减肥手术后多巴胺类型2受体的可用性降低：初步结果（2010）

1. 简介

减肥手术是最有效的肥胖治疗方法。 手术导致的成功减重导致合并症的显着改善并降低死亡率（Sjostrom等，2007）。 这与有效性有限的现有医学疗法形成对比（Sjostrom等，2004）。 RYGB是美国最常见的减肥手术（Santry等，2005）。 RYGB导致60％超重（Buchwald等人，2009），并且大部分减肥是长期保持的（Sjostrom等，2007）。 RYGB的大部分成功感觉是由于食物摄入量的快速减少，长期低于术前水平（Sjostrom等，2004）。 Morinigo et al. 据报道，在RYGB后的6周，尽管体重迅速减轻，但饥饿感减少，饱腹感得到改善（Morinigo等，2006）。 垂直袖状胃切除术（VSG）外科手术，与RYGB相似，可减轻体重，减少饥饿感，改善饱腹感（Karamanakos等，2008b），正在以越来越高的速度进行晚期肥胖（Iannelli等人，2008）。 这些程序改善饥饿和饱腹感的机制在很大程度上是未知的。

多巴胺能神经传递在激发食欲行为和食物刺激的增强方面发挥着关键作用，这些食物刺激促使人们超越营养需求而进食（Volkow等人，2008）。 多巴胺（DA）是食物摄入和啮齿动物小鼠的动力的基础，这些小鼠不合成饥饿的DA死亡，除非DA在背侧纹状体中恢复（Szczypka等，2001）。 王 et al. 使用多巴胺D型PET成像₂/ D.₃ （DA D2）受体放射性配体可测量患有严重肥胖症（BMI> 2 kg / m²）。 他们证实了纹状体中DA D2受体的可用性降低（Wang等人，2001a），类似于他们在众多药物成瘾研究中所看到的（Volkow等人，1999）。 各种动物模型支持肥胖症中减少纹状体DA D2受体（Hamdi等人，1992; Huang等，2006）。 肥胖和成瘾中减少的纹状体DA D2受体被认为导致多巴胺能神经传递减少和感知奖励，并导致增加食物摄入或滥用物质的补偿行为。

我们的目的是检验多巴胺能神经传递在RYGB和VSG手术治疗肥胖后的最初几个月得到改善的假设，有助于提高奖励刺激和改善饮食行为。 在成功的减肥手术后了解改善食欲的机制将最终支持用于治疗肥胖的新疗法的进步。

2。 结果

五名女性（46±2岁），基线体重118±6kg，体重指数（BMI）43±3 kg / m² 术前和术后进行研究（表1). 表1 详细说明人口统计和相关病史数据。 在术后研究中，平均体重减轻为14±1 kg，或初始体重的12±1％，导致BMI显着降低至38±3 kg / m² （p = 0.043）。 Beck抑郁量表-II（BDI）在术前和术后完成，平均得分分别为2±1和1±1（p = 0.882）。 在手术前后，暴食症（Sjostrom等）评分分别为11±3和3±2（p = 0.109）。

表1

主题人口统计学和病史

方差的重复测量分析表明，侧向性相互作用（所有p≥0.152）没有侧向性（左侧与右侧）或手术（术前与术后）的主要影响; 因此，来自右侧和左侧区域的数据被平均以在每个ROI内进行进一步分析。 整体DA D2受体可用性在术后降低，如图所示 表2，对于小组，如图所示 表3。 平均结合潜力显着降低（BP_ND）在黑质（图1）当进行多重比较校正时，当p值未校正多重比较时，尾状，下丘脑，内侧丘脑和扁桃体的减少是显着的（表3).

图1

轴向[¹⁸F] fallypride BP的参数图像_ND 在减肥手术前7周前和（b）黑质（a）水平。

表2

从术前到减肥手术后个体的面积或兴趣百分比变化。

表3

术前和术后减肥手术的区域性结合电位（平均值±SEM），术后平均减少百分比，以及配对t检验和括号中的Wilcoxon符号秩检验的显着性水平。

在每次PET扫描之前收集样品用于禁食激素。 两名受试者，一名在基线时，另一名在术后在PET扫描前的整个8小时内没有禁食。 这些2受试者的激素数据未包括在分析中，这导致这些测试的统计功效降低。 我们没有意识到在这些2时间缩短的快速影响了成像结果。 在具有配对数据的3受试者中，胰岛素水平从手术前的34±7 microU / ml降至手术后的13±1 microU / ml（p = 0.109）。 瘦素水平也随着手术而降低，从51±7 ng / ml到39±11 ng / ml（p = 0.109）。 总的生长素释放肽水平没有变化（637±248对比588±140 pg / ml，p = 1.0）。

