饮食失调：一种进化的神经神经免疫学方法（2019）-您的色情大脑

面前。 Psychol。，29十月2019 | https://doi.org/10.3389/fpsyg.2019.02200

马库斯·J·兰塔拉^1*,

塞维里·罗托（Severi Luoto）^2,3,

塔佳娜·克拉玛（Tatjana Krama）⁴ 和

英德里克斯·克拉姆斯^4,5

¹芬兰图尔库大学图尔库大学生物系
²奥克兰大学英语，戏剧和写作研究，新西兰奥克兰
³奥克兰大学心理学院，新西兰奥克兰
⁴陶格夫匹尔斯大学生物技术系，拉脱维亚陶格夫匹尔斯
⁵爱沙尼亚塔尔图大学塔尔图大学生态与地球科学研究所

饮食失调在进化上是新的疾病。它们导致所有精神疾病的死亡率最高。有人针对饮食失调提出了几种进化假说，但只有 性内竞争假说 有大量证据支持。我们提出 错配假设 作为目前饮食失调理论框架的必要扩展。这个假设解释了进化论的新颖性 适应性元问题 当交配动机与高奖励但易致肥胖的食物的大规模且容易获得相冲突时，就会出现这种情况。在那些以久坐不动的生活方式，经常出现的垃圾食品，热量过剩以及通过社交媒体进行的社会比较普遍存在的当代环境中，这种情况尤其恶化。我们的心理神经免疫模型通过显示交配动机与食物奖励之间的适应性元问题如何导致慢性压力以及进食失调，将终极因果关系与邻近机制联系起来。慢性应激会引起神经发炎，从而增加对通常与进食障碍同时发生的强迫症样行为的敏感性。慢性压力会上调血清神经系统，并导致神经性厌食症患者情绪低落。节食会降低血清素水平和烦躁情绪，导致恶性的血清素稳态压力/饥饿周期，从而通过严格节食增加皮质醇和神经炎症。我们的心理神经免疫模型表明，饮食失调的个体间和个体内变化部分是由于肠道菌群和应激反应性的（共）变化而引起的，这会影响神经炎症和血清素能系统。我们回顾了近年来在了解如何最好地治疗饮食失调方面取得的进展，并概述了未来临床研究的方向。目前的证据表明，饮食失调症的治疗应旨在减轻加剧疾病的慢性应激，神经炎症，应激反应和肠道营养不良。将最终原因与附近的机制联系起来并治疗生物心理社会原因而不是明显的症状有望为数百万患有饮食失调症的人们带来更有效和复杂的长期干预措施。

介绍

饮食失调是严重的精神失调，具有生物心理社会病机，仅在欧盟每年就需要花费约1万亿欧元（施密特等人，2016）。它们可能会变得慢性并使人衰弱，并与死亡率显着增加相关（施密特等人，2016）。例如，神经性厌食症在所有精神疾病中死亡率最高（每5.10名受影响的人中有1,000例死亡： Arcelus等，2011）。众所周知，与其他精神障碍相比，饮食障碍的治疗无效（Arcelus等，2011; Murray等，2019）。当前的治疗方法集中于减轻症状，而不是治疗饮食失调的根本原因这一事实突显了这种低效率。坦白地说，现有治疗方法无效的主要原因是对饮食失调的病因没有正确的理解（van Furth等，2016; Frank等人，2019; Murray等，2019）。迫切需要进食障碍科学知识的发展。

理想情况下，可以在两个不同但互补的水平上对特征或行为进行完整的分析：（1）什么是 邻近机制 特征的基础：它是如何工作的？ –和（2）什么是 最终原因 它进化了：它为有机体提供了什么健身益处（如果有）？（贝特森和拉兰，2013年; Rantala等人，2018; Luoto等人，2019a）。我们综合了这两个层次的分析，并认为，在不了解其近端机制和最终原因的情况下，预防饮食失调并为其找到有效的治疗方法具有挑战性。

《精神疾病诊断和统计手册》（DSM-5）的第五版指定了三种进食障碍：神经性厌食症（AN），神经性贪食症（BN）和暴饮暴食症（BED）。除了这三种疾病，DSM-5还通过命名五种其他特定的特定进食或进食障碍（OSFED）亚型认识到阈下和非典型疾病的重要性：

1.非典型性神经性厌食症（即无低体重的厌食症）；

2.神经性贪食症（频率低和/或持续时间短）；

3.暴饮暴食（低频和/或持续时间有限）；

4.清除疾病；

5.夜间饮食综合症。

DSM-5还包括一个称为未指定的进食或进食障碍（UFED）的类别，其中包括不属于这五类中的任何一类的人，或者其信息不足以进行特定OSFED诊断的人（美国精神病学协会，2013).

