酒精和药物依赖的动物模型（2013）

吸毒成瘾会带来严重的健康和社会后果。 在过去的50年代，已经开发了多种技术来模拟吸毒行为的具体方面，并且极大地促进了对药物滥用和成瘾的神经生物学基础的理解。 在过去的二十年中，已经提出了新的模型，试图捕捉实验动物中类似成瘾行为的更真实的方面。 本综述的目的是概述用于研究药物滥用和依赖的临床前程序，并描述在研究动物成瘾行为的更具体方面所取得的最新进展。

介绍

吸毒成瘾是一项巨大的社会挑战，不仅因为其与健康有关的后果，而且还因为其对社会的社会经济和法律影响。 成瘾是一种人类现象，在没有不可避免的限制的情况下无法在实验室环境中复制。 然而，该综合征的一些行为特征可以在实验室动物中令人满意地建模。 通过这种方式，已经开发了多种技术来模拟吸毒行为的特定方面。 ^1,2 在动物中研究这些行为的可能性有助于理解药物摄取的神经生物学基础以及参与精神活性物质的奖励特性的脑系统。 然而，药物滥用研究的主要目标是揭示成瘾机制; 因此，在过去的二十年中，已经提出了新的模型，试图捕捉实验动物中类似成瘾行为的更真实的方面。 ²

本综述的目的是概述用于研究药物滥用和依赖的临床前程序，并描述在研究动物成瘾行为的更具体方面所取得的最新进展。

自由选择瓶型号

自由选择瓶模型是一种非操作性的自我管理方法，仅限于口服给药途径，最常用于酒精成瘾研究。 该方法是非侵入性的，技术上简单，并且使用人类消耗乙醇的给药途径。 口服乙醇自我给药方法呈现面部和构建有效性作为人类饮酒的模型，因为受试者可以选择是否饮用酒精以及在接触时摄入的量。 该模型可用于研究暴露于乙醇的短期或长期后果，以及与酒精滥用和成瘾相关的神经生物学机制。 ¹ 此外，这些方法也可用于预防药物治疗以预防过量饮酒，这表明它们具有预测的有效性。 ³

里希特和坎贝尔， ⁴ in1940，是第一个报告实验室大鼠自愿服用乙醇的人。 他们表明，大鼠在水瓶和含有稀乙醇溶液的瓶子之间分配饮用，这产生了两瓶优选试验。 啮齿类动物的酒精摄入通常通过这种技术进行评估，其中可以在其家庭笼中获得酒精和水溶液，并随意提供食物。 或者，动物可以同时接触水和其他几种含有不同浓度乙醇的瓶子。 使用一个或多个瓶子提供乙醇的自由选择方法可用于估计自愿和自发摄入，因为动物不被迫饮用液体。 ⁵ 一般而言，已经表明，当呈现更多数量的替代性醇溶液时，酒精消耗增加。 ⁶

乙醇摄入量的测量通常通过每24小时称重一次水和乙醇瓶进行。 酒精偏好定义为乙醇摄入量（g乙醇/ kg体重/天）和总流体消耗百分比。 ⁷ 然而，乙醇的作用不仅取决于大鼠或小鼠在24小时内消耗的乙醇总量，还取决于饮用的时间进程和模式，分别通过接近乙醇溶液的频率和数量来测量。按饮酒方式消费。 ⁸ 这两个标准的使用旨在消除由于体重小或液体摄入量高而明显高酒精消耗的动物的偏见。 ⁷

在连续获得溶液的条件下研究的啮齿动物通常不能饮用足以达到高于80 mg / dL（大鼠）或100 mg / dL（小鼠）的乙醇血液浓度，这可以被认为分别在大鼠和小鼠中过量饮用。 。 ^9,10 已经表明乙醇消耗随着间歇性进入而增加。 对大鼠乙醇的间歇性进入（每隔一个24小时）的模型导致高乙醇消耗的饮用模式（9 g / kg /天）。 ¹¹ 大量证据表明，允许间歇性接触乙醇可提供增加摄入量的方法学手段。 ¹²

酒精浓度是这些程序中的另一个关键问题，因为低浓度可以被消耗，因为它们具有温和的甜味并且由于它们厌恶的味道而被高浓度拒绝。 因此，通常认为低于4％（v / v）的乙醇浓度不会产生足够高的血液浓度以引起相关的药理学作用，并且8-12％范围内的浓度是啮齿动物消耗的合适标准。 。 由于大多数啮齿动物菌株通常不从高浓度乙醇溶液中饮用，因此已经开发了几种方法来训练啮齿动物口服自我给药药理学相关量的酒精，包括呈现乙醇浓度上升和限制强迫的时间段接触乙醇。 ^1,6

增加乙醇消耗的另一种方法是通过增加其适口性来操纵溶液的激励价值; 这可以通过向乙醇溶液中加入甜味调味剂如蔗糖或糖精来实现。 甜味剂的浓度可以在暴露期间保持恒定或逐渐降低。 ¹²

