睾酮和勃起功能：从基础研究到治疗男性雄激素功能不全和勃起功能障碍的新临床范例（2007）

睾酮和勃起功能：从基础研究到治疗男性雄激素功能不全和勃起功能障碍的新临床范例

Eur Urol。作者手稿; 可在PMC 2008 10月7中找到。

Eur Urol。 2007七月; 52（1）：54-70。

Abdulmaged M. Traish，ab * Irwin Goldstein，c和Noel N. Kimb

抽象

目标

雄激素对阴茎的发育和生长至关重要，它们通过多种机制调节勃起生理。我们的目标是简要概述基础研究，以及如何将这些知识转化为患者管理的新临床范例。此外，这一新的范例可以作为激发关于在男性中使用睾酮的建设性辩论的基础，并促进新的，创新的基础和临床研究，以进一步了解雄激素作用在恢复勃起生理学中的潜在机制。

方法

利用美国国家医学图书馆的PubMed数据库进行了文献综述。

成果

根据来自实验动物研究和临床数据的证据，我们假设雄激素不足破坏细胞信号传导途径并在阴茎组织中产生病理改变，导致勃起功能障碍。在这篇综述中，我们讨论了调节动物模型中勃起功能的雄激素依赖性细胞，分子和生理机制，以及这种知识在临床环境中用于治疗勃起功能障碍的睾酮的意义。新的临床范例包含了许多专门针对雄激素功能不全男性设计的传统认知算法中所讨论的许多观点。然而，这种新的临床范例存在新颖和创新的差异。这种模式代表了为雄激素功能不全和勃起功能障碍的男性提供强制性和可选的管理策略的新尝试。

结论

新的临床范例是以证据为基础的，并且是首次尝试解决伴随激素和性健康问题的男性的逻辑管理计划之一。

1. 简介

阴茎维管组织以及支撑阴茎近端的会阴和坐骨海绵体肌的健康状况对于正常的勃起功能至关重要[1–4]。雄激素在调节人类勃起生理学中的作用具有相当重要的意义，值得继续研究。文献中充满了文章和轶事，表明雄激素在勃起功能中几乎没有被动作用。相比之下，一个重要且积累的知识体系表明，雄激素在人类的勃起生理学中起着重要作用。这些不一致可能是由于许多文献都是基于不同方法和患者人群的临床研究。此外，通常不考虑遗传，健康和文化因素。然而，动物研究为我们了解勃起生理学以及雄激素在这一过程中的作用提供了一些基础。在这篇综述中，我们讨论从动物研究中获得的知识，以简要分析勃起生理学中雄激素的细胞，分子和生理机制，以及如何将这些知识转化为雄激素患者管理的新临床范例。缺乏和勃起功能障碍（ED）。我们的目标是让读者参与关于在男性中使用睾酮的建设性和激励性辩论，并促进新的，创新的基础和临床研究，以进一步了解恢复勃起生理学中雄激素作用的潜在细胞和分子机制。

2。雄激素对勃起生理的调节：细胞，分子和生理机制

2.1。睾酮调节神经结构和功能

Meusburger和Keast的研究[5和Keast等人[6]提供了关于雄激素在维持许多骨盆神经节神经元结构和功能方面的潜在作用的优雅示范。他们认为睾酮对于输精管末端轴突密度和神经肽表达的成熟和维持至关重要。朱利亚诺等[7]表明，脊髓外周作用的睾酮可增强海绵体神经的勃起反应。罗杰斯等[8]证明阉割改变了大鼠的背神经超微结构，伴随着勃起功能的丧失。作者进一步表明，阉割动物的睾酮治疗恢复了神经纤维和髓鞘结构，类似于假（对照）组中观察到的。巴巴等人[9,10据报道，大鼠阴茎海绵体和背神经中NADPH心肌黄酶染色的神经纤维的完整性依赖于雄激素。最近，我们检查了阉割对海绵体神经结构完整性和功能的影响（Traish等，未发表的观察结果）。我们注意到，与对照（假手术动物）或用雄激素治疗的阉割动物相比，阉割动物的海绵体神经有明显的结构变化（图。 1）。这些结构改变可能部分是由于在实验动物中观察到的海绵体内压力（减弱的血流量）的显着降低[11]。此外，最近的研究表明，通过刺激内侧视前区引起的大鼠阴茎勃起依赖于睾酮[12]。因此，睾酮可以调节阴茎勃起的中枢机制，以及外周神经机制。显然，需要进行更深入的研究，以确定雄激素在阴茎神经网络中的确切作用，并确定雄激素如何调节阴茎对性刺激的反应。

雄激素对大鼠阴茎海绵体神经结构的影响。将来自完整（假手术）或阉割大鼠的海绵体神经的组织切片固定在戊二醛中并用甲苯胺蓝染色以显现有髓神经纤维（放大倍数） ...