已经提出了几种进化假设来解释饮食失调。我们批判性地回顾了这些最终水平的假设（“饮食失调的现有进化心理学假说”），并将它们与饮食失调的潜在生理机制的新近解释进行了综合（“饮食失调的心理神经免疫模型”）。我们的心理神经免疫模型表明，饮食失调不是单独的疾病，而是形成一个连续的过程。基于患者生物行为状态的变化，连续模型解释了为什么“未明确饮食失调”是常见的诊断（11–50.8％的病例： Machado等，2013; 考德尔（Caudle）等人，2015年; Mancuso等人，2015年），以及为什么患者诊断会随时间在饮食失调之间转移（“个体对性竞争反应的个体差异来源”）。该模型为以下发现提供了解释：饮食失调通常与其他精神障碍并存（“饮食失调合并症”部分）：根据我们的模型，这种共享的传播是由对神经炎症和应激反应的脆弱性介导的（“风险因素”部分）饮食失调”）。我们的心理神经免疫模型使我们对治疗的建议（“基于心理神经免疫学的饮食失调治疗”和“饮食失调的终极预防”一节）对综合的机制和最终原因都有综合的了解。这些治疗方法可能会在当前饮食失调症治疗方面取得重大进展，在“当前饮食失调症治疗”一节中进行了概述。

饮食失调的现有进化心理假设

饮食失调的最终原因有六个进化论假设。 BN和BED的主要进化假设是（1） 节俭基因型假说。这表明暴饮暴食是一种心理适应（例如， Lewis等人，2017 讨论心理适应问题），是因为额外的能量存储在我们物种的进化史中具有保护作用：它们有助于避免营养不良，帮助饥荒中的生存和调节生殖（Chakravarthy和Booth，2004; Wells，2006）。在此假设的扩展中， 双重干预点 模型假设身体对于身体肥胖水平具有上下设定点；如果超出这些范围，则会触发生理反馈机制（Speakman等，2011; 发言人，2018）。肥胖的最小设定点是需要的，以避免饥饿，而最大设定点则取决于掠食的风险。随着掠食风险的降低，编码更高最高设定点的基因变得越来越普遍，越来越少的人减少热量摄入以防止体重增加（Speakman等，2011).

（2）的 性内竞争假说 (1998年阿贝德）指出，饮食失调的最终原因是伴侣之间激烈的性竞争。该假设认识到女性的身体形态是其生殖史，生殖潜能和伴侣价值的指标，部分通过腰臀比和体重指数（BMI）来表示（安德鲁斯等人，2017; 德尔·佐托和佩尼亚，2017年）。随着女性年龄的增长和/或生育，她们倾向于增加体重，失去沙漏形的身材（Butovskaya等人，2017年），这是男人的性爱特质（例如，博维特，2019）。妇女的生殖窗口是有限的，这就是为什么男人已经逐渐倾向于生育和青年的线索（苏恩，2016; 拉瑟克和高林，2019）。这可能会导致女性显得年轻苗条，从而相互竞争以吸引男人的注意力：毕竟，女性的生殖价值与年轻感有关，而年轻与苗条感相关（1998年阿贝德; 拉瑟克和高林，2019).

性别内竞争假说与研究相吻合，研究表明，男性对女性身体的偏爱可能在一个环境和社会之间有所不同（参见。弗纳姆和巴古玛，1994年; Tovee等人，2006年）。在营养不良普遍的国家，丰满可能是高生育率的指标；相反，在营养丰富的人群中，相对饱满与衰老和生育力下降有关（例如， Tovee等人，2006年）。性别竞争假说表明，在西方社会，饮食失调的患病率增加是妇女之间的性别竞争加剧和/或食物相对丰富的结果（Abed等人，2012年; Baumeister等，2017; 内特斯海姆等人，2018).

有许多因素会加剧性竞争（Abed等人，2012年）：（a）生育能力下降导致老年妇女对幼稚外观的保留增加；（b）在现代西方社会中，妇女有较高的能力调节其生殖行为（对亲属的干扰最小）；（c）与人类的祖先状况相比，现代城市中年轻和长相年轻的妇女，即潜在竞争者的数量异常多；（d）媒体提供有吸引力的竞争对手的图像；（e）食物丰富，人口得到充分营养，因此体重增加和幼体形状的恶化是年龄增长的典型伴随特征；（f）婚姻不稳定和离婚率上升，导致男女双方反复返回交配市场；（g）由于现代医学的出现和预期寿命的增加（即绝经后妇女人数的增加），青年已成为女性伴侣价值的主要决定因素之一（ Abed等人，2012年另见 Baumeister等，2017; 桑德斯和伊顿，2018年; 拉瑟克和高林，2019; 罗托，2019a).

在26个国家/地区进行的一项研究（有7,000多个参与者）发现，在社会经济地位较高的地区，首选瘦身的身材，并且媒体接触与理想体重有着显着相关性（Swami等人，2010）。此外， Swami等。（2010年）发现女性一直认为瘦小的女性形象比男性想象的更具吸引力。 Baumeister等。（2017）报告指出，越来越多的女性认为当地的交配市场缺少男性，他们越想瘦下来，就越有身体不满意的迹象。这些发现支持了女性间的内部竞争推动女性追求单薄的想法。

进食障碍背后的同性恋竞争的假说角色的更多支持来自影响男性健美的“逆性厌食症”（Pope等人，1993），并且更普遍地导致男孩和男人的身体不满（Karazsia等人，2017年）。受影响的人表达了自己的信念，即尽管他们肌肉发达，但他们仍然太小，因此身体形象失真。与其他哺乳动物一样，肌肉发达和体型较大，在男性和男性竞争中具有明显的优势。在我们的进化史中，肌肉发达可能也是女性的性吸引人特征，甚至在当今的男性中，性选择也起作用。弗雷德里克和哈瑟尔顿，2007年; Sell等，2017).