值得注意的是，自从晚期1940s以来，啮齿动物菌株已经通过选择性育种产生高乙醇偏好。 从那时起，已选择几种大鼠和小鼠品系用于高乙醇偏好和低乙醇偏好，并用于酒精成瘾领域的数百种出版物中。 ¹³

液体饮食

在对Lieber和DeCarli的经典研究中， ¹⁴ 将乙醇以高浓度添加到液体饮食中，液体饮食是唯一的营养来源，迫使大鼠或小鼠服用饮食中所含的乙醇。 饮食的组成方式使其营养价值克服了酒精的厌恶味觉，并产生高达14-16 g / kg /天的酒精摄入量。

在Gilpin等人最近进行的一项研究中， ¹⁵ 允许大鼠随意获得9.2％（v / v）乙醇 - 液体饮食，其中饮食卡路里的41％来自乙醇。 作者表明，在实验的所有日子里，9.2％（v / v）酒精 - 液体饮食的平均每日摄入量为79.04±3.64 mL，相当于9.52±0.27 g / kg /天的乙醇摄入量。 平均所得血液酒精浓度为352 mg / dL，在黑暗循环开始后2小时测量，并且在光循环开始后接近80 mg / dL 8小时。 因此，尽管在轻相期间液体饮食的消耗较低，但是大鼠消耗足以维持药理学相关的血液酒精浓度。 在从液体饮食中退出时测试大鼠时，在液体饮食暴露期间摄入乙醇也能够提高操作性酒精响应。

除了能够在健康的动物身上产生特定的躯体戒断症状， ^16,17 并能够研究乙醇的强化和激励性质， ¹⁵ 作为液体饮食的一部分喂养酒精的技术导致血液酒精含量模仿临床条件，并允许酒精引起的许多病理性并发症的实验重复，如酒精性脂肪肝病，各种酒精引起的代谢紊乱，以及相互作用。乙醇与工业溶剂，许多常用药物和营养素。 ¹⁸

酒精蒸气

开发了酒精蒸气吸入模型以试图诱导酒精依赖状态。 ^19,20 该方案采用商业上可获得的酒精蒸汽吸入系统，以使大鼠或小鼠暴露于乙醇蒸汽。 酒精蒸气吸入是一种非侵入性程序，其允许控制由实验者确定的剂量，持续时间和暴露模式，并且不受动物自愿饮酒的倾向的限制。 在停止接触酒精蒸气后，动物表现出耐受和身体依赖的迹象，并且可以测试多种动机，急性戒断和旷日持久的禁欲相关行为。 ²¹

Gilpin等人。 ¹⁵ 将大鼠暴露于酒精蒸汽4小时，并测量在30小时暴露期间以4-分钟间隔从尾静脉收集的脑透析液和血液样品中的酒精浓度，以及终止酒精蒸气暴露后的8小时。 他们发现在蒸气暴露期间血液和大脑中达到的最高酒精含量分别为208±15 mg / dL和215±25 mg / dL。 停止酒精蒸气暴露8小时后，血液和脑 - 酒精水平恢复到蒸汽前基线，大约为0％。

Gilpin等人。 ¹⁵ 还将大鼠暴露于慢性间歇性酒精蒸汽，以模拟人体状况，其中酒精暴露发生在一系列延长的摄入量，然后是停药期。 蒸汽以间歇计划（在6：00 pm，在8：00 am处离开）递送一段4周。 慢性接触间歇性蒸气引起的酒精含量高于连续蒸气暴露。 ²² 通过尾静脉采样评估血液酒精水平，并且根据需要调节蒸发室中蒸发的乙醇值（mL / h）以维持125-250 mg / dL范围内的血液水平。 作者采用操作程序来测试酒精依赖的动机方面。 当在代表性的蒸汽后测试天期间在10-6小时停止测试大鼠时，蒸汽暴露增加8％w / v口服醇的操作性响应。 以前使用慢性间歇性酒精蒸汽模型的研究表明，在急性戒断时间点大鼠存在依赖性的动机症状，这可以通过增加焦虑样行为，增加饮酒以及在急性戒断期间提早饮酒的意愿来证明，即使动物的血液中仍然有蒸气暴露的酒精。 ^21–25 事实上，所有酒精依赖的动物模型都是酒精依赖成分的模型。

蒸气暴露模型具有弱的面部效度，因为动物被迫消耗乙醇。 该模型最有趣的方面是其预测有效性（动物模型如何预测人类病症的机制和潜在治疗方法）。 例如，阿坎酸，一种通过抑制渴望来阻止人类酗酒者饮酒复发的药物，有效地抑制了通过蒸气吸入依赖于酒精的大鼠饮酒，但不能用于未接触过酒精蒸气的非依赖性对照。 ²⁶