3。 讨论

DA D2受体的可用性在减肥手术后的7周减少，在许多地区与饮食行为相关。 我们解释降低的DA D2受体可用性，以表示与放射性配体竞争的增加的细胞外DA水平。 本研究中观察到的DA D2受体可用性降低水平与我们使用药理学试剂增加细胞外DA水平的其他研究相当（Riccardi等，2006）。 王 et al. 透露，在人类肥胖中DA D2受体的可用性降低（Wang等人，2001b），这与临床前研究结果一致，显示肥胖啮齿动物模型中DA D2受体水平低（Hamdi等人，1992; Huang等，2006）。 肥胖的啮齿动物模型也提供了DA释放减少的证据（Thanos等，2008虽然这一发现尚未在人类肥胖症中得到证实。 我们数据的另一种解释是，手术后DA D2受体水平下降，预计会对食欲行为和食物摄入产生不利影响，并且与手术后的临床变化不一致。 RYGB和VSG手术后食欲行为的改善可以通过DA水平的增加得到更好的解释，这可能表现为DA受体可用性的降低。

尽管减少了膳食大小，但RYGB和VSG后饱腹感得到改善（Morinigo等，2006）（Karamanakos等，2008b）。 我们的数据支持增加下丘脑的DA水平，下丘脑是食欲调节的关键区域，可能与手术后的这种改善有关。 在啮齿动物中，DA输注到下丘脑外侧区域导致通过减少进餐量来减少食物摄入量（Yang等人，1997）可能通过诱导早期饱腹感。 下丘脑接受多巴胺能输入，影响黑质的饮食行为（白色，1986），这是投资回报率，我们看到了最大和统计上显着的变化。 黑质多巴胺神经元活动对背侧纹状体（壳核和尾状核）的奖赏过程也是必不可少的（Nakazato，2005）。 使用PET成像，小 et al. 表明食物诱导的背侧纹状体DA释放水平与食物摄入的快感自我报告正相关（Small等，2003）。 食物增加的快感可能会影响患者在手术后如何立即改变其进食模式。

我们还发现杏仁核中的DA D2受体可用性降低，杏仁核是一种为有益刺激分配情感价值的大脑区域，并且伴随纹状体和前额皮质在调节中起关键作用（Grimm和See，2000）。 与实际食物收据相比，杏仁核和腹侧纹状体以及内侧丘脑（可能还有黑质）优先通过食物提示和食物预期激活（Small等，2008）。 在食物线索和预期激活的大脑区域中DA增加的观察结果增强了我们对当前充满过量食物线索和暴露的环境如何影响许多患者的负面饮食行为的理解。 我们观察到的DA水平的增加可能反映了强直性DA活性的增加，用于减弱与暴露于导致食物渴望的条件食物治疗相关的阶段性DA增加（Volkow等人，2002）。 总之，参与食物预期的区域中DA水平的增加可能在减肥手术后减少对食物的渴望中起作用。

据其他人报道（Faraj等人，2003），我们观察到减肥手术后胰岛素和瘦素减少。 我们假设这些激素变化也可能导致手术后多巴胺能信号的变化。 在临床前研究中，限制食物摄入会增加纹状体DA水平并降低胰岛素和瘦素（Thanos等，2008），并增强奖励相关的行为。 多巴胺能神经元含有胰岛素和瘦素（Figlewicz等人，2003）受体，胰岛素和瘦素治疗抑制奖赏相关行为（Figlewicz和Benoit，2009）。 胰岛素增加多巴胺转运蛋白的活性（Figlewicz和Benoit，2009因此，预期高胰岛素水平（例如肥胖）的状态会导致细胞外DA水平从增强的多巴胺摄入到末梢中降低。 减肥手术后血浆瘦素的减少也可能导致DA水平升高。 将肥胖啮齿动物从高脂肪饮食转换为低脂肪饮食会降低血浆瘦素水平并增加酪氨酸羟化酶（TH，多巴胺合成中的限速酶）在腹侧被盖区和黑质中的mRNA表达（Li等人，2009）。 瘦素减少多巴胺能神经元的激发（Hommel等，2006），提出另一种可能的机制，关于减肥手术后DA水平如何增加。

值得注意的是，我们的报告与报告RYGB后DA D2受体可用性的其他研究不同（Steele等人，2009）。 斯蒂尔 et al. 报道在5名女性患有术前BMI和体重减轻的女性中，RYGB后2周的DA D6受体可用性无显着增加。 我们的报告和他们的报告之间存在一些关键差异。 斯蒂尔 et al. 使用DA D2放射性配体[¹¹C] raclopride，虽然我们用[¹⁸F] fallypride。 使用不同的放射性配体不会导致结果的差异，因为文献显示与[¹¹C] raclopride（Martinez等人，2003）和[¹⁸F] fallypride（Mark等人，2004; Riccardi等，2006）在可比投资回报率中。 我们的队列平均年龄比斯蒂尔年龄大14岁 等 这可能会影响多巴胺能反应。 由于雌激素和黄体酮在中年显着下降，在临床前研究中与DA 2受体的表达和功能有关，年龄差异可能导致两项研究的结果差异（Bazzett和Becker，1994）（Febo等，2003).