由于竞争加剧以及上述其他进化上的新因素，西方世界的大多数女性都不满意自己的体型和身材，其中一半的少女试图控制自己的体重（Neumark-Sztainer，2005年）。实验研究表明，即使在缺乏与吸引力和瘦弱相关的竞争者暗示的情况下，性欲状态动机也能够引发类似于年轻女性饮食失调的饮食态度（Li等人，2010; Castellini等人，2017年）。在异性恋男人中没有看到类似的效果（Li等人，2010）。此外，进食障碍在异性恋男性中比异性恋男性更为普遍（Li等人，2010; Calzo等人，2018）。这些发现的一个潜在解释是，同性恋男性的同性竞争集中在身体吸引力上，因为同性恋男性知道青年和身体吸引力的信号是其他同性恋男性的重要伴侣偏好（Li等人，2010）。同性恋者也会以消极的进食态度和对自己身体形象的较差看法来回应同性恋状态竞争（Li等人，2010).

如果内部竞争是饮食失调发展的重要因素，那么特别倾向于获得与交配相关的社会地位的人将有饮食失调的更高风险。的确，在性别竞争最激烈的年龄段，饮食失调最容易引发（Li等人，2010）。此外，研究表明，女生中女生比例较高的学校女生罹患饮食失调的可能性较高（Bould等人，2016年），这表明较高的性生活竞争环境会增加进食障碍的发生率（cf. Baumeister等，2017; 桑德斯和伊顿，2018年).

饮食失调通常在友谊团体中具有社会传染性，并可能在学校环境中传播（Bould等人，2016年）。例如，如果某人的朋友由于饮食失调而导致BMI较低，那么一个人可能会认为自己的身体相对较大，从而导致较高的身体不满度和发生饮食失调的可能性更高。饮食失调的社会发展病因学得到以下发现的支持：在体重不足女孩比例较高的学校中，其他女孩更有可能尝试减轻体重（Mueller等，2010).

还有其他一些假设得到的经验支持较少，例如（3） 生殖抑制假说，这表明AN是受感染女性进行生殖抑制的适应性尝试（瓦瑟和巴拉什，1983年; Surbey，1987; Voland和Voland，1989年）。（4） 父母操纵假说 建议通过亲属选择来维持AN：父母操纵雌性后代以促进兄弟姐妹之间生殖投资的战略转移（Voland和Voland，1989年）。（5） 优势女性假说对生殖的抑制 认为，AN是雌性-雌性生殖竞争过程中显性雌性对下等雌性生殖抑制的一种表现（梅利，2000年）。（6） 适应逃避饥荒假说 表明AN的症状（如多动和进食受限）使饥荒中的迁徙达到了食物丰富的地区（吉辛格，2003).

这些假设都集中在AN，没有解释其他饮食失调，尤其是BED。假设3-5完全无法解释为什么男性也会发生饮食失调。他们还无法解释为什么性取向会影响进食障碍的可能性（Li等人，2010; Calzo等人，2018）。现有研究没有支持以下观点，即神经性厌食症患者将是采用“失败策略”的社会下属个体（Faer等，2005）。上面列出的大多数假设都是基于饮食失调是进化适应的观点。

与其他假设相反，内部竞争假设不认为饮食失调是适应性的。此外，它不仅适用于AN，而且将饮食失调的整个范围看作是妇女对性竞争的适应与这些适应发生错误的现代环境之间不匹配的病理结果。尽管有内部竞争假说的解释力，但关于该假说的先前研究还不够充分，无法充分说明饮食失调的进化起源。因此，我们将其扩展为 饮食失调假说.

饮食失调的假说

大规模肥胖是一种进化的新事物。人类文化的演变导致了这样一种情况： 能量密集 和 味觉过度奖励 发达国家的大多数人都可以买到食物（林德伯格，2010年; 电力，2012年; 罗津（Rozin）和托德（Todd），2015年; Corbett等人，2018年）。对于生活在发达社会中的大多数现代人类来说，从环境中提取能量并不会带来巨大的能源成本。当前，现代发达人口所享有的精力充沛是一种进化上的新颖性：祖先人类（平均而言）被迫花费比现代人类更多的能源来获取粮食资源。这种简单的精力充沛的不平衡（卡路里摄入>卡路里消耗）导致了肥胖病的流行和现代健康问题的泛滥（林德伯格，2010年; 电力，2012年; Corbett等人，2018年），包括精神健康（Milaneschi等人，2018年; Rantala等人，2018).

