睾丸激素缺乏症与男性健康的关系（2013年）

世界J男士健康。 2013八月; 31(2)：126 135。

在线发布2013 August 31。 DOI：  10.5534 / wjmh.2013.31.2.126

抽象

睾丸激素在各种器官和组织的生理中很重要。 作为衰老过程之一，血清睾丸激素浓度逐渐下降。 因此，在最近几年中，迟发性性腺功能减退症的概念越来越受到关注。 已报告的迟发性性腺功能减退症状很容易识别，包括性欲减退和勃起质量下降，尤其是在夜间勃起，情绪变化以及智力活动和空间取向下降，疲劳，沮丧和愤怒，瘦体重下降时。相关的肌肉体积和强度降低，体毛和皮肤变化降低以及骨矿物质密度降低导致骨质疏松。 在这些各种症状中，性功能障碍一直是泌尿外科领域最常见和必要的治疗方法。 众所周知，血清睾丸激素水平低与勃起功能障碍和性欲低下有关，睾丸激素替代治疗可以改善性腺功能减退患者的这些症状。 最近，除性功能障碍外，一些流行病学研究还强调了以中枢性肥胖，胰岛素抵抗，血脂异常和高血压为特征的代谢综合征与迟发性性腺功能减退之间的密切关系。 几项随机对照试验表明，睾丸激素替代治疗除了具有肥胖症的优势外，还可以显着降低胰岛素抵抗。 此外，代谢综合征是心血管疾病的主要危险因素之一，血清睾丸激素水平低与动脉粥样硬化的发展密切相关。 目前，推测血清睾丸激素水平低可能增加心血管疾病的风险。 因此，睾丸激素是男性健康的关键分子，尤其是老年男性。

关键词： 睾丸激素，性腺机能减退，勃起功能障碍，动脉粥样硬化，心血管疾病

引言

睾酮通过与位于靶细胞核中的雄激素受体结合而发挥其大部分生物作用。 众所周知，睾酮在雄激素受体所处的各种器官和组织的生理学中是重要的，例如皮肤，肌肉，肝脏，骨骼和骨髓，脑和性器官。 然而，作为衰老过程之一，血清睾酮浓度随着年龄的增长逐渐下降1.6％，特别是在40年龄之后。 因此，即使在老年男性中，维持生理浓度的血清睾酮也受到广泛关注，因为低血清睾酮水平与男性退伍军人的死亡率增加有关。1 在这方面，近几年来性腺功能减退症（LOH）的概念已成为最重要的问题。 国际男性科学学会（ISA），国际老年男性研究学会（ISSAM）将LOH定义为“与年龄增长有关并具有典型症状和血清睾丸激素水平不足的特征的临床和生化综合症” ）和2005年的欧洲泌尿外科协会（EAU）。2 欧洲男性衰老研究对2,966名中老年人进行了调查，发现LOH的发生率（血清总睾丸激素水平<3.2 ng / ml，游离睾丸激素水平<64 pg / ml和至少三种性症状）为2.1％ 40至79岁的男性。3 在日本，LOH的临床实践手册也由日本泌尿学协会（JUA）和日本老年男性研究协会（JSSAM）的合作团队编写和出版，以推荐诊断，治疗的标准程序，预防和监测睾酮替代疗法（TRT）引起的不良反应，以及进行治疗后评估。4 报告的LOH症状很容易被识别，包括性欲减退和勃起质量下降，特别是在夜间勃起，情绪变化伴随着智力活动和空间定向，疲劳，抑郁和愤怒的减少，瘦体重减少以及相关的减少。肌肉体积和强度，体毛减少和皮肤改变，骨矿物质密度降低导致骨质疏松症。5–10 在LOH的这些症状中，性功能障碍是泌尿学领域中最常见和必需的。 最近，除性功能障碍外，LOH与代谢综合征（MS）之间的密切关系，以中心性肥胖，胰岛素抵抗，血脂异常和高血压为特征，已经通过几项流行病学研究得到了强调。 众所周知，MS是常见的并且与几种生活方式疾病有关，但MS在公共卫生领域受到关注的最重要原因是其与心血管疾病（CVD）风险增加的关联。 因此，睾丸激素和CVD之间的关系也受到越来越多的关注是合理的。

