁性催产素神经元的细胞体投射的神经元。 实际上,注射到尾侧腹侧被盖区域的催产素不仅会增加伏隔核中的细胞外多巴胺,还会增加室旁核中的细胞外多巴胺,并且室旁核中多巴胺受体的阻断会显着减少腹侧被盖区催产素诱导的阴茎勃起(Succu et al。 ,2007,2008; Melis等,2007,2009a)。 存在这些伏核多巴胺 - 室旁多巴胺 - 室旁催产素 - 腹侧被盖区域催产素 - 多巴胺链接 前勃勃剂量的阿扑吗啡和D4受体激动剂PD 168077注射到室旁核以增加伏隔核壳中的细胞外多巴胺(Succu等,2007)的能力也提示了这一点。在给予腹侧被盖区域的d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-血管紧张素被消除(Melis等,2009a,也参见下文)。 然而,需要进一步的工作来确定连接伏隔核与下丘脑多巴胺能系统的神经通路。

当注射到腹侧下托或杏仁核的后内侧核中时,催产素诱导阴茎勃起并激活中脑边缘多巴胺能神经元的机制目前仅部分被理解。 在这些区域中,催产素还激活其自身的受体,这些受体导致一氧化氮合成酶的活化,从而增加一氧化氮的产生。 一氧化氮反过来激活未知的传出预测,这显然增加了腹侧被盖区域的谷氨酸能神经传递。 谷氨酸然后刺激中脑边缘多巴胺能神经元导致阴茎勃起。 这一假设主要得益于注射到腹侧下丘脑的催产素增加腹侧被盖区域的细胞外谷氨酸的能力(图2)。 3)和非竞争性NMDA受体拮抗剂(+)MK-801注射到腹侧被盖区域,但不是伏隔核,以减少注射到腹侧下腔或后内侧核中的催产素引起的阴茎勃起杏仁核(Melis等,2009b)。 目前,更多细节可用于腹侧下丘脑催产素诱导的阴茎勃起。 在这里,催产素诱导的阴茎勃起似乎继发于位于含有一氧化氮合酶的神经元的细胞体中的催产素受体的激活。 这导致一氧化氮的产生增加,其通过充当细胞间信使而激活谷氨酸能神经传递,其机制类似于长期增强所描述的机制(参见Snyder,1992; Southam和Garthwaite,1993; Schuman和Madison,2004) 。 与此假设一致的是,催产素诱导的阴茎勃起伴随着来自腹侧下丘脑的透析液中细胞外谷氨酸的增加,并且通过NMDA刺激腹侧下丘脑中的兴奋性氨基酸受体,诱导阴茎勃起。 如上所述,谷氨酸反过来激活神经传出投射,导致腹侧被盖区域的中脑边缘多巴胺能神经元的激活。 如果这些机制也在杏仁核的后内侧核中有效,目前尚不清楚。 此外,有必要进一步研究证明(1)腹侧下丘脑和杏仁核后内侧核中的催产素神经末梢和受体位于含有一氧化氮合成酶(2)的神经细胞体中,如果这些神经元最终的话在兴奋性氨基酸(谷氨酸能)突触和(3)的控制下,以鉴定由一氧化氮激活的信号系统。 在这方面,值得注意的是,催产素能够增加尾侧腹侧被盖区多巴胺能神经元细胞体内的一氧化氮合酶活性,以及​​腹侧下丘脑和扁桃体后内侧核中尚未知的神经元的一氧化氮合酶活性。催产素在室旁核中的催产素神经元的细胞体中激活一氧化氮合酶的能力(Melis等,1997)。 然而,在腹侧被盖区域中,多巴胺能神经元细胞体中一氧化氮的产生增加通过激活鸟苷酸环化酶和增加环状GMP而导致这些神经元的活化,这在室旁核中不会发生。 因此,注射到室旁核中的8-溴 - 环GMP不会引起阴茎勃起,而当注射到腹侧被盖区时它会这样做。 然后,另一种与一氧化氮循环GMP系统不同的信号传导途径参与室旁水平的内源性和/或外源性一氧化氮介导阴茎勃起的催产素神经元的激活(Melis和Argiolas,1995b; Melis等,1997)(图。 1)。 另一方面,腹侧被盖区域中的环状GMP似乎在中脑边缘多巴胺能神经元的激活和在从雄性大鼠伏核的壳体获得的透析液中发生的细胞外多巴胺的增加中起关键作用。选择用于显示或不显示非接触性阴茎勃起,当存在不可接受的卵巢切除接受(雌激素+孕酮处理)雌性大鼠时。 在这些实验条件下,在显示非接触性阴茎勃起的雄性大鼠中,发现细胞外多巴胺浓度增加,如预期的那样,并且这种增加进一步增加,尽管只是适度地,通过给予尾侧腹侧被盖区域的磷酸二酯酶抑制剂(Sanna等)。 al。,2009)。