2.2。睾酮调节一氧化氮合酶的表达和活性

一氧化氮合酶/环鸟苷酸（NOS / cGMP）途径被认为是勃起功能的关键[13]。一氧化氮（NO）介导阴茎海绵体和小梁的阻力动脉的血管平滑肌的松弛，以促进阴茎勃起。优势证据支持雄激素在动物模型中调节海绵体中NOS同种型的表达和活性中的作用[14–25]。在阉割动物中，睾酮或5α-二氢睾酮（DHT）给药可恢复阴茎勃起反应和NOS表达[9–11,16,18,19,21,23,24]。有趣的是，很少有研究超出这些初步观察结果，证明了睾酮对NOS表达的影响。需要进一步的研究来描述NOS基因的雄激素受体激活的分子基础和调节阴茎组织中雄激素受体活性的一系列因子。虽然对NOS / cGMP途径的关注为理解勃起的生理学提供了刺激，但许多其他途径却很少受到关注。例如，前列腺素/类二十烷酸和生长因子在调节勃起生理学中的作用尚未得到充分研究。有必要重新评估涉及这种非常关键的生理功能的多种途径。

2.3。睾酮调节磷酸二酯酶（类型）5

磷酸二酯酶（类型）5（PDE5）将血管和小梁平滑肌中的cGMP水解成GMP。 PDE5的激活终止NO诱导的，cGMP介导的平滑肌松弛，导致基底平滑肌收缩性和阴茎松弛的恢复。在阴茎组织中，cGMP和GMP的细胞内水平之间的平衡主要受NOS和PDE5活性的调节。因此，这些酶的表达或活性的任何破坏都可能导致病理生理学。阉割已被证明可降低兔和大鼠PDE5的表达和活性[11,27,28]和雄激素补充已被证明可上调PDE5的表达和活性[11,26–28]。此外，对医学上或手术阉割的动物单独施用PDE抑制剂对骨盆神经刺激引起的海绵体内压力几乎没有影响[27,29]，提示雄激素不仅对调节NOS活性至关重要，而且对调节PDE5活性也至关重要。虽然这些行为可能被视为一个悖论，因为雄激素正在上调信号启动子（NOS）和信号终止子（PDE5），我们将其解释为一种稳态机制，维持该途径的相对恒定的关键酶比例（图。 2）。我们假设PDE5表达式可能由NO控制。雄激素对NOS的上调可导致NO合成增加，从而上调PDE5的表达和活性。相反，雄激素剥夺导致的NOS下调导致PDE5表达和活性的下调。正在进行研究以确定雄激素作用中这种微妙和关键的机制。

雄激素对一氧化氮合酶（NOS）和磷酸二酯酶（型）5（PDE5）的潜在调节作用。雄激素可以上调NOS和PDE5蛋白的假设机制。

2.4。睾酮调节细胞生长和分化

手术或医学阉割导致的雄激素剥夺导致小梁平滑肌含量显着降低，结缔组织沉积明显增加[26,29]。这些结构改变也与勃起功能丧失有关。使用透射电子显微镜观察，阉割动物的海绵体平滑肌看起来紊乱，有大量的细胞质空泡，而在完整的动物中，平滑肌细胞表现出正常的形态并排列成簇[1,8]。沉等人[30]已证明大鼠白膜的结构也受雄激素的影响。阉割后4周，鞘膜较薄，弹性纤维较少，胶原蛋白更加混乱。在用非那甾胺治疗的完整大鼠中也注意到弹性纤维的消耗和替代纤维化，尽管膜的厚度与完整对照没有差异。总之，这些结果表明雄激素对阴茎海绵体的细胞结构和组织具有深远的影响，并且这些改变可能导致勃起功能的丧失。此类研究尚未在人类阴茎组织中进行。

除了平滑肌和结缔组织的改变外，在睾丸切除动物的阴茎组织切片的亚单位区域中观察到含脂肪的细胞[31]。海绵体组织成分和结构的改变伴随着对骨盆神经刺激的勃起反应降低[11,31]。有趣的是推测阴茎海绵体的亚微区域中脂肪细胞的存在可能导致睾丸切除或雄激素缺乏动物的静脉渗漏。在给予内分泌干扰物双酚A和四氯二苯并二恶英（TCDD）的完整兔子的阴茎海绵体中也观察到含脂肪细胞的异常沉积和对硝普钠和乙酰胆碱的松弛反应降低[32,33]。具体而言，双酚A已被证明可通过PI促进3T3L1成纤维细胞终末分化为脂肪细胞₃ kinse途径[34]。有趣的是，在发育研究中，Goyal等[35–38]已经表明，向2-日龄大鼠施用戊酸雌二醇或雌激素受体激动剂己烯雌酚导致不育成熟动物（120 d）和阴茎海绵体中含脂肪细胞的积累。相反，用载体处理的动物不显示含脂肪的细胞并且仍然是可育的。作者证明，雌激素治疗与低血浆睾酮水平有关，这可能导致阴茎解剖和形态，不育和ED的改变。因为已知雌激素在某些组织中起到抗雄激素的作用[39–41]，这些研究指出雄激素在维持阴茎海绵体结构中的潜在重要性。