在这篇综述中，我们着眼于男性健康方面的血清睾丸激素水平与三种疾病之间的关系，即性功能障碍，代谢性疾病和CVD。

性感的功能障碍

通常，性功能障碍会严重影响男性的生活质量。 性功能障碍，尤其是性功能减退，夜间勃起功能障碍，勃起功能障碍（ED），射精延迟和精液量减少，是男性睾丸激素水平低下的常见症状。 在几种性症状中，勃起功能受到最多的关注，并被认为与血清睾丸激素水平最相关。 还已知低血清睾丸激素水平很少是衰老男性中ED的主要原因，尽管在许多ED病例中激素变化可能起辅助作用。 但是，由于许多动物研究提供了睾丸激素在勃起功能中的作用的证据，因此在临床上通常认为cast割的男性勃起功能受损，并且正常勃起取决于睾丸激素。11–14 此外，据报道，血清睾酮水平低的患者夜间勃起也明显弱于血清睾酮水平正常的男性，15 虽然睾丸激素在勃起过程中的作用位置和方式仍有待人类阐明。 我们之前曾报道，在患有性功能障碍症状的5男性研究中，随着血清睾酮水平的增加，勃起功能的国际勃起功能指数-130评分显着增加。10 阴茎勃起的大多数水平睾丸激素的基本重要性，从皮质到中脑和脊髓到平滑肌细胞和内皮功能，使睾酮状态的考虑成为大多数患者管理中的重要位置。 ED。 关于睾酮在改善勃起功能方面的机制，动物研究表明，睾酮在外周维持一氧化氮合酶活性方面具有明显的主要作用。16 在人类中，还报道了施用十一酸睾酮导致性腺功能减退ED患者的血浆睾酮水平恢复，并且在61％受试者中改善了性态度和表现。17 与安慰剂相比，勃起功能的显着改善在17随机对照试验（RCT）的荟萃分析中发现，该试验对睾酮水平低的中老年男性进行了研究。18 通常，自从引入柠檬酸西地那非以来，ED的治疗的第一选择是施用磷酸二酯酶类型5（PDE5-1）的选择性抑制剂。 尽管口服PDE5-Is是对ED进行良好耐受的治疗，但对于PDE5-I治疗而言被认为难以治疗的特定患者群体包括具有严重神经损伤的患者，例如由根治性前列腺切除术，糖尿病和严重血管疾病引起的患者。 。19 因此，需要额外的治疗策略来克服该问题。 在这方面，据报道，TRT可以恢复最初对PDE5-I没有反应的男性的勃起。20,21 如RCT中所述，它仅对基线总睾丸激素水平<3 ng / ml的性腺功能减退的男性特别有益。22 目前，毫无疑问，睾酮制剂可能是PDE5-I治疗ED的另一种工具。

低活性欲是另一个突出的，通常是与ED一起出现的症状。 性欲低或缺乏可能是由于睾丸激素水平降低，但也可能是心因性因素，其他物质或慢性疾病的结果。 事实上，泌尿科医生熟悉用医学或手术阉割治疗的男性性欲迅速消失，尽管有些男性的性兴趣得以保留。 一些横断面研究表明，血清睾酮浓度与老年门诊患者的性欲水平之间存在显着相关性23,24 和ED的男人。25,26 纵向研究还显示血清睾酮水平与性欲之间存在密切关系。27 奥姆斯特德县研究中有大量受试者，表现出较高的睾丸激素水平与性欲增加之间的关联。28 当性欲降低主要是由性腺功能减退引起时，两项随机对照试验的荟萃分析显示TRT后性欲显着改善。25,26 因此，据信生理血清睾酮水平对于正常的性欲是必需的。 除了ED和性欲减退之外，与睾酮有关的另一种性症状是射精功能障碍。 然而，睾丸激素和射精功能之间的关系仍然主要是推测性的，29 虽然在临床环境中众所周知，睾丸激素有助于射精量和发射质量。 由于病情的相对罕见性和缺乏有效治疗，射精功能障碍（例如延迟射精或射精）是性研究最少且对性功能障碍的了解最少。 睾酮制剂可能是唯一的治疗工具。 实际上，关于TRT治疗射精功能障碍的功效，在睾酮水平低的抑郁男性中继续服用5-羟色胺能抗抑郁药后，射精能力得到显着改善。 总之，睾酮与几种性功能障碍密切相关，例如ED，性欲减退，射精功能障碍和性高潮功能障碍。30

代谢疾病

MS的特征在于中心性肥胖，胰岛素抵抗，血脂异常和高血压，并且是影响生活质量的另一种疾病综合症，其在医学和公共卫生领域受到越来越多的关注。31 MS的发病机制是多因素的，但第一步可能是中心性肥胖，因为这与高血压，血清低密度脂蛋白（LDL）升高，低血清高密度脂蛋白（HDL）和高血糖有关。31 据报道，血清睾酮水平与男性肥胖程度之间存在密切的反比关系。32,33 特别强调的是，中心性肥胖与血清睾酮水平呈负相关。34–36 据报道，在老年男性中，瘦体重和肌肉质量与血清游离睾酮水平相关。37–39 此外，临床上接受肥胖有助于糖尿病的发作，这是MS的诊断因素之一。