人类有一套复杂的，进化的心理机制（模块），负责食物的摄入（国王，2013; 沙瓦夫（Al-Shawaf），2016年; Rolls，2017; Love and Sulikowski，2018年）和另一组负责配合的机制（模块）（Weekes-Shackelford和Shackelford，2014年; 罗托，2019a, b）。当前相对能量丰度的环境（林德伯格，2010年; 电力，2012年）在负责食物摄取和交配的心理模块之间造成了进化上新颖的冲突。一方面，人类已经进化为可以充分利用食物的存在（Chakravarthy和Booth，2004; 国王，2013; 沙瓦夫（Al-Shawaf），2016年）; 另一方面，人类通过表型性装饰品进化成具有信号的生殖潜能（杉山，2015; 拉瑟克和高林，2019）。文化进化在人类进化史上首次创造了一种情况，在这种情况下，这些心理适应之间存在着巨大的矛盾。就这样 饮食失调假说 认识到一种新颖的情况，在这种情况下，以前共同适应的食物摄取和交配的心理机制变得对立。这种对立造成了一种情况，即个人在相反的激励措施之间挣扎：食物奖励和交配奖励。冲突适应性问题的同时呈现构成了 适应性元问题 (沙瓦夫（Al-Shawaf），2016年）。基本的拮抗作用，即大量热量密集且具有感官奖励的食物（林德伯格，2010年; 罗津（Rozin）和托德（Todd），2015年）在交配动机和食物奖励之间引起的这种冲突在当代人类中驱动了这样的一种适应性元问题，最终在各种饮食失调中表现出来。

通过证明饮食失调在传统的猎人-采集者社会中与在现代发达社会中一样普遍，可以证明这种失配假说是虚假的。 Hunter-gatherer的生存方式在某种程度上可以与人类进化适应的环境条件相比较（例如，沙瓦夫（Al-Shawaf），2016年; Lewis等人，2017）。我们尚无任何证据表明猎人-采集者社会中存在AN，BN和BED-相反，饥饿似乎是现代猎人-采集者社会中普遍存在的方面（沙瓦夫（Al-Shawaf），2016年).

非人类动物研究间接支持了失配假说，该研究表明，只有当人类将动物圈养时，肥胖才成为一个重大问题（电力，2012年）。囚禁代表了非人类动物的进化相似条件，就像现代久坐的生活方式对人类的影响一样（威廉姆斯，2019），导致两种情况下肥胖表型的患病率大大提高（电力，2012年）。这些发现突出了在进化失配假说的背景下构建饮食失调的效用，我们认为这是对内部竞争假说的必要扩展。除了饮食失调外，失配假说还解释了几种非传染性疾病的现代流行病，例如2型糖尿病，冠状动脉疾病（Corbett等人，2018年）和其他许多心理健康问题（Li等人，2018; Rantala等人，2018).

饮食失调的心理神经免疫学模型

为丰富的感官奖励和热量密集的食物而引起的对稀薄度的适应性竞争和适应性元问题（国王，2013; 罗津（Rozin）和托德（Todd），2015年）似乎为生活在发达社会中的女性追求苗条提供了合理的最终解释。但是，这些假设不能解释为什么只有一小部分女性和同性恋男性会出现饮食失调的现象。此外，这些假设不能解释为什么有些人会如此强烈地痴迷于减肥，以致于饿死了自己，而另一些人则暴饮暴食而变得超重。假设也无法解释非脂肪性AN的存在（参见“自体免疫和饮食失调”一节）。

科学的进步取决于理论和经验证据之间的良好契合（马修（Mathot）和科学怪人（Frankenhuis），2018年）。目前在进化精神病学的理论与饮食失调的临床证据之间缺乏这种契合。因此，我们假设存在解释饮食失调的个体间和个体内变化的近似机制，从而进一步提高了理论与实证研究结果之间的一致性。我们提出了一个新的模型来解释以下发现：（1）激烈的内部竞争导致仅一小部分女性饮食失调；（2）这部分女性可能会发展出不同的饮食失调，导致极端的瘦弱和肥胖的表型相反；（3）患者的诊断可能会随着时间而在饮食失调之间转移。

饮食失调和强迫症

根据诊断标准，在饮食失调中经常发生体育锻炼，外观和食物困扰（美国精神病学协会，2013）。这些困扰会导致情绪不适，并导致一系列行为的发展，例如检查体重，锻炼，清除或禁食。除了饮食失调的这些经典症状外，BN和AN患者比精神病对照组更常见许多其他强迫症特征，例如怀疑，检查以及对对称性和准确性的需求（Cassidy等，1999）。一些饮食失调的患者有视觉或触觉检查习惯，例如反复触摸身体部位或在镜子中观察自己的身体形状（Legenbauer等，2014）。因此，饮食失调患者的行为与强迫症行为有很多相似之处（Bastiani等，1996; Garcia-Soriano等人，2014年）。在瑞典的多代家庭和双胞胎研究中，包括19,814名被诊断为强迫症的参与者和8,462名患有AN的参与者（男性为6.4％），发现患有OCD的女性对AN的诊断为16倍，而患有OCD的男性为37倍增加的风险（Cederlof等人，2015年）。 AN和BN也与强迫症相关的人格特质相关，例如完美主义和神经质（Cassidy等，1999; Anderluh等人，2003年; Halmi等，2005; 奥特曼和尚克曼，2009年）。此外，与配对对照的亲戚相比，AN在患有OCD的未受影响亲戚中更为常见，这表明存在共同的遗传风险因素（Kaye等，1993）。因此，GWAS荟萃分析发现AN和OCD表型之间存在遗传相关性（安提拉等人，2018).