人们对了解雄激素调节血管平滑肌细胞生长和分化的机制有了新的兴趣。 Bhasin等[42和Singh等人[43,44]假设雄激素促进多能干细胞进入肌肉谱系并抑制其分化为脂肪细胞谱系。循环血管祖细胞的总数也可能依赖于睾酮水平[45]。调节祖细胞分化是一个复杂的过程，取决于许多激素，生长因子和一系列基因表达的特异性激活[42,46–51脂肪细胞分化的关键调节因子包括C /EBPα（CCAAT /增强子结合蛋白），PPARγ2（过氧化物酶体增殖物激活受体）和LPL（脂蛋白脂酶）[47,48,52–57]。或者，可能会发生平滑肌细胞向其他表型的转分化[58–61]。抑制5α-还原酶活性诱导前列腺基质重塑和平滑肌去分化，提示5α-DHT缺乏促进平滑肌去分化[62]。虽然尚未在阴茎组织中研究前体细胞分化或平滑肌转分化的这些机制，但是在不同的雄激素剥夺状态下，需要使用生化标志物的表达以及超微结构的变化来测试阴茎海绵体中的这些假设。补充。因此，阴茎是一种独特的模型系统，其包含具有不同雄激素反应的多种组织类型。我们假设，在阴茎海绵体中，雄激素对于促进和维持肌源性谱系至关重要（图。 3).

建议的阴茎海绵体中雄激素对细胞分化的调节机制。雄激素通过激活雄激素受体（ARs），可刺激基质前体细胞分化为平滑肌细胞（固体） ...

2.5。睾酮恢复糖尿病动物的勃起功能

张等人[63]已证实兔中四氧嘧啶诱导的糖尿病和大鼠链脲佐菌素诱导的糖尿病导致血浆睾酮减少和雄激素依赖性附属腺萎缩。在糖尿病大鼠中补充睾酮增加了勃起反应，以及PDE5和内皮和神经NO合酶的表达。在器官浴中，用睾酮治疗的糖尿病动物的阴茎海绵体组织条带中乙酰胆碱的松弛增强。作者得出结论，糖尿病动物血浆睾酮的正常化可恢复NOS和PDE5，恢复对松弛素刺激的敏感性和体内对西地那非的反应。

2.6。勃起功能取决于阈值剂量的睾酮

Armagan等[11]已证明大鼠的勃起功能由广泛的全身睾酮水平维持，低至正常生理血浆浓度的10-12％。然而，低于这些浓度，勃起功能显着减弱，并且这种衰减与睾酮的血浆浓度正相关。在正常生理血浆浓度的10％范围内的睾酮水平可以代表阈值，低于该阈值，勃起功能以剂量依赖性方式下降。这一阈值概念得到了近期临床研究的支持[64]。有趣的是，在大鼠中，在检查的整个睾酮浓度范围内，前列腺组织质量与血浆睾酮水平呈正相关。此外，血浆睾酮与雄激素依赖性组织生长（重量）之间相关性的重要性是可变的，精囊表现出最显着的相关性。这些数据表明，不同的雄激素依赖性组织对循环睾酮水平具有不同的敏感性，这可通过营养和功能反应表现出来。

3。雄激素不足与ED联合治疗的临床范例

雄激素已被用于治疗性问题[65]以及增加血管舒张[66–69]患有心绞痛和跛行的患者超过六十年。鉴于雄激素与促进性功能和血管舒张功能的既定历史联系，对老年男性及其性健康问题的现代管理涉及频繁使用PDE5抑制剂和标记外使用雄激素并不奇怪[70–76]。这些临床用途部分基于最近关于雄激素和勃起生理学的基础科学和临床数据的爆发[1,3,77–83]。这些基础科学和临床试验数据支持男性患有雄激素功能不全和ED的基于证据的诊断和治疗范例。 1.7％报道了老年男性雄激素功能不全和ED的患病率[84]到35％[85]，这意味着数百万男性患有这两种疾病。在下一节中，我们概述了一个综合方法，用于管理雄激素功能不全和ED的男性，包括识别激素和性问题的步骤护理策略，患者和伴侣教育，可逆原因的修改，激素和非激素治疗和其他治疗（图。 4）。本评价的其余部分包括欧洲泌尿外科学会，国际男科学会（ISA）和国际老年男性研究学会（ISSAM）提供的指南信息[86]。此外，我们基于从基础科学研究中获得的知识，提出了一种新的患者管理临床范例。新的临床范例包含了许多专门针对雄激素功能不全男性设计的传统认知算法中所讨论的许多观点。然而，新的和创新的差异代表了一种新的努力，为老年男性提供强制性和可选的管理策略，而不仅仅是雄激素功能不全，而是男性患有雄激素功能不全和ED。