操作自我管理

评估某种物质的增强特性的最直接方法是测试动物是否会工作（通常是指用杠杆按压）以获取该物质。 使用药物自我管理模型研究成瘾是基于以下假设：药物可以起到增强作用； 也就是说，它们增加了导致交付的行为的可能性。 因此，药物的自我管理被认为是由于药物作用而增强的一种操作性反应，并且是研究实验动物自愿摄入药物的通用程序。 在此程序下，动物执行响应，例如按下操纵杆，以传递一定剂量的药物。 据推测，药物与其他增强剂（例如食品）具有功能相似性，而传统上在1930年代，Skinner在操作调节领域研究了这种增强剂。 ²⁷

自1960s以来，操作性调理已被用作药物成瘾的动物模型。 周 ²⁸ 在1962中描述了一种在大鼠中静脉内自我给予吗啡的技术。 从那以后，海洛因显示了操作性自我管理， ^29,30 可卡因， ^31–33 安非他明， ³⁴ 尼古丁， ^35–37 乙醇， ^38–40 和delta-9-THC。 ⁴¹

静脉内自我给药被认为是评估动物药物增强效果的最可靠和预测的实验模型。 ²⁷ 该方法对于评价药物的增强性质具有高的面貌和预测有效性。 然而，用于检测物质在治疗药物成瘾中的潜在治疗效果的自我管理模型的预测有效性的评估受限于这样的事实：很少有药物可用于此目的，并且目前几乎完全限于酒精或吸烟。 ^1,27

用于进行操作性药物自我给药程序的装置由称为操作盒或Skinner盒的市售室组成。 该腔室具有配备有杠杆的面板，所述杠杆被动物按压并传递响应，该响应将激活输注泵并输送一定剂量的药物。 也可以使用基于其他响应的其他系统，例如用于小鼠的鼻子戳或用于鸽子的啄食。 可以对药物的递送进行编程以匹配其他事件（例如灯或音调）的发生，作为辨别刺激和/或辅助强化物。 药物通常通过静脉内导管递送，但也可以使用其他途径，例如乙醇的口服途径或尼古丁的吸入途径。 ^27,36

静脉内自我给药涉及将导管外科植入颈静脉。 导管通过皮下传递到大鼠的背部，在此处通过一个小切口退出，并固定在可以安装在安全带系统内部的塑料基座上。 手术后，在开始调理程序之前，允许动物在其家笼中恢复几天，可以自由进食和饮水。 手术室顶棚上的一个孔允许被束缚的导管通过和自由运动，该束缚的导管连接到平衡的旋转接头和输液泵上。 ^27,36

该模型的第一阶段是操作行为的获取。 为此，对动物进行连续强化训练，其中通过输注药物（静脉内自我给药）或滴加溶液（口服自我给药）来强化每种反应（杠杆按压）。 药物自我管理的获得对环境和药理学操作很敏感。 例如，Covington和Miczek ⁴² 据报道，与接受盐水预处理的对照动物相比，先前暴露于可卡因的大鼠（腹膜内15.0 mg / kg，10天每天一次）获得可卡因自我给药的比例显着更高。

在自我管理范式中，渐进比率（PR）进度表用于评估获得药物的动机。 通过增加获得药物输注所需的反应数量来实施PR强化方案。 例如，Richardson＆Roberts ⁴³ 提出了一种用于每次连续可卡因输注的算法，以产生一系列增加的响应需求，这些需求以比率为60开始并迅速提升，以致于大鼠在5小时内不能在1分钟内达到连续响应标准会议。 比率进展为2、4、6、9、12、15、20、25、32、40、50、62、77、95、118、145、178、XNUMX…最后完成的比率，导致最终输液，定义为突破点。 在自我给药方案中，PR时间表下的折衷点反映了动物自我给药的动机。

最近，我们使用PR时间表评估了预先暴露于可变压力的动物体内静脉给予尼古丁的可能升高的临界点。 在获得和维持阶段之后，根据药物增强的PR时间表评估自我给药。 响应要求的进展遵循算法1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26……大鼠有60分钟的时间来成功完成每个比率要求。 最终输送的输液定义为断裂点。 ^36,37 在我们的研究中，PR计划显示，与对照组相比，暴露于压力的大鼠的断裂点显着增加，这表明接触压力可以增加尼古丁自我给药的动机。 这些数据与其他研究结果一致，表明在PR计划期间暴露于四次失败压力会增加可卡因断裂点。 ⁴² 类似地，已经证明暴露于足部休克应激的大鼠相对于其对照具有增加的海洛因PR断裂点。 ⁴⁴

自我施用方案还可用于在连续增强计划（通常为24小时）的条件下测量药物的增强效果，其被称为狂欢。 我们实验室的结果显示，在静脉注射尼古丁自我给药的24小时狂欢期间，用可卡因预处理增加了尼古丁摄入量。 ³⁷