关于糖尿病，在泌尿科中众所周知，前列腺癌患者的雄激素剥夺疗法会增加胰岛素抵抗，40,41 事实上，血清总睾酮水平与男性胰岛素浓度和胰岛素抵抗呈负相关。42 几项男性流行病学研究表明，低血清睾酮水平与2型糖尿病（T2DM）之间存在密切关联。43–45 最近，据报道，大约三分之一的患有T2DM的男性患有LOH。46 然而，横断面研究中低血清睾酮水平与T2DM之间密切关系的更有趣的发现是低血清睾酮水平是胰岛素抵抗和T2DM发病率的前兆，如纵向研究所示。健康的人47–49 当考虑TRT对糖尿病的疗效时，最近的三项大型随机对照试验显示胰岛素抵抗显着降低，50–52 虽然睾丸激素诱导的葡萄糖代谢变化仍然看起来不一致并且不如预期的那么明显。

至于低血清睾酮水平与脂质之间的关联，在接受雄激素消融治疗的前列腺癌患者中发现血清胆固醇，LDL胆固醇和甘油三酯的增加以及HDL胆固醇的降低。53 最近对中年和老年男性随机对照试验的荟萃分析报道了TRT对脂质代谢以及胰岛素抵抗的功效，因此外源性睾酮降低了血清总胆固醇和LDL胆固醇水平。18,54

关于高血压，也有人认为血清睾酮水平与血压之间存在反比关系，尽管睾酮对血压的影响仍不清楚。 首次报道，透皮睾酮显示腹部肥胖男性的舒张压显着降低。55 另一项研究显示，骨质疏松症患者的TRT收缩压和舒张压均显着降低。56 此外，TRT与饮食和运动相结合对于抗高血压活动比对MS患者单独饮食和运动更有效。57 一项前瞻性研究表明，基线血清睾酮水平低可预测高血压的发展。58 2,966中老年男性的欧洲男性老龄化研究显示，LOH男性体重指数（BMI）较高，腰围较高，HDL胆固醇较低，甘油三酯较高，收缩压较高，血糖，胰岛素较高，和稳态模型评估 - 估计的胰岛素抵抗（HOMA-IR）值。59 相反，男性高血压患者（1.84），高脂血症（1.47），糖尿病（2.09）和肥胖症（2.38）血清睾酮水平低的优势比显着高于2,000男性年龄至少45的研究岁。60 结合本文中回顾的其他研究，强烈推测低血清睾酮水平与单独的几种代谢因素相关，包括肥胖，高血糖，高脂血症和高血压，尽管这种关联的机制尚未充分阐明。 。

尽管预期TRT是治疗MS的新策略，但是关于可能由TRT引起的血清脂联素水平的变化存在担忧。 脂联素是最丰富的脂肪细胞因子，具有深远的抗糖尿病，抗动脉粥样硬化和抗炎作用，也被认为是MS病因学中的关键分子。61,62 令人担忧的是，血清脂联素水平与啮齿动物的睾酮水平呈负相关。63 据报道，在相对年轻的人群中，性腺功能减退男性血清脂联素水平显着高于男性和男性，并且在开始TRT后的6月，血清睾酮水平增加到正常范围，脂联素水平显着降低在性腺功能减退的男人。64 因此，TRT对MS的优势一直存在争议，因为由于脂联素水平降低，TRT可能使MS恶化。 关于这一点，我们之前报道，在有症状的老年LOH患者中，脂联素和睾酮水平之间没有反比关系，并且TRT不影响老年男性的脂联素水平。65 因此，TRT，特别是在患有LOH的患者中，由于血清脂联素水平降低，似乎不会引起诱导MS的大风险。 目前，TRT可能是MS的一种可选治疗方法，但需要更多患者进行额外研究以确认其安全性和有效性。

低血清睾酮不仅与MS的各个组分相关，而且与MS本身相关。 据报道，低血清睾酮水平与MS的横截面直接相关66 和纵向研究。67 最近的几项研究表明，MS患者的血清睾酮水平显着低于无MS患者。68,69 最近对包含大量MS患者的研究进行的荟萃分析也显示MS患者的血清睾酮水平低于无MS患者（平均差异，-2.64 nmol / L; 95％置信区间[CI] ，-2.95到-2.32）。70 不仅在与高加索男性的研究中，而且在与亚洲男性的研究中也报道了类似的发现。 一项对接受一般健康检查的中年日本男性的研究表明，MS组的血清睾酮水平也显着低于没有MS的组，并且随着MS数量的增加，睾酮水平显着下降。组件存在。71 该研究进一步表明，在调整年龄，BMI和腰围后，睾酮水平仍与MS显着相关。 另一项针对中年日本男性的研究也显示，通过年龄调整回归分析，低血清睾酮水平与MS的每个个体因素显着相关。72 我们还发现，在包含1,150名健康中年男性的年龄调整后的逻辑模型中，较高的MS患病率显然与较低的血清总睾丸激素水平有关。 有趣的是，最近报道了血清睾丸激素作为MS发展的预测因素的临床价值。 一项纵向研究的荟萃分析显示，与对照组相比，发生MS的男性基线睾丸激素水平低2.17 nmol / L（p <0.0001）。73 目前，人们普遍认为低血清睾酮水平已经成为男性MS的可靠预后因素，男性的睾丸激素缺乏是手术后的遗传性或医源性，67,74,75 或在前列腺癌治疗期间由促性腺激素释放激素药理学诱导。76