雄激素功能不全和勃起功能障碍的诊断和治疗算法。

3.1。步骤护理1：鉴定雄激素不足和ED

雄激素功能不全[82,83]被认为存在一种综合征，其中存在（1）非特异性体征和症状，如性欲低下，肌肉无力，感到悲伤和忧郁，或者对ED的男性PDE5抑制剂的勃起反应不足和（ 2）生化血液检测值可疑低水平的生理相关雄激素。 ED是持续或一致无法获得和/或维持足够的勃起以进行令人满意的性活动[87]。呈现症状存在于其他几种综合症中，并且在个体之间差异很大。因此，需要进行详细的医学检查[4].

3.1.1。性，社会心理和用药史

雄激素功能不全的性症状多种多样，包括性兴趣减退; 勃起质量下降，特别是夜间勃起; 缓和，延迟或缺席高潮; 生殖器感觉减少; 并减少性快感[82,83,86,88–90]。此外，性功能障碍可能会影响患者的自尊，应对能力以及职业和社会角色[4]。雄激素功能不全与情绪变化，幸福感减弱，动机迟钝，空间定向变化，智力降低，疲劳，抑郁和愤怒/烦躁相关[82,83,86,88–90].

对最大勃起硬度最大剂量的口服PDE5没有反应可能是雄激素不足的第一个迹象[70–76]。这个观点是基于观察到雄激素可以直接控制人体阴茎海绵体中NOS的表达和活性[91–94]。 PDE5抑制剂的临床反应性似乎与维管组织中的NOS活性密切相关[70–76].

3.1.2。筛选问卷

筛查问卷可用于辅助雄激素功能不全的临床诊断。老年雄性雄激素缺乏症（ADAM）可用于鉴别雄激素不足症状的存在与否[95,96]，但对老年男性的特异性较差。老年男性量表（AMS）是一种更广泛，经过验证的仪器[97]。史密斯及其同事的低睾丸激素筛查[98]也可用于可靠地检测雄激素不足。同样，ANDROTEST是一项结构化访谈，用于筛查性功能障碍男性的雄激素不足[99]。但是，应该注意的是，经过验证的问卷不能代替详细的病史和体格检查[4,82,83]。调查问卷是新临床范例“识别”方面的独立和独特方面。一些问卷通过心理测验验证并且不同，并用于结果评估。

3.1.3。体检

应对每位患者进行重点体检，包括内分泌检查，特别是如果对PDE5抑制剂的反应不稳定。雄激素功能不全与小而不太坚固的睾丸有关; 减少胡须和体毛生长; 皮肤变薄; 瘦体重减少; 体脂增加，肌肉质量和力量减少; 和乳房组织的发展[82,83]。小而不太坚固的睾丸与高营养不良性腺功能减退症（原发性睾丸衰竭）一致。然而，在性腺功能减退性性腺功能减退症中可能不是这种特征。

3.1.4。强制性实验室测试

在这个新的临床范例中，实验室检查在男性雄激素功能不全和ED中被细分为强制性和可选性。在本节中，我们描述了强制性实验室测试（图。 4).

3.1.4.1。睾酮

男性雄激素功能不全的诊断基于临床表现和雄激素缺乏的生化证据。总睾酮值异常[82,83单独使用]还不足以进行治疗。对于症状极少且睾丸激素值明显降低（例如，<200 ng / dl）的男性，应就治疗的风险和益处与患者进行讨论。应当指出，目前认为男性雄激素正常的各种实验室范围并不总是可靠的[82,83并且，充其量是雄激素状态的近似值。他们没有考虑到雄激素的局部，组织特异性代谢成为生物活性代谢物（内分泌机制）或雄激素敏感性的差异，其中靶器官对给定雄激素浓度的反应在不同个体中会有所不同[82,83].

没有普遍接受的总睾酮的临界值明确定义雄激素不足的状态[64,86,100,101]。由于总睾酮值随着年龄的增长而下降并随着昼夜节律而变化，临床上测量总睾酮的理想时间是在清晨。由于衰老导致脉搏下丘脑功能丧失，早在40年代就开始[100]，血液测试可以随时测量老年男性[82,83,102].