自我管理程序的主要缺点是与其他方法相比，它们耗时且相对昂贵。 此外，在啮齿动物中使用静脉途径的长期研究受到植入导管持续时间的限制。 ²⁷

放置空调

在条件性偏好程序中，假定主要作为无条件刺激物（US）起作用的药物的效果与先前的中性刺激物重复配对。 在这个过程中，巴甫洛夫本质上，中性刺激获得了充当条件刺激（CS）的能力。 此后，当药物具有食欲特性时，该CS将能够引发接近行为。 用于研究条件性偏好的最常用方法应用环境刺激作为CS并且被称为条件性位置偏好（CPP）。 用于CPP范例的测试设备通常由具有两个不同隔室的盒子组成，隔室由闸门隔开，其在刺激尺寸方面不同。 例如，隔间可以在地板，墙壁颜色，图案或嗅觉提示方面不同。 ⁴⁵ 不与药物配对的第三（中性）隔室也通常存在于该装置中。 ⁴⁶

典型的CPP协议包括三个阶段：预处理，调节和后处理（测试）。 在预处理阶段，将每只动物（大鼠或小鼠）置于中性隔室中，移除闸门以允许在15天内进入整个装置3分钟。 在第3天，将动物放入装置中并记录在每个隔室中花费的时间。 对于调节阶段，隔室由闸门隔离，并且同一动物接收药物及其载体的交替注射。 药物注射与特定隔室配对，车辆注射与另一个隔室配对。 每次注射后立即将动物限制在相应隔室中的30-40分钟。 对于调理测试，将动物放置在中性隔室中，移除闸门以允许进入整个装置。 如预处理阶段所述，在每个隔室中花费的时间记录15分钟; 该试验在无毒条件下进行。 ⁴⁶ 在隔室中花费的时间的增加与药物的作用相结合表明CPP的发展，并因此表明药物的食欲效应。

据报道，所有导致人类依赖的药物都有CPP; 然而，阿片类药物和精神兴奋剂的结果更为稳健。 ⁴⁵

成瘾行为的动物研究

使用上述模型显着提高了我们对服用药物的神经生物学基础的理解。 然而，药物滥用研究的主要目的是关注成瘾的机制。 成瘾不仅仅是服用药物，而是在不利后果的情况下维持强制性药物使用。 失去控制导致更高的药物消耗，强迫性药物寻求以及无法戒除其使用。 因此，近年来，与仅仅研究药物强化相反，已经做出很大的努力来使用自我管理方法来模拟成瘾行为的更具体的元素。 特别是，已经致力于确定用于诊断药物成瘾的DSM-IV标准是否可以在动物中建模。 ²

Deroche-Gamonet等人的具有里程碑意义的研究。 ⁴⁷ 这是调查吸毒成瘾的新战略的一个例子。 作者使用可卡因的静脉内自我管理来调查是否可以在啮齿动物中观察到类似成瘾的行为。 他们表明，行为类似于成瘾的三个基本诊断标准（难以停止或限制药物摄入;服用药物的极高动机，活动集中于其采购和消费;以及尽管其不良后果继续使用药物）可以是以训练自我管理可卡因的大鼠为模型。

药物使用的升级是从偶尔使用药物到成瘾的过渡的特征。 长期接触（暴饮暴食，见上文）已被广泛用于证明药物摄入量的增加，尤其是可卡因和乙醇。 具有延长药物自我给药途径的大鼠在几天内逐渐增加其摄入量，其方式与耐受性无直接关系。 例如，可卡因自我施用的延长通路（6小时/天）的大鼠在几天内逐渐增加其可卡因摄入量，而具有有限药物通路的那些（1小时/天）保持非常稳定的药物自我施用率，即使在几个月的测试。 ^48,49 一些报告报告了可卡因摄入量的增加以及自我管理药物的长期使用。 ^50–52 显示升级的可卡因自我施用的大鼠也显示出该药物的动机增加，正如公关时间表中断点增加所证明的那样， ⁵³ 它模拟了成瘾行为的另一种行为特征。

在临床前研究中也模拟了尽管有不良后果的强制性药物使用。 在这些研究中，寻求或服用药物的行为与负面刺激相结合。 例如，Vanderschuren等人。 ⁵⁴ 研究显示，厌恶性CS（足部休克）与可卡因自我给药相结合可抑制可卡因自我管理经验有限的大鼠寻求药物的行为，但在以前长期接触可卡因的大鼠中则不然。

在使用口服摄入药物，特别是乙醇的研究中，摄入含有苦味奎宁的溶液通常被用作厌恶刺激物。 ⁵⁵ 尽管奎宁具有苦味，但将奎宁添加到以前可用于3-4个月的大鼠的乙醇溶液中并未减少其乙醇摄入量。 ⁵⁶ 同样，Lesscher等人。 ⁵⁷ 据报道，在长时间接触（8周）乙醇后，小鼠对奎宁无动于衷，因为他们在厌恶浓度下从含有和不含奎宁的瓶子中饮用等量的乙醇。