催产素注射到腹侧被盖区,腹侧下方和杏仁核后内侧皮质核中的能力,以及注射到室旁核的多巴胺激动剂,诱导阴茎勃起和激活中脑边缘多巴胺能神经元的能力值得一些评论。 首先,当在生理环境中发生阴茎勃起时,例如在交配期间(当发生阴茎勃起时)或在非接触性阴茎勃起期间,可以操作类似于上面所述的那些机制。 这些勃起是由信息素介导的阴茎勃起与药物或催产素引起的阴茎勃起难以区分,当性功能强大的雄性大鼠被置于难以接受的接受(卵巢切除的雌激素+孕酮引发)雌性大鼠的存在时,这被认为是性的指标。唤醒(Sachs,1997,2007)。 事实上,尽管这些结果并未证明这些区域的催产素在生理环境中或药物给药后的阴茎勃起中发挥作用,但它们为早期发现增加了进一步的强度,表明这些脑区属于催产素集中起作用的区域。不仅可以在勃起前药物后看到自发的阴茎勃起事件,而且还可以改善男性(和女性)的性行为(参见Argiolas和Melis,2004及其中的参考文献)。 因此,用前勃起剂量的阿扑吗啡(一种经典的多巴胺激动剂(Melis等,1990)和d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-血管紧张素)治疗的雄性大鼠的海马中的催产素浓度增加,其阻断催产素受体,不仅在损害交配行为方面非常有效(Argiolas等,1987a),而且对性功能雄性大鼠中阿扑吗啡对男性交配行为的促进作用(Argiolas等,1987b),其中阴茎勃起发生。 d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-血管紧张素在减少性功能雄性大鼠的非接触性勃起方面也非常有效,当以纳克量给予侧脑室时,但不能进入PVN(Melis等,1999a)。

其次,中脑边缘多巴胺能神经元在天然增强刺激的动机和奖励特性中起关键作用,例如食物,水和性活动(Fibiger和Phillips,1988; Wise和Rompre,1989; Everitt,1990)。 特别是,从这些神经元释放的多巴胺被认为是介导将自然刺激的动机方面转换为目标导向行为,例如在性活动,寻求性伴侣和性交以达到奖励和满足的情况下。 (Goto和Grace,2005)。 因此,在暴露于难以接受的卵巢切除的雌激素+孕酮引发的接受雌性大鼠期间,性功能雄性大鼠的伏隔核的透析液中的细胞外多巴胺浓度增加,并且当允许雄性大鼠与接受性雌性交配时这种增加甚至更高。 (Pfaus和Everitt,1995)。