总睾酮测量可能会产生误导，因为只有未结合的睾酮才能在细胞内起作用以调节基因表达。在正常男性中，2％的睾酮是游离的（未结合的），30-60％与性激素结合球蛋白（SHBG）以高亲和力结合，其余的与白蛋白和其他蛋白质的亲和力低得多[103]。 SHBG对睾酮的亲和力高于雌二醇，SHBG的变化会减少或放大荷尔蒙环境。因此，SHBG部分地调节雄激素功能，并且在怀疑患有雄激素不足的每个患者中临床相关以了解SHBG值。高价值的SHBG会降低未结合的生理上可用的睾酮[82,83].

医疗保健提供者应评估所有患者的游离睾酮。然而，应该强调的是，不同的测定技术可以产生不同的测量。使用睾酮类似物的基于抗体的游离睾酮测定被认为是不可靠的。平衡透析，黄金标准，通常是困难和耗时的，因此临床上没有广泛使用[104]。生物可利用的睾酮测量睾酮的游离和白蛋白结合部分，并且可靠且易于获取。生物可利用的睾酮值随着年龄的增长而下降，特别是当总睾酮下降和SHBG值增加时[82,83].

医疗保健提供者的现代管理策略是确定总睾酮（ng / dl），SHBG（nmol / l）和白蛋白（g / dl）浓度。然后可以使用这些值用计算器确定游离睾酮[82,83,86]可以在ISSAM的网页上找到（www.issam.ch/freetesto.htm）。该计算器免费使用，其值与通过平衡透析确定的游离睾丸激素高度相关。在大多数“健康”男人的情况下，白蛋白值可以假定为4.3 g / dl。但是，当进行临床研究或患有慢性疾病的老年男性时，建议确定个体的实际白蛋白值。计算的游离睾丸激素值小于5 ng / dl被认为是异常的。当总睾丸激素值接近临界值时，计算出的游离睾丸激素值将有助于确定雄激素不足[105]。在使用这种方法的研究中，17.6％患有ED的男性患有雄激素不足的标准[106]。此外，高血压，衰老，夜间勃起缺乏和勃起功能评分低与计算的游离睾酮水平低有关[106].

3.1.4.2。前列腺特异性抗原

雄激素给药绝对禁用于患有或怀疑患有前列腺癌的男性[82,83,86]。血清前列腺特异性抗原的测定（（PSA）[107,108在使用雄激素治疗前，必须进行直肠指检（DRE）作为前列腺健康的基线测量。许多医疗保健提供者现在认为0-2.5 ng / ml的PSA低且2.6至10 ng / ml的值高于3-ng / ml。对于第一个6 mo，每个12-0.75 mo都应重复进行PSA和DRE检查，之后每年进行一次。如果DRE或PSA异常或PSA在一个日历年内增加XNUMX ng / ml，则表明前列腺经直肠活检[107–110]。如果在雄激素治疗期间PSA增加并且活检对于前列腺癌是阴性的，则雄激素治疗可以继续进行重复PSA测试并且每次3-6 mo进行DRE。虽然没有证据表明雄激素治疗会导致前列腺癌，但它可能加速现有的潜在前列腺癌[107–110].

3.1.5。可选的实验室测试

3.1.5.1。双氢睾酮

血清二氢睾酮（DHT）测定可能是有价值的，因为对于一些雄激素依赖性功能，睾酮是通过酶5-α还原酶外周转化为DHT的激素原。局部睾酮凝胶给药后可观察到超生理水平的DHT，这与痤疮和头皮脱发有关[111]。推测的机制与皮肤中高浓度的5-α还原酶的存在以及与贴剂相比使用凝胶的睾酮应用的更大皮肤表面积有关。使用低剂量的5-α还原酶抑制剂可以成功地控制副作用。

对于临床使用5-α还原酶抑制剂的下尿路症状（LUTS）的医学治疗可能会出现DHT的亚生理水平，并使DHT的循环水平降低80％[112]。据报道，与安慰剂相比，5-α还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺与ED，射精功能障碍和性欲降低的风险相关[113,114]。在动物研究中，非那雄胺治疗导致DHT水平显着降低，白膜和阴茎勃起组织发生多种超微结构改变[30]。 DHT也被证明是男性高潮频率增加的独立激素预测因子[115].