戒毒的困难也是吸毒成瘾的特征; 这可以通过在自给药模型中评估药物寻求时在实验室动物中研究，此时药物不再响应于动物的杠杆按压而被递送。 已经在具有延长获得海洛因或可卡因自我管理的历史的大鼠中观察到这种对操作行为的消退的抵抗力。 ^47,58

成瘾具有慢性复发性疾病的特征。 的确，即使长时间戒断，仍有相当多的成瘾者恢复吸毒。 因此，复发的临床前模型在成瘾机制的研究中也很重要。 从这个意义上说，德威特和斯图尔特 ⁵⁹ 据报道，非可能性引发注射可卡因或再次暴露于可卡因配对线索后，在操作性反应消失后恢复了杠杆按压行为。 基于这些结果，他们建议他们的恢复模型可用于研究药物使用复发的相关因素。

已经证明两种动物模型对于研究复发特别有用。 ⁶⁰ 一是恢复自我管理。 ^61,62 研究动物复发的第二个实验模型是恢复CPP。 ^46,63,64 在这些模型中，首先训练动物获得条件反应，然后进行消除这种行为的过程。 一旦行为消失，就会施加实验操作（即，偶然暴露于药物或非药物刺激）并导致先前药物强化行为的恢复。 这种结果和复发的明显相似性导致使用该程序作为复发模型和作为对渴望的评估。 ⁶⁰

恢复模型的一个相关方面是观察到，引起人类复发和渴望的因素也被报道为恢复在实验动物中寻找药物。 这些因素包括再次接触药物或药物相关线索以及暴露于压力源。 ^65,66

暴露于压力事件被认为是导致药物复发的主要因素。 ^67,68 临床前研究表明，压力可以恢复尼古丁，可卡因，海洛因和乙醇的自我管理。 ^69–71 同样，一些研究表明，应激暴露会导致阿片类药物，安非他明，可卡因和尼古丁诱导的CPP恢复。 ^64,71–74

有合理的证据支持恢复模式的面部有效性，但其预测有效性和功能等同性都没有完全建立。 ⁶⁰

结束语

本综述总结了一些常用于评估滥用和依赖责任的程序。 这些动物模型被广泛用于研究药物摄取的神经生物学和分子机制。 此外，基于DSM-IV标准，动物研究中成瘾症状建模的最新进展为研究药物成瘾的神经和遗传背景提供了令人兴奋的机会。 这些新方法也是研究治疗剂以改善成瘾患者应对策略的极好工具。

Cleopatra S. Planeta是Conselho Nacional deDesenvolvimentoCientíficoeTecnológico（CNPq）的研究员。

参考资料

1。 Sanchis-Segura C，Spanagel R.对啮齿动物的药物强化和成瘾特征的行为评估：概述。 Addict Biol。 2006; 11：2-38。 [ 链接 ]

2。 Vanderschuren LJ，Ahmed SH。 成瘾行为的动物研究。 冷泉Harb Perspect Med。 2013; 3：a011932。 [ 链接 ]

3。 Spanagel R，Zieglgansberger W.用于乙醇的抗渴望化合物：用于研究成瘾过程的新药理学工具。 趋势Pharmacol Sci。 1997; 18：54-9。 [ 链接 ]

4。 里希特CP，坎贝尔KH。 酒精味道阈值和大鼠优选的溶液浓度。 科学。 1940; 9：507-8。 [ 链接 ]

5。 Tordoff MG，Bachmanov AA。 酒精和水瓶数量对小鼠酒精摄入量的影响。 Alco Clin Exp Res。 2003; 27：600-6。 [ 链接 ]

6。 Boyle AE，Smith BR，Spivak K，Amit Z.大鼠的自愿乙醇消耗：暴露范例在确定最终摄入结果中的重要性。 Behav Pharmacol。 1994; 5：502-12。 [ 链接 ]

7。 McBride WJ，Li TK。 酒精中毒的动物模型：啮齿动物中高酒精饮酒行为的神经生物学。 Crit Rev Neurobiol。 1998; 12：339-69。 [ 链接 ]

8. Leeman RF，Heilig M，Cunningham CL，Stephens DN，Duka T，O'Malley SS。 乙醇消耗：我们应该如何衡量？ 实现人与动物表型之间的一致性。 上瘾者2010; 15：109-24。 [ 链接 ]

9。 Bell RL，Rodd ZA，Lumeng L，Murphy JM，McBride WJ。 酒精偏好的P大鼠和饮酒过量的动物模型。 Addict Biol。 2006; 11：270-88。 [ 链接 ]