第三,目前的结果支持这样的假设:神经回路直接或间接(通过腹侧下托和/或扁桃体的后内侧皮质核)和伏隔核连接室旁核和腹侧被盖区,并从此通过未知再次回到室旁核以控制投射到脊髓的催产素神经元的活动,介导阴茎勃起和投射到腹侧被盖区域,腹侧下棘和杏仁核的后内侧皮质核的催产素神经元,以这种方式调节中脑边缘多巴胺能神经元的活性(图4)。 这种复杂的神经回路可能在神经活动的整合中发挥作用,所述神经活动涉及在生理环境中控制男性性行为的完成(勃起 - 射精)和预期(激励和奖励)方面。 实际上,当暴露于非接触性勃起的雌性大鼠时,伏隔核(Pfaus和Everitt,1995)和性强效雄性大鼠的室旁核中的细胞外多巴胺增加,当发生非接触性勃起时,甚至在允许交配时更多,例如,当发生阴茎勃起时(Melis等,2003)。 因此,虽然有必要进一步研究以阐明内源性催产素在腹侧被盖区,腹侧下丘脑和杏仁核在非接触性勃起和性行为中的作用,但可以合理地假设这个假设的神经回路,同时有助于性行为的完善方面,同时也可以激活中脑边缘多巴胺能系统,提供神经基质,用于解释性活动的有益特性(Everitt,1990; Pfaus和Everitt,1995)。 在这方面,值得注意的是,注射到腹侧被盖区域的催产素激活的中脑边缘多巴胺能系统与阿片类药物,大麻素,苯丙胺,可卡因和酒精等滥用药物(Tanda等,1997)相同,并且发现催产素能够降低对可卡因,吗啡,酒精和大麻素的耐受性和依赖性(Kovacs等,1998; Cui等,2001)。 总之,似乎催产素不仅在腹侧被盖区释放,而且在腹侧下丘脑和杏仁核的后内侧皮质核中释放,可以激活中脑边缘多巴胺能神经元,这可能与性活动的有益和有益效果有关。 。 中脑边缘多巴胺能神经元的激活可以通过中脑边缘多巴胺能神经元的细胞体中的催产素受体直接激活,或者通过腹侧被盖区域中谷氨酸神经传递的激活而间接激活。

在伏核中释放的多巴胺反过来调节室旁核中的下丘脑多巴胺能神经元的活动,导致阴茎勃起(通过激活投射到脊髓的催产素神经元),或性动机和奖励(通过激活催产素)神经元突出到腹侧被盖区,腹侧下方或杏仁核的后内侧皮质核。 当在生理环境中发生阴茎勃起时(例如,非接触性勃起和交配)(Succu等,2007; Melis等,2003,2007),多巴胺也在伏隔核壳和室旁核中释放,它是可能中枢催产素神经元参与介导中脑边缘和下丘脑多巴胺能系统之间相互作用的神经回路。 这些神经回路不仅可以在性行为的完成阶段(例如,阴茎勃起和交配)中发挥作用,而且还可以在性动机,性唤起和性回报中发挥作用。

 

图。 4。 勃起生理学

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

假设神经回路的示意图,涉及催产素影响性动机,奖励和性表现,如本章结果和之前的报告所示。 源自室旁核并且当被例如多巴胺和谷氨酸(以及其他神经递质和/或神经肽)激活时突出到脊髓的催产素神经元通过激活投射到脊髓的催产素神经元来促进阴茎勃起和性表现。 室旁核中的多巴胺和谷氨酸(以及神经递质和神经肽)也激活投射到腹侧被盖区域的催产素神经元,从而激活投射到伏隔核的中脑边缘多巴胺能神经元,调节性动机和奖励。 在伏隔核(NAs)释放的多巴胺反过来激活仍然未知的神经通路,这增加了下丘脑多巴胺能神经元(起源于Dahlstrom和Fuxe的A13-A14组)的活动,影响了其他人对催产素神经元的影响,包括那些投射到脊髓,导致阴茎勃起。 这种电路也可以通过催产素不仅注射到尾侧腹侧被盖区域,而且还注入腹侧下丘脑和杏仁核中,也可以通过直接或间接谷氨酸能传递到腹侧获得来自室旁核的催产素神经支配。被盖区,导致性动机和阴茎勃起的调节。 最后,上述电路也可能被性刺激和信息素激活,因为在信息素介导的非接触性勃起和交配期间,室旁核(和内侧视前区)的细胞外多巴胺和谷氨酸增加(适当的参考文献见参考文献列表)。

 

致谢这项工作得到了意大利大学和AA和MRM研究部的资助。

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