最近的正电子发射断层扫描（PET）研究发现，强迫症患者存在神经炎症。特别是他们的大脑中的小胶质细胞活性升高（Attwells等人，2017年）。与预防强迫行为有关的困扰与眶额皮质的神经炎症强烈相关（Attwells等人，2017年）。神经炎症可能导致一系列生化事件，最终导致引起OCD症状的神经激素，神经肽和神经递质失调。但是，先前的研究（Attwells等人，2017年）无法解释为什么强迫症患者患有神经炎症。

尽管强迫症对强迫症的困扰会给患者带来巨大压力，但压力本身似乎在强迫症的发作中也起着重要作用（Toro等人，1992; Behl等人，2010年; Adams等，2018）。压力会触发OCD症状并增加其发生频率和严重程度（Findley等，2003）。在非人类动物中进行的实验研究表明，压力会加剧神经炎症并提高小胶质细胞的活性（参见 Calcia等人，2016年）。因此，慢性应激可能是OCD表型中发生的神经炎症的来源。由于压力和HPA轴的激活在OCD中起着重要作用（Sousa-Lima等人，2019），人们可能会想到与压力和饮食失调症状相似的关联。

饮食失调和压力

患有BN和AN的人正在尝试减肥，以达到“美容理想”，并坚持进行内部性的瘦身竞赛（参见。 1998年阿贝德）。 AN和BN患者通过高压力荷尔蒙水平对竞争做出反应，这种荷尔蒙水平随着时间的流逝逐渐变为慢性（请参阅 Soukup等，1990; Rojo等人，2006年）。压力可能是由同龄人和社会压力导致的“完美体型”（Castellini等人，2017年），而对自己的自我形象感到羞耻和内的感觉却可能导致个人继续承受压力的恶性循环。某些AN患者回顾性地发现，对其体重的负面评论是AN的触发事件（Dignon等，2006）。特别是在低体重是竞争因素的运动中，对瘦身的要求可能会导致进食障碍（Joy等人，2016年; Arthur-Cameselle等人，2017年）。在时装界，舞蹈和芭蕾舞界也是如此（马克斯，2008年）。在运动和时尚中减肥的要求可能会导致身体不满和社会压力（cf. Castellini等人，2017年).

对AN和BN患者的回顾性研究发现了饮食失调的其他六种触发事件：（1）学校过渡，（2）家庭成员死亡，（3）关系改变，（4）家庭和工作过渡，（5）疾病/住院和（6）虐待，性侵犯或乱伦（Berge等人，2012年）。所有这些触发事件的共同点是已知它们会增加压力。因此，DSM-5指出，AN发作通常与压力大的生活事件相关（美国精神病学协会，2013).

已知慢性应激会上调免疫系统（ Stanton等人，2018年; 罗勒德，2019）。对人类和其他动物的研究表明，社会压力是促炎性细胞因子产生的特别有效诱因，可促进低度外周炎症和神经炎症。人类的社会排斥反应与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的水平升高有关（Slavich等，2010）。因此，一项包含23项研究的荟萃分析发现，AN患者的TNF-α和IL-6水平显着增加，这表明AN患者的免疫系统被上调（Dalton等，2018）。但是，研究未能排除由于体重减轻而导致IL-6升高的可能性。由于IL-6刺激脂肪分解（Wedell-Neergaard等人，2019），目前尚不清楚IL-6水平升高是由营养不良还是炎症引起，还是两者都有。不过，道尔顿等。（2018）发现AN患者的IL-15水平也升高。 IL-15与神经炎症有关（Pan等人，2013），提示AN与神经炎症之间存在联系。

与AN患者一样Solmi等人，2015年; Dalton等，2018），患有强迫症的人的TNF-α和IL-6（Konuk等人，2007年）。由于AN和BN患者经常被诊断出患有OCD（并且减肥对他们来说是一种强烈的困扰），因此我们假设由慢性压力触发的神经炎症是AN和BN的基础-就像OCD一样（参见。 Attwells等人，2017年）。此假设的间接证据来自以下观察结果：74％的AN和BN患者患有偏头痛（布鲁尔顿和乔治，1993年; Brewerton等，1993; D'Andrea等，2009），这是一种神经炎性疾病（马尔霍特拉（Malhotra），2016年）。由于已知饥饿会增加压力激素水平（奈斯比特和戴维斯，2017），看来自我诱发的饥饿可能会增强压力诱发的对AN患者减肥的痴迷。这种反馈循环会造成一个恶性循环，这种恶性循环可能难以制止，并可能升级到威胁生命的水平。有趣的是，AN患者的压力激素皮质醇被上调（参见 Soukup等，1990; Rojo等人，2006年）是增加人类糖异生的激素之一。糖原异生是由蛋白质或脂肪在体内合成葡萄糖的过程，被人体用作能量（卡尼和塔耶克，2001年）。通过增加应激激素水平，糖异生可以增加AN患者节食和饥饿期间的神经炎症。

在人类和其他动物中进行的实验研究表明，促炎性细胞因子会降低食欲，并可能导致疾病引起的厌食症（丹哲（Dantzer），2009年）。处理食物的饮食动机和享乐价值的中边缘边缘奖励系统在AN患者中不如健康对照者或其他饮食失调者有效（Ceccarini等，2016）。因此，进食对于AN患者而言可能不像对未患病个体一样构成享乐主义体验（参见 Stanton等人，2018年）。这种享乐主义的下降可能部分有助于提高AN患者的节食效率，而大多数健康的节食者的努力却失败了（请参阅 Mann等人，2007).