10。 Crabbe JC，Metten P，Rhodes JS，Yu CH，Brown LL，Phillips TJ，et al。 选择用于高血液乙醇浓度的一系列小鼠显示在黑暗中饮用以中毒。 生物精神病学。 2009; 65：662-70。 [ 链接 ]

11。 聪明的RA。 在各种时间表上暴露于乙醇后大鼠中的自愿乙醇摄入。 Psychopharmacologia。 1973; 29：203-10。 [ 链接 ]

12。 Crabbe JC，Harris RA，Koob GF。 酒精狂饮的临床前研究。 Ann NY Acad Sci。 2011; 1216：24-40。 [ 链接 ]

13。 Crabbe JC，Phillips TJ，Belknap JK。 饮酒的复杂性：啮齿动物遗传模型的研究。 Behav Genet。 2010; 40：737-50。 [ 链接 ]

14。 Lieber CS，De Carli LM。 乙醇依赖性和耐受性：大鼠中的营养控制实验模型。 Res Commun Chem Pathol Pharmacol。 1973; 6：983-91。 [ 链接 ]

15。 Gilpin NW，Smith AD，Cole M，Weiss F，Koob GF，Richardson HN。 酒精依赖大鼠的血液和脑中的操作行为和酒精含量。 Alco Clin Exp Res。 2009; 33：2113-23。 [ 链接 ]

16。 Frye GD，Chapin RE，Vogel RA，Mailman RB，Kilts CD，Mueller RA，et al。 急性和慢性1,3-丁二醇治疗对中枢神经系统功能的影响：与乙醇的比较。 J Pharmacol Exp Ther。 1981; 216：306-14。 [ 链接 ]

17。 Majchrowicz E.诱导对乙醇的物理依赖和相关的大鼠行为改变。 Psychopharmacologia。 1975; 43：245-54。 [ 链接 ]

18。 Lieber CS，DeCarli LM。 建议的营养素含量不会减轻酒精剂量的毒性作用，从而维持显着的血液乙醇水平。 J Nutr。 1989; 119：2038-40。 [ 链接 ]

19。 Goldstein DB，Pal N.通过吸入乙醇在小鼠中产生酒精依赖性：对戒断反应进行分级。 科学。 1971; 172：288-90。 [ 链接 ]

20。 Rogers J，Wiener SG，Bloom FE。 大鼠的长期乙醇给药方法：吸入优于插管或液体饮食。 行为神经生物学。 1979; 27：466-86。 [ 链接 ]

21。 Gilpin NW，Richardson HN，Cole M，Koob GF。 大鼠吸入酒精蒸气。 Curr Protoc Neurosci。 2008;第9章：单位9.29。 [ 链接 ]

22. O'Dell LE，Roberts AJ，Smith RT，Koob GF。 间歇性与连续性酒精蒸气接触后，增强了酒精的自我管理。 酒精临床实验研究。 2004; 28：1676-82。 [ 链接 ]

23。 Funk CK，Zorrilla EP，Lee MJ，Rice KC，Koob GF。 促肾上腺皮质激素释放因子1拮抗剂选择性地减少乙醇依赖性大鼠中的乙醇自我给药。 生物精神病学。 2007; 61：78-86。 [ 链接 ]

24。 Roberts AJ，Cole M，Koob GF。 杏仁核内麝香醇减少依赖性大鼠的操作性乙醇自我给药。 Alco Clin Exp Res。 1996; 20：1289-98。 [ 链接 ]

25。 Valdez GR，Roberts AJ，Chan K，Davis H，Brennan M，Zorrilla EP，et al。 急性乙醇戒断和长期禁欲期间乙醇自我给药和焦虑样行为增加：促肾上腺皮质激素释放因子的调节。 Alco Clin Exp Res。 2002; 26：1494-501。 [ 链接 ]

26。 Le Magnen J，Tran G，Durlach J，Martin C.剂量依赖性抑制Ca-乙酰基homotaurinate对慢性中毒大鼠的高酒精摄入量。 醇。 1987; 4：97-102。 [ 链接 ]

27。 Panlilio LV，Goldberg SR。 作为模型和研究工具的动物和人类药物的自我管理。 瘾。 2007; 102：1863-70。 [ 链接 ]

28。 周JR。 实验性吗啡成瘾：在无限制大鼠中自动静脉注射的方法。 科学。 1962; 138：143-4。 [ 链接 ]

29。 Bonese KF，Wainer BH，Fitch FW，Rothberg RM，Schuster CR。 吗啡免疫后恒河猴海洛因自我管理的变化。 性质。 1974; 252：708-10。 [ 链接 ]

30。 Pattison LP，McIntosh S，Budygin EA，Hemby SE。 可卡因，海洛因和速球自我管理后大鼠多巴胺传播的差异调节。 J Neurochem。 2012; 122：138-46。 [ 链接 ]