我们认为，我们的队列和斯蒂尔之间的相关差异是，他们的受试者术前BDI得分明显较高，术后明显降低。 相比之下，我们的受试者的基线BDI评分较低，手术后没有变化。 而钢铁的平均BDI得分 et al. 在温和的范围内并且与抑郁症的临床诊断不一致，临床前抑郁症可能是一个混淆因素。 抑郁症是多巴胺能神经传递减少的状态（Dunlop和Nemeroff，2007）; 然而，DA D2受体与抑郁症的关系尚不清楚。 影像学研究相互矛盾，一些冲突可能源于所使用的各种技术（D'Haenen H和Bossuyt，1994年; Hirvonen等，2008）。 此外，抑郁症可能会改变细胞外DA水平的调节（Meyer等，2001）并可能影响DA D2受体的可用性。 知道减肥手术后抑郁症可以改善（Bocchieri等人，2002），我们排除了对甚至临床前疾病有任何顾虑的受试者，并且考虑到我们队列中基线和术后抑郁评分非常低，抑郁症的变化不会影响我们的结果。

这两项研究都限制了样本量。 由于减肥手术人群代谢和精神疾病的高患病率以及他们经常使用中枢作用药物，我们发现招募具有挑战性（Sears等，2008）。 另一个限制是我们没有直接估计细胞外DA水平（Riccardi等，2007）。 估计细胞外DA水平的技术确实需要增加辐射暴露，我们选择采用保守的方法进行初步研究。 我们对4名RYGB患者和1名VSG患者进行了成像，增加了异质性。 VSG越来越受欢迎，并且与RYGB的胃口也有类似的改善; 因此，我们认为这是一个对接受此程序的患者进行成像的宝贵机会。 有趣的是，VSG后DA D2受体可用性的变化相似（表2（与XYUMX相比），与RYGB相比，影响多巴胺能神经传递的某些肠内分泌激素的早期变化在两种方法后相似（Peterli等人，2009）（Karamanakos等，2008a）。 尽管如此，这两个程序是不同的，考虑到我们的数量很少，我们将我们的研究结果视为初步。 未来需要更大的队列工作，包括进一步比较各种减肥手术。

总之，我们显示在减肥手术后DA D2受体的可用性在与饮食行为相关的大脑区域中减少，并将其解释为增加的DA水平。 预计DA水平的增加会对奖励产生积极影响，并可能有助于改善RYGB和VSG手术后的饮食行为。 许多肠内分泌激素影响多巴胺能神经传递，并且通过减肥手术改变。 未来的研究有必要研究多巴胺能神经传递对减肥手术益处的作用以及手术的肠内分泌变化是否必不可少。 进一步了解减肥手术后多巴胺能神经传递如何改善将有助于开发更有效的肥胖疗法。

4。 实验步骤

4.2手术程序

所有手术均在范德比尔特大学医学中心进行。 在RYGB中，通过分开上胃来产生体积约为30 ml的小胃袋。 然后将小肠分开，并将远端抬起并连接到胃袋。 分开的小肠的近端重新附着在远端，形成100-150 cm的Roux肢体，其长度基于患者的体重指数（图2a）。 在VSG中，大部分胃被切除，通过沿着34法式扩张器分开胃来形成胃管（图2b).

图2

（a）RYGB程序和（b）VSG程序（转载自Ethicon Endo-Surgery，Inc。）

4.4。 成像分析

连续PET扫描彼此共同注册并进行薄切片T1加权MRI扫描，并使用互信息刚体算法进行共同注册（Maes等，1997; Wells等人，1996）。 将图像重新定向到前 - 后 - 后连合（ACPC）线。 全参考区域方法用于计算区域DA D2受体BP_ND (Lammertsma等，1996）以小脑为参照区。

感兴趣的区域，包括双侧尾状核，壳核，腹侧纹状体，杏仁核，黑质和内侧丘脑，在大脑的MRI扫描中描绘出来，并转移到我们小组事先公布的共同注册的PET扫描中（Kessler等，2009; Riccardi等人，2008a）。 我们小组之前已经在参数图像分析中确定了下丘脑（Riccardi等，2008b）。 我们选择下丘脑作为 先验 基于其在食欲监管中的重要性的感兴趣区域（Schwartz等人，2000）。 乳房体由于对体重的作用有限而被排除在外（Tonkiss和Rawlins，1992特别是当与其他下丘脑区域相比时，并且防止包括黑质在内的中间窝附近的中脑结构的部分起伏。 在包裹第三脑室腹侧部分的MRI扫描的冠状视图上描绘下丘脑（图3a和3b）。 矢状面用于建立解剖学边界，包括椎板终端的平面和前部前部的后部边缘以及作为后部边界的乳头体。 随后继续，考虑下丘脑的正交形状（Langevin和Iversen，1980).

图3

划定下丘脑。 （a）冠状视图MRI图像和（b）冠状视图PET图像。

致谢

缩略语

脚注

文献参考文献