3.1.5.2。催乳素

高催乳素血症是雄激素功能不全和ED的罕见原因[82,83]。但是，如果患者出现性兴趣和男子女性型乳房减少的症状和体征，并且有雄激素功能不全的生化证据，建议测定血清催乳素[116]。已经提出催乳素在男性性欲中的直接作用[117]。尽管罕见，血清催乳素水平升高与潜在的高发病率疾病和垂体瘤相关。

3.1.5.3。雌二醇

对于接受外源性睾酮治疗的男性，血清雌二醇测定可能是有价值的。通过酶芳香酶代谢睾酮，在外周器官中的男性中合成雌二醇。在衰老和肥胖男性中，雌二醇值会随着时间的推移而增加[118]。 Basar和同事[119研究了老年男性症状评分与血清性类固醇水平之间的关系，发现男性症状老化的男性雌二醇水平更高。由于雄激素是雌激素的前体，外源性睾酮的施用将导致雌二醇值的潜在增加。在外源性睾酮治疗中记录男性的定期随访雌二醇值是良好的医疗实践。雌二醇已被证明可抑制男性黄体生成素（LH）的分泌（降低内源性睾酮合成），并增加SHBG的肝脏合成（减少游离的未结合的生理性睾酮）[82,83]。高雌二醇值被认为对男性性功能有害。已经注意到静脉渗漏的ED患者的雌二醇值显着高于对照组，这支持了雌二醇水平可能对阴茎平滑肌功能产生不利影响的假设[120].

3.1.5.4。去氢表雄酮

脱氢表雄酮（DHEA）和DHEA硫酸盐（DHEA-S）的生理作用尚未得到很好的研究。 DHEA可能参与认知，记忆，代谢，血管，免疫和性功能[121]。 DHEA是由肾上腺产生的雄激素前体，通过下游转化为睾酮和雌二醇发挥作用[122]。据报道，DHEA对男性的不足与各种药物，内分泌，非激素和年龄相关的疾病有关（DHEA从40年龄开始逐渐减少）。根据国际勃起功能指数（IIEF）评分确定，性功能障碍男性的DHEA-S水平显着降低[119]。与没有ED的糖尿病患者相比，ED和1型糖尿病患者的DHEA和DHEA-S水平较低[123]。此外，低水平的DHEA和DHEA-S，但不是游离或总睾酮，与ED密切相关。没有精心设计的临床试验明确证实了DHEA在人体这些功能中的作用，甚至DHEA治疗的安全性和有效性[124]。在一项小型研究中，瑞特及其同事[125评估了DHEA替代治疗ED的疗效，发现它与IIEF的所有五个结构域的平均得分较高有关，对PSA或睾酮的平均血清水平没有影响。

3.1.5.5。甲状腺刺激素

甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症都被证明对性功能有不利影响[126,127]。在甲状腺功能正常化之前，雄激素治疗可能不会成功。在检查患者的临床和激素谱时，通过获得原发性甲状腺功能减退症的促甲状腺激素（TSH）血液值进行筛查。在疑似中枢性甲状腺功能减退症的病例中，无血清甲状腺素（T4）被认为是最佳指标[128]。在初步评估和治疗ED的男性中，4.0％增加了TSH [129].

3.1.5.6。卵泡刺激素和LH

血清LH和促卵泡激素（FSH）测定对ED和雄激素不足的男性也有价值。了解这些促性腺激素值将决定雄激素功能不全是由于促性腺激素性性腺机能减退与高促性腺激素性性腺机能减退[82,83].

3.2。步骤护理2：患者和伴侣教育

伴侣的性健康可能会受到患者性功能障碍[130–134]。因此，雄激素功能不全和ED治疗的一个重要组成部分是患者和伴侣教育，这种教育与个人需求相匹配[4]。教育科目包括有关解剖学和生理学的概述，相关的病理生理学，风险和益处的充分披露以及对治疗期望的适当讨论。努力将病史，体格检查和实验室检查的结果转化为在患者和伴侣在场的情况下可理解的管理策略，如果可能的话，应尊重并考虑患者和伴侣对管理的偏爱[4].

3.3。步骤护理3：修改可逆原因

如果可以解决特定的潜在可逆性病因，则雄激素功能不全和ED可能是可逆的。例如，体重减轻已被证明可以提高睾丸激素水平，减少脂肪量和雌激素水平[135,136]。修改可能适用于改变处方药或非处方药的使用和/或改变心理社会因素[4].

3.4。步骤护理4：激素和非激素药物治疗

安全有效的政府批准的药物可用于分别治疗雄激素不足和ED。考虑到成本和易于给药，规定了药物治疗。如果进行了可选的激素血液检测并且确定了对异常激素血液检测的怀疑，应该与患者讨论激素治疗的考虑因素。激素剂[82,83]包括睾酮，DHEA，克罗米芬柠檬酸盐，芳香酶抑制剂，5-α还原酶抑制剂，多巴胺激动剂和甲状腺治疗[82,83]。对于雄激素不足，雄激素递送系统，按时间顺序列出，包括口服睾酮[137]，肌内注射液[138]，阴囊透皮贴剂系统[139]，非生殖器皮肤透皮贴剂系统[140]，水醇睾酮凝胶，[141,142]，粘性口含片[143]，最近，长效肌内注射液[144]。非激素治疗包括血管扩张剂，如PDE5抑制剂和海绵体内/尿道内促尿剂[145]。在考虑治疗雄激素不足之前，患者应该出现雄激素功能不全的体征和症状以及生化确认，PSA和DRE与前列腺癌或阴性前列腺活检不一致，以及缺乏乳腺癌病史[82,83]。患者还应符合ED的定义[4].