31。 Hill SY，Powell BJ。 可卡因和吗啡自我管理：差别饲养的影响。 Pharmacol Biochem Behav。 1976; 5：701-4。 [ 链接 ]

32。 Miczek KA，Mutschler NH。 社会压力对大鼠静脉注射可卡因自我管理的激活作用。 精神药理学（Berl）。 1996; 128：256-64。 [ 链接 ]

33。 Cruz FC，Quadros IM，Hogenelst K，Planeta CS，Miczek KA。 老鼠的社交失败压力：可卡因的升级和“速球”狂欢自我管理，但不是海洛因。 精神药理学（Berl）。 2011; 215：165-75。 [ 链接 ]

34。 皮肯斯R，哈里斯WC。 大鼠自行给予d-苯丙胺。 Psychopharmacologia。 1968; 12：158-63。 [ 链接 ]

35。 Goldberg SR，Spealman RD，Goldberg DM。 通过静脉内自我给予尼古丁来维持高比率的持续行为。 科学。 1981; 214：573-5。 [ 链接 ]

36。 Leao RM，Cruz FC，Marin MT，Planeta Cda S. Stress诱导行为致敏，增加尼古丁寻求行为并导致伏核中CREB减少。 Pharmacol Biochem Behav。 2012; 101：434-42。 [ 链接 ]

37。 Leao RM，Cruz FC，Carneiro-de-Oliveira PE，Rossetto DB，Valentini SR，Zanelli CF，et al。 在暴露于重复可卡因之后增强的尼古丁寻求行为伴随着大鼠伏隔核中BDNF的变化。 Pharmacol Biochem Behav。 2013; 104：169-76。 [ 链接 ]

38。 史密斯SG，戴维斯WM。 大鼠静脉注射酒精自我给药。 Pharmacol Res Commun。 1974; 6：379-402。 [ 链接 ]

39。 Grant KA，Samson HH。 自由喂养大鼠口服自体乙醇。 醇。 1985; 2：317-21。 [ 链接 ]

40。 Roberts AJ，Heyser CJ，Koob GF。 甜味与不加糖乙醇的操作性自我管理：对血液酒精含量的影响。 Alco Clin Exp Res。 1999; 23：1151-7。 [ 链接 ]

41。 Justinova Z，Tanda G，Redhi GH，Goldberg SR。 药物天然松鼠猴自行给予delta9-四氢大麻酚（THC）。 精神药理学（Berl）。 2003; 169：135-40。 [ 链接 ]

42。 Covington 3rd HE，Miczek KA。 反复的社交失败压力，可卡因或吗啡。 对行为致敏和静脉注射可卡因自我管理“狂欢”的影响。 精神药理学（Berl）。 2001; 158：388-98。 [ 链接 ]

43。 Richardson NR，Roberts DC。 大鼠药物自我给药研究中的进展比率表：评估增强效力的方法。 J Neurosci方法。 1996; 66：1-11。 [ 链接 ]

44。 Shaham Y，Stewart J.接触轻度压力可增强大鼠静脉注射海洛因自我给药的增强效果。 精神药理学（Berl）。 1994; 114：523-7。 [ 链接 ]

45。 Bardo MT，Bevins RA。 条件性地点偏好：它对我们对药物奖励的临床前理解有什么影响？ 精神药理学（Berl）。 2000; 153：31-43。 [ 链接 ]

46。 Cruz FC，Leao RM，Marin MT，Planeta CS。 应激诱导恢复安非他明条件性位置偏爱和青春期大鼠伏隔核中酪氨酸羟化酶的变化。 Pharmacol Biochem Behav。 2010; 96：160-5。 [ 链接 ]

47。 Deroche-Gamonet V，Belin D，Piazza PV。 大鼠中类似成瘾行为的证据。 科学。 2004; 305：1014-7。 [ 链接 ]

48。 Ahmed SH，Koob GF。 从中度到过量的药物摄入过渡：享乐设定点的变化。 科学。 1998; 282：298-300。 [ 链接 ]

49。 Ahmed SH，Koob GF。 大鼠升级后可卡因自我给药的设定值持续增加。 精神药理学（Berl）。 1999; 146：303-12。 [ 链接 ]

50。 Ben-Shahar O，Posthumus EJ，Waldroup SA，Ettenberg A.在每日延长使用自给自足的可卡因后，提高了寻求药物的动力。 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry。 2008; 32：863-9。 [ 链接 ]

51。 Quadros IM，Miczek KA。 强烈可卡因暴食的两种模式：社交失败压力后持续性增加和大鼠延长进入条件导致摄入量增加。 精神药理学（Berl）。 2009; 206：109-20。 [ 链接 ]

52。 Hao Y，Martin-Fardon R，Weiss F.可卡因升级大鼠中代谢型谷氨酸受体2 / 3和代谢型谷氨酸受体5失调的行为和功能证据：向依赖性转变的因素。 生物精神病学。 2010; 68：240-8。 [ 链接 ]