暴饮暴食和压力

与BN和AN一样，我们假设在许多情况下，BED也是由性内竞争争夺薄型物质触发的。发现表明BED患者的自尊心低，全身不满意（Pearl等人，2014年）和心理困扰加剧（Castellini等人，2017年; Mustelin等人，2017年）。他们容易高估自己的体重，并在负面光线下看到自己的身体形状（Pearl等人，2014年）。尽管有减肥的打算，但BED患者最终还是暴饮暴食，体重增加，常常导致肥胖。 Castellini等。（2017）报道称，暴饮暴食与非临床女性人群的身体形象自尊失调和更大的性困扰有关，这进一步支持了我们的假设，即BED是由男性内部的瘦身竞争触发的。通过证明BED症状是BED的一种症状而非其病因，可以挑战这一假设。但是，一项比较正常体重的BED个体和肥胖的BED个体的研究发现，与肥胖的个体相比，正常体重的个体对减肥的渴望更大（Goldschmidt等人，2011年）。形状或体重的高估没有组间差异，表明这些症状并非由合并症引起的（Goldschmidt等人，2011年).

虽然许多人在承受重压时会食欲不振，但即使是轻度的心理压力或负面的情绪发作也可能触发BED或BN患者暴饮暴食（Masheb等人，2011年）。通常，压力会激活交感神经系统和人体的战斗或逃跑反应。在这种情况下，促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）通过影响消化系统和减少饥饿感来抑制食欲。这就是为什么患有BED的人在急性应激时不会出现暴饮暴食和暴饮暴食的现象，而是在自己的家中以及在急性应激源消退很长时间后独自一人（Masheb等人，2011年）。暴饮暴食可以看作是逃避负面厌恶情绪状态的一种方式（伯顿和雅培，2019年).

BED和BN患者明确表示希望减肥，因此重要的是要理解为什么他们如此难以抵抗暴饮暴食。原因可能在于他们的节食习惯。在卡路里受限的老鼠中，如果受试者有机会食用糖和脂肪含量高的食物，则表明心理压力会引发暴饮暴食（Hagan等，2002, 2003）。同样，受到能量限制的足部休克压力会使大鼠消耗正常食物量的两倍（Boggiano等，2005）。受实验限制的食物受限的大鼠在离散的大脑区域发生炎症，直接或间接调节食物的摄入；这些老鼠还会出现暴饮暴食的行为（Alboni等人，2017年）。相应地，在人类受试者中，如果可获得高度可口的食物，则心理压力可能会引发健康饮食者暴饮暴食（奥利弗·沃德（Oliver and Wardle），1999年另见 Castellini等人，2017年; Klatzkin等人，2018).

对患者心理生理状态的评估可进一步了解BED。 BED患者比对照组具有更高的应激反应（Klatzkin等人，2018）。由于压力响应能力增强，BED患者可能比对照组更容易暴饮暴食（cf. Klatzkin等人，2018）。它们具有高压力响应能力的原因之一可能是内脏脂肪组织引起的炎症（希尔兹（Shields）等人，2017年; Krams等，2018; 罗勒德，2019）。尽管大多数人的生活中都存在社会心理压力源，但是自我调节能力可以使个人免受压力造成的负面健康后果（埃文斯和富勒罗威尔，2013年; 希尔兹（Shields）等人，2017年）。然而，越来越多的证据表明，炎症可能引起广泛的生物行为改变，从而促进自我调节衰竭（希尔兹（Shields）等人，2017年）。 BED患者的CRP敏感值要比体重匹配的对照高88％，这表明BED患者的体内发炎严重（Succurro等，2015）。因此，周围炎症可能会降低自我调节能力（希尔兹（Shields）等人，2017年），并进一步提高他们的应激反应能力。这是因为已知由免疫细胞或脂肪细胞产生的促炎细胞因子可以刺激HPA轴（Yau和Potenza，2013）。这种机制联系可能会导致恶性循环，导致肥胖（参见希尔兹（Shields）等人，2017年; Milaneschi等人，2018年），并按照我们的建议添加到BED。周围炎症是潜在的因果机制，这解释了为什么BED患者中情绪异常如此普遍：例如，炎症增加了适应性情绪转变为适应不良的临床抑郁症的可能性（cf. Luoto等人，2018; Rantala等人，2018）。遗传因素可能会进一步增加这些疾病之间的合并症（如“饮食失调的风险因素”一节中所述）。

神经性厌食症和神经性贪食症的神经化学

血清素（5-羟色氨酸）会影响冲动控制，强迫，情绪和食欲（拜勒和凯，2011年; Dalley and Roiser，2012年; Garcia-Garcia等，2017）。上调血清素能活性的治疗方法倾向于减少食物消耗，而下调血清素能活性的治疗方法则增加食物消耗并促进体重增加。拜勒和凯，2011年另见阿隆索-佩德罗罗等人，2019）。对AN患者的研究报道了血清素能系统功能障碍（拜勒和凯，2011年; 里瓦，2016）。有趣的是，AN患者IL-15上调（Dalton等，2018），对小鼠的研究表明IL-15上调了血清素能系统（吴等人，2011; Pan等人，2013).