3.4.1。睾酮

Isidori及其同事[146]确定外源性睾酮改善夜间勃起的数量和成功的性交，性思维，勃起功能评分和睾丸激素水平低的男性的整体性满意度，但对性腺功能不全的男性没有影响。他们得出结论，随着时间的推移，睾丸激素的影响趋于下降，随着基线T水平的增加而逐渐变小，并且没有长期安全性数据[146]。需要考虑的相对禁忌症包括血细胞比容升高，肝功能异常研究，LUTS和睡眠呼吸暂停。罕见的不良事件是前列腺大小增大，可以通过服用非那雄胺来预防[147,148]。还有人提出，大多数睾酮水平低至低的男性在评估ED时会受益于睾酮筛查，睾酮治疗可能会改善PDE5抑制剂的反应[70,71,73].

3.4.2。去氢表雄酮

许多男性在没有医生监督的情况下服用DHEA，因为它是在柜台销售的。萨阿德和同事[122注意到DHEA补充剂对心血管系统，身体成分，骨矿物质密度，皮肤，中枢神经系统，免疫系统和性功能有积极作用。 DHEA的使用可能适用于老年男性，定期评估以维持生理范围内的血清浓度[149]。最近的证据表明，DHEA通过与内皮细胞上的特异性膜受体相互作用而具有生理作用[150].

3.4.3。克罗米芬柠檬酸盐

外源性睾酮可能对相对不孕的男性有害，因为它抑制促性腺激素[82,83]。或者，克罗米芬柠檬酸盐增加促性腺激素[133当雄激素不足是由于促性腺激素性性腺功能减退症时，可能是有益的。 Guay等[152和Shabsigh等人[153给患有促性腺激素性性腺功能减退症的男性施用标签外克罗米芬柠檬酸盐，发现LH和游离睾酮显着增加，并改善性功能。老年人，糖尿病，高血压，冠状动脉疾病和多种药物使用的男性勃起改善较低。在另一项研究中，使用克罗米芬的ED患者的性功能在年轻且更健康的ED男性中以有限的参数得到改善[154].

3.4.4。芳香酶抑制剂

施用外源性睾酮将通过芳构化导致雌二醇值增加。阿那曲唑是一种有效的高选择性芳香酶抑制剂，没有内在的类固醇激素激动剂或拮抗剂活性[155]。在最近的一项研究中，阿那曲唑给药可增加患有轻度性腺功能减退症的老年男性的血清生物利用度和总睾酮水平，而雌二醇水平保持正常[156]。在一个病例报告中报道了芳香酶抑制剂治疗的性益，其中使用芳香酶抑制剂使睾酮水平正常化并改善性功能，可能是睾酮/雌激素比率的中心改变[157].

3.4.5。 5-Alpha还原酶抑制剂

雄激素治疗的常见，令人痛苦的副作用是多毛症和痤疮[158]。减少DHT的最有效的药理学疗法是通过5-α还原酶抑制。还提供多毛症和局部和全身性痤疮疗法的机械疗法。

3.4.6。多巴胺激动剂

多巴胺受体激动剂据报道可改善性功能[159]在研究的基础上，研究显示性动机受到许多中枢神经系统神经递质和受体变化的调节，部分是由性类固醇和中枢神经递质多巴胺的作用引起的。多巴胺神经递质系统可能在性唤起和兴奋，情绪和激励相关的性行为的中枢调节中发挥关键的中介作用，特别是在对条件性外部刺激的动机反应中[160–164]。尽管它们的使用存在争议，但对于患有雄激素不足和ED的男性，需要对多巴胺激动剂进行更多的研究。

3.4.7。甲状腺激素

如果患有雄激素不足和ED的患者伴有甲状腺异常，则在甲状腺状态正常化之前，雄激素治疗可能不会成功。在被诊断为甲状腺功能和性功能异常（性欲降低，ED，早产或延迟射精）的男性中，使用甲巯咪唑（甲状腺功能亢进）或甲状腺素（甲状腺功能减退症）治疗8治疗而不伴随PDE5抑制剂治疗导致改善性功能[126]。在动物研究中，甲状腺功能减退导致自主神经病变和内皮功能障碍，对氮能神经和内皮细胞释放或合成NO有不利影响[127].