53。 Liu Y，Roberts DC，Morgan D.延长自我管理和剥夺对大鼠可卡因维持的断点的影响。 精神药理学（Berl）。 2005; 179：644-51。 [ 链接 ]

54。 Vanderschuren LJ，Everitt BJ。 长期使用可卡因自我管理后，寻求药物变得强迫。 科学。 2004; 305：1017-9。 [ 链接 ]

55。 Wolffgramm J.一种药物成瘾发展的药理学方法。 Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15：515-9。 [ 链接 ]

56。 Hopf FW，Chang SJ，Sparta DR，Bowers MS，Bonci A.在3至4间歇性酒精自我给药的几个月后，酒精的动机变得对奎宁掺假有抵抗力。 Alco Clin Exp Res。 2010; 34：1565-73。 [ 链接 ]

57。 经理人HMB，Van Kerkhof LWM，Vanderschuren LJMJ。 在雄性小鼠中饮酒不灵活且无动于衷。 Alco Clin Exp Res。 2010; 34：1219-25。 [ 链接 ]

58。 Ahmed SH，Walker JR，Koob GF。 持续增加服用海洛因的动机在有药物升级史的老鼠身上。 神经精神药理学。 2000; 22：413-21。 [ 链接 ]

59。 de Wit H，Stewart J.在大鼠中恢复可卡因强化反应。 精神药理学（Berl）。 1981; 75：134-43。 [ 链接 ]

60。 Katz J，Higgins S.恢复药物使用的复兴模型的有效性。 精神药理学（Berl）。 2003; 168：21-30。 [ 链接 ]

61。 Shaham Y，Rajabi H，Stewart J.在维持阿片类药物的大鼠中复发海洛因：压力，海洛因启动和戒断的影响。 J Neurosci。 1996; 16：1957-63。 [ 链接 ]

62。 Shaham Y，Adamson LK，Grocki S，Corrigall WA。 恢复和自发恢复大鼠的尼古丁寻求。 精神药理学（Berl）。 1997; 130：396-403。 [ 链接 ]

63。 Mueller D，Stewart J.可卡因诱导的条件性位置偏好：在灭绝后通过引发注射可卡因来恢复。 Behav Brain Res。 2000; 115：39-47。 [ 链接 ]

64。 Ribeiro Do Couto B，Aguilar MA，Manzanedo C，Rodriguez-Arias M，Armario A，Minarro J.在小鼠中恢复吗啡诱导的位置偏爱时，社交压力与身体压力一样有效。 精神药理学（Berl）。 2006; 185：459-70。 [ 链接 ]

65。 Chiamulera C，Borgo C，Falchetto S，Valerio E，Tessari M.尼古丁在长期灭绝后恢复尼古丁自我管理。 精神药理学（Berl）。 1996; 127：102-7。 [ 链接 ]

66。 Aguilar MA，Rodriguez-Arias M，Minarro J.恢复药物条件位置偏好的神经生物学机制。 Brain Res Rev. 2009; 59：253-77。 [ 链接 ]

67。 Sinha R.压力如何增加药物滥用和复发的风险？ 精神药理学（Berl）。 2001; 158：343-59。 [ 链接 ]

68。 Sinha R，Garcia M，Paliwal P，Kreek MJ，Rounsaville BJ。 应激诱导的可卡因渴望和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺反应可预测可卡因复发结果。 Arch Gen Psychiatry。 2006; 63：324-31。 [ 链接 ]

69。 Buczek Y，Le AD，Wang A，Stewart J，Shaham Y. Stress恢复尼古丁寻求而不是寻求大鼠的蔗糖溶液。 精神药理学（Berl）。 1999; 144：183-8。 [ 链接 ]

70。 Shaham Y，Erb S，Stewart J.应激诱导大鼠海洛因和可卡因复发的复发：综述。 Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33：13-33。 [ 链接 ]

71。 Schank JR，Pickens CL，Rowe KE，Cheng K，Thorsell A，Rice KC，et al。 通过神经激肽1（NK1）拮抗剂L822429选择性地抑制应激诱导的大鼠寻酒恢复。 精神药理学（Berl）。 2011; 218：111-9。 [ 链接 ]

72。 Cruz FC，Marin MT，Planeta CS。 苯丙胺诱导的位置偏爱的恢复是持久的并且与伏隔核中AMPA受体的表达降低有关。 神经科学。 2008; 151：313-9。 [ 链接 ]

73。 Redila VA，Chavkin C.应激诱导的可卡因寻求恢复是由kappa阿片系统介导的。 精神药理学（Berl）。 2008; 200：59-70。 [ 链接 ]

74。 Leao RM，Cruz FC，Planeta CS。 暴露于急性束缚应激恢复了大鼠中尼古丁诱导的位置偏爱。 Behav Pharmacol。 2009; 20：109-13。 [ 链接 ]

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