在AN的急性期（体重过轻的患者），患者的脑脊液中血清素代谢物水平明显低于健康对照组（Kaye等，1984, 1988）。他们还对具有XNUMX-羟色胺活性的药物的催乳激素反应减弱，并降低 ³H-丙咪嗪结合，进一步提示血清素能活性降低（拜勒和凯，2011年）。由于血清素是由色氨酸（必须从食物中获得的必需氨基酸）合成的，因此在疾病急性期，AN患者血清素代谢低的最合理的解释是它是由饥饿/节食导致的（Kaye等，2009; 哈莱姆（Haleem），2012年）。相反，从AN中康复的个体血清素水平升高（Kaye等，1991）。一项实验研究发现，减少饮食中的色氨酸可减少患有AN的女性的焦虑和情绪升高，但对对照女性没有任何影响（Kaye等，2003).

众所周知，AN患者在发病前和康复后都有很高的焦虑，痴迷和避免伤害的能力。他们可能还患有较高水平的血清素，从而导致烦躁不安的状态（拜勒和凯，2011年). Kaye等。（2009年）提示节食/饥饿会通过减少大脑中的血清素能活动使AN患者感觉更好。这些人也可能从同龄人那里获得关于他们瘦小的外表的正面反馈，这进一步激励他们继续挨饿。由于饥饿导致色氨酸耗竭，大脑会通过增加XNUMX-羟色胺受体的数量做出反应，从而更有效地利用剩余的XNUMX-羟色胺（Kaye等，2009）。这导致恶性的体内循环（图1），因为要感觉更好，AN患者需要进一步减少色氨酸，从而减少食物消耗（Kaye等，2009）。如果患者开始进食含色氨酸的食物，血清素水平会急剧上升，从而引起极大的焦虑和情绪混乱（Kaye等，2009）。这使得AN患者的康复非常困难（Kaye等，2009）。由于缺乏色氨酸，在疾病急性期血清素水平下降（里瓦，2016）可以解释AN中典型的严重人体图像干扰。尽管尚不清楚引起此类干扰的确切神经生理机制，但该机制可能类似于抑郁症中经常出现的自尊心低下（参见 Orth and Robins，2013年).

图1

图1。 导致神经性厌食症的恶性，潜在致命的5-羟色胺稳态压力/饥饿周期。 TRP，色氨酸； XNUMX-HT，XNUMX-羟色胺。

Kaye等。（2009年）假设患有AN的人的血清素能系统存在固有缺陷，青春期初潮期间的性腺类固醇变化或青少年个体压力相关问题可能进一步改变血清素能系统的活性。但是，这种解释不能解释现代社会中AN患病率的增加，也不能解释男性饮食失调的发生。 将最接近的机制与最终原因联系起来因此，重要的是要考虑到，在生殖发育的这个中心时期前后，初潮和成年初期AN发作的时机可能是由于内部性对稀薄性的激烈竞争而引起的。男性间竞争可能会给高度竞争的人带来长期压力（cf. 瓦兰古特，2013年）。重要的是，已知慢性压力会增加人类大脑中XNUMX-羟色胺的水平（参见 Hale等人，2012）和其他动物（例如， Adell等人，1988年; Keeney等人，2006年; Vindas等人，2016年）。在大鼠中进行的实验研究表明，禁食可降低大脑中的血清素水平（哈莱姆和海德（1996））。当他们开始节食以减轻烦躁不安状态时，在血清素能系统上调的压力患者中也可能发生相同的机制。总体而言，这些发现解释了慢性压力与饮食失调之间的机械联系的一部分（图1).

也有证据表明神经性贪食症的血清素能系统功能失调舍格伦，2017），但与AN中使用的方式不同。即使在禁食的短时间内（例如，在睡眠期间），BN患者的血清素水平也比健康对照者下降更多，从而导致情绪烦躁和暴饮暴食（Steiger等，2001）。血清素能系统功能的这些异常在恢复后仍然存在，这表明它们可能在BN发作之前就已经存在（Kaye等，2001）。与AN患者相反，BN患者的色氨酸耗竭会降低情绪并引起暴饮暴食的冲动（舍格伦，2017）。一项神经影像学研究发现，与健康对照组相比，BN患者的5-HT1A结合增加（加卢斯卡等人，2014年）。血清素受体5-HT的激活₂_CR减少了大鼠模型中可口食物的暴饮暴食（Martin等人，1998; Fletcher等人，2010; 希金斯（Higgins）等人，2013年; Price等人，2018）。同样，SSRI药物减少了暴饮暴食的冲动（ Tortorella等人，2014年）。这些发现支持了BN患者中枢神经系统中XNUMX-羟色胺生成减少的假设。