心血管疾病

过去，人们认为睾酮对心血管功能有不良影响。 然而，横断面流行病学荟萃分析显示，CVD患者的血清睾酮水平较低。77 有趣的是，在调整年龄，BMI，糖尿病和高血压后，在该研究中低血清睾酮水平与CVD之间的关联并没有在逻辑回归模型中减少。 最近的综述文章也强调了降低血清睾酮水平和CVD的重要性。78,79

已知动脉粥样硬化是CVD的主要危险因素。 为了评估动脉粥样硬化，肱动脉的血流介导的扩张（FMD）和颈动脉的内膜中层厚度（IMT）已经在临床上用作可测量的标记物，因为难以常规测量钙化的主动脉斑块的存在。80 日本一个研究小组已经报道了一种低睾酮水平与心血管疾病高危因素男性FMD下降的关联。81 其他几项针对男性的研究显示了类似的发现，因为较低的血清总和和/或游离睾酮水平与FMD降低显着相关。82,83 在一项针对几种特定类型的受试者（如非常老年人）的研究中也报道了IMT与血清睾酮水平的负相关性，84 男性患有T2DM，85 和葡萄糖不耐受的肥胖男性。86 最近，一项针对男性的大规模人群研究也显示血清总睾酮水平与年龄调整的IMT呈负相关。87 在该研究中，针对CVD风险因素的混杂效应调整的逻辑回归模型显示，在最低五分位数中具有睾酮水平的男性具有处于最高IMT五分位数的独立比值比（1.51）。87 最近对睾酮缺乏的中年男性的另一项研究报告称，IMT与多变量模型中的血清睾酮水平呈负相关，并根据年龄和几种生活方式和代谢因素进行调整。80 我们还发现，较低的血清游离睾酮水平与中年日本男性中较高水平的IMT相关，并且该关联在针对年龄和几个临床相关因素调整的多变量模型中没有减弱。88 有趣的是，纵向研究还发现血清睾酮水平低的男性在4年随访期间IMT升高。89 除了FMD和IMT发现之外，已知具有低血清睾酮水平的男性具有低水平的循环内皮祖细胞，其在修复和维持内皮功能中起关键作用并且在患有CVD的男性中减少。90,91 有趣的是，据报道，TRT可以增加男性性腺功能减退症患者循环内皮祖细胞的水平。92 因此，目前认为睾酮是动脉粥样硬化发展中重要的分子。

据推测，睾丸激素可以通过作为冠状血管扩张剂来改善心肌缺血，因为已经证明，在接受心脏导管插入术的男性中，即使是生理浓度的睾酮直接急性给予冠状血管，也会增加冠状动脉血流量和冠状动脉血管扩张的剂量依赖性。方式。93 RCT显示TRT在运动试验期间延长了1-mm ST抑郁的时间94 并改善性腺功能减退男性慢性稳定型心绞痛ST段抑郁的时间。95,96 在具有冠状动脉危险因素的中年日本男性中，一项随访研究还表明血清睾酮水平低与心血管事件有关。97 RCT显示，长期服用睾酮制剂诱导的生理水平可改善患有充血性心力衰竭的男性和患有冠心病的男性的运动耐量的心脏状况。98 实际上，据报道，低血清睾酮水平与男性心血管死亡率增加有关。99–101 为了估计血清睾酮水平对所有类型的CVD发病率和死亡率的预测价值，进行了19老年男性前瞻性研究的荟萃分析，其中发现睾酮具有弱的独立保护作用，估计相对风险为0.89（CI 0.83~0.96）用于改变血清睾酮水平的1标准偏差。102 因此，如今，低血清睾酮水平可能增加发生CVD的风险和TRT可能对CVD有益的概念是普遍的，因为一些介入研究已经显示出有利的结果。 至少，逐渐认为睾酮缺乏是男性早期死亡的标志，并且与动脉粥样硬化的存在和程度密切相关，尽管仍然不清楚睾酮缺乏是否是动脉粥样硬化的原因或后果。

结论

毫无疑问，在这个老龄化社会中，睾丸激素是影响男性健康的重要因素。 尽管血清睾丸激素水平低的老年男性必须特别注意MS和CVD，但仍需进行前瞻性，长期，安慰剂对照的干预研究以确信TRT在MS和CVD的治疗上确实有效以及性功能障碍。

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