3.4.8。磷酸二酯酶抑制剂

口服PDE5抑制剂被批准用于按需给药，并有效促进和增强性刺激后的勃起[145]。在最近的一篇评论中[165]，显示了睾酮治疗的协同效应和PDE5抑制剂治疗对雄激素功能不全和ED患者的疗效。在雄激素功能不全的患者中，单独使用补充睾酮治疗失败，用PDE5抑制剂和睾酮凝胶联合治疗可改善勃起功能[72]。同样，当使用睾酮和PDE5抑制剂联合治疗时，一线口服PDE5抑制剂治疗失败并且雄激素未被禁忌的老年男性患有雄激素功能不全患者的勃起功能和生活质量得到改善[74–76]。这些发现为雄激素在调节平滑肌功能中的重要性的实验知识提供了临床支持。有趣的是，12 mo PDE5抑制剂给药后性功能的持续改善与睾酮与雌二醇比率的增加有关，主要与雌二醇水平的降低有关[166].

3.4.9。后续战略

接受激素治疗雄激素功能不全和ED的患者应定期接受重新评估，以确保最佳的医患沟通，以评估治疗进展以及患者和伴侣的性，一般医疗和心理社会状况[4]。应每3-6 mo进行总睾酮，SHBG，白蛋白（如果合适），PSA和DRE，直至值稳定且在适当的范围内。应每年监测血细胞比容和血红蛋白，肝功能检查，骨密度和血脂评估。随访还提供关键继续教育的机会，解决任何相关患者对治疗的关注，包括剂量滴定或药物变化。应仔细监测药物不良反应或药物相互作用[82,83].

3.5。步骤护理5：其他治疗方法

患有雄激素不足和ED的男性可能不会对之前讨论的干预措施做出反应，可能需要考虑真空勃起装置，尿道前或海绵体内给予前列地尔或其他血管活性药物，或阴茎假体外科手术或阴茎等重建手术等选择。血运重建[4].

4。总结，结论和未来方向

调节成人生殖器组织重塑的雄激素依赖性机制尚未明确定义。雄激素调节生殖器组织结构和功能的分子和细胞机制的表征将在重要致病过程的知识和理解方面提供显着的收益。需要使用成熟的实验方法来评估这些机制，以评估阴茎血液动力学，组织结构和细胞特异性生物标志物的变化。动物模型中的这些研究将启动生殖器生理学的一个新的研究方向，并可能为雄激素功能不全的男性在男性ED的管理中明智地使用雄激素提供进一步的科学依据。鉴于全身和阴茎血管疾病的相似性，以及脂肪生成在代谢综合征中的作用，这一系列调查也可能刺激未来雄激素在全身代谢和血管疾病中的作用。虽然NO / cGMP途径在勃起生理学中起关键作用，但我们对调节阴茎中基因表达的下游事件的了解至多是最基本的。需要新的方法来更好地理解PDE5表达与NO / cGMP途径激活之间的相互作用。雄激素对海绵体和背神经的影响也值得进一步研究，定义雄激素对神经递质合成和释放的影响具有科学和临床价值。最后，如果我们要了解雄激素缺乏和静脉渗漏之间的关系以及通过雄激素治疗进行恢复，那么血管，小梁和白膜水平的组织重塑是至关重要的。

雄激素功能不全和ED的条件都是老年男性中具有相关多种危险因素的高度普遍的医学障碍。良好的临床实践要求对患者和目标导向管理使用适当的分步护理策略。未来可能会看到新的基础科学研究，这将导致新的治疗策略。通过这种方式，可以为大多数受折磨的患者（和合作伙伴）以更安全有效的方式提供管理。值得赞赏的是，有些人认为雄激素在ED管理中几乎没有作用。事实上，健康的怀疑是有道理的，但必须保持开放的心态，并在做出如此重要的科学判断时权衡证据。精心设计的研究中临床数据的出现应为循证医学奠定基础。我们必须认识到人类有多种产生雄激素的途径，不仅在内分泌腺体中，而且在外周。值得注意的是，最近才报道了从黄体酮生产5α-DHT的“后门”生物合成途径[167]。最终，临床医生和科学家的共同和有约束力的目标是更好地了解雄激素和勃起功能在人类健康中的作用，并能够为患有雄激素缺乏症和ED的患者提供最佳治疗策略。

带回家的消息

雄激素功能不全和ED的两种情况都是老年男性中具有相关多种危险因素的高度普遍的医学障碍。良好的临床实践要求对患者和目标导向管理使用适当的分步护理策略。未来可能会看到新的基础科学调查，这将导致新的，安全的和有效的治疗策略。精心设计的研究中临床数据的出现应为循证医学奠定基础。我们必须认识到人类有多种产生雄激素的途径，不仅在内分泌腺体中，而且在外周。最终，临床医生和科学家的共同目标和有约束力的目标是更好地了解雄激素在人类健康中的作用，并能够为患有雄激素缺乏症的患者提供最佳治疗策略。

脚注

有关声明

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助。作者没有透露任何内容。

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