对异性恋竞争的个体差异来源

男女间性竞争的反应存在重大个体差异：有些人暴饮暴食，而另一些人饿死（图2）。大多数年轻女性因性交瘦弱而遭受性内竞争，但只有一小部分会发展进食障碍。这种变化的原因似乎与应激反应性和血清素能系统功能的个体差异有关。要了解进食障碍的病因，一个中心问题是：进食障碍患者中增强的应激反应和血清素能系统功能障碍的主要来源是什么？

图2

图2。 饮食失调的进化心理神经免疫学连续体模型。该模型显示了性行为对性别的竞争是如何导致各种情绪状态（蓝色圆圈）的。这些情绪状态的个体差异以及由此产生的进食行为（绿色和灰色圆圈）部分地由产前性激素暴露以及病态和当前微生物组组成的个体差异驱动。因此，饮食失调的个体间和个体内变异可能源于炎症，压力，血清素水平，色氨酸浓度和微生物群的动态变化。 BED，暴食症； BN，神经性贪食症； AN，神经性厌食症； E，雌激素； T，睾丸激素。

导致这些个体差异的潜在因素可能是肠道营养不良（cf. Temko等人，2017年）。其他动物的大量经验证据表明，肠道菌群会影响应激反应，焦虑样行为以及激活神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）应激轴的设定点（在 Foster等人，2017另见 Molina-Torres等人，2019）。肠道营养不良调节的与压力相关的生理和行为的变化可能是由于暴露于抗生素，饮食不良，缺乏母乳喂养，剖宫产，感染，压力暴露和许多其他环境因素引起的微生物组成改变所致（参见 Foster等人，2017).

饮食失调和微生物群之间的推测机制的重要证据是以下发现的发现：64％的饮食失调患者已被诊断出肠易激综合征（Perkins等人，2005）。最近的研究发现，AN患者在粪便微生物群的丰度，多样性和微生物组成方面与对照有所不同（综述见 Schwensen等人，2018），即使重新喂食（Kleiman等人，2015年; Mack等人，2016年）。尽管微生物群中的某些差异可能是由于节食引起的-有限的饮食限制了微生物的多样性（有关昆虫以及人类的研究发现： Krams等，2017; Stevens等人，2019）–这些人也有可能病前曾患有异常菌群。最近的研究表明，压力会干扰肠道菌群（Gao等人，2018; Partrick等人，2018; Molina-Torres等人，2019）。因此，引发饮食失调的慢性压力可能已经改变了饮食失调患者的微生物群（cf. Seitz等人，2019）。不幸的是，目前缺乏关于BED和BN患者的微生物组成的研究。测试饮食失调患者病前微生物群的研究将特别有价值。有趣的是，一项大型瑞典研究（赫德曼等人，2019）发现在AN诊断后的第一年内，腹腔疾病的风险增加了217％。同样，克罗恩氏病在AN中的发病率是正常人的三倍，而溃疡性结肠炎在AN中的发病率是对照组的2.3倍（Wotton等人，2016年）。由于这些疾病是由营养不良引起的（例如， Ni等人，2017），他们在AN患者中的患病率增加，为营养不良和AN之间的联系提供了额外的支持。

对无菌小鼠的研究表明，早期缺乏微生物群会导致血浆中色氨酸浓度升高，大脑中的血清素能活性升高（Clarke等，2013）。通过为小鼠提供已知会影响色氨酸代谢的益生菌，可以使这些变化正常化（Clarke等，2013）。总体而言，上述研究表明，进食障碍中的血清素能活动异常可能至少部分是由肠道菌群的变化引起的。我们认为，这是以后研究的重要途径（参见 Seitz等人，2019），尽管我们仍需要大量工作才能开发出以微生物组为基础的饮食失调治疗方法。

饮食失调作为连续体

这是一个重要的发现，但在理论和临床上均未得到充分重视，发现被诊断患有AN的女性中有50％以上会发展为BN（Bulik等，1997）。 BN发生AN变化的原因之一可能是，随着个人营养状况的改善，其肠道菌群发生变化，这可能进而影响他们的应激反应和血清素能系统的功能。研究结果表明，在细菌群落组成方面，暴食性AN亚型（AN-B）与限制型AN（AN-R）不同，这一假设得到了支持（Mack等人，2016年），而重新喂食会改变肠道菌群（Kleiman等人，2015年）。此外，在进食后色氨酸浓度增加之后，血清素能系统中的稳态反应可能会随着时间的流逝而导致血清素水平过分下降的状态，进而引起暴饮暴食的冲动（参见 Steiger等，2001).

有趣的是，尽管一项荟萃分析发现AN患者血浆中的细胞因子浓度升高（尤其是IL-6和TNF-α），但BN患者的细胞因子水平与对照组无差异（Dalton等，2018）。在非人类动物中进行的实验研究发现，施用IL-6细胞因子会增加核伏安中的血清素水平并降低多巴胺水平，这种作用会因压力而增强（Song等，1999）。基于这些发现，我们假设如果AN-R患者的细胞因子水平下降，可能会导致血清素水平降低，从而导致出现暴饮暴食的冲动，从而将患者的饮食失调诊断改为AN-B 。这一假设得到以下发现的支持：AN-B患者的炎症水平低于AN-R患者（Solmi等人，2015年).

总体而言，这些假设的饮食失调共有机制表明饮食失调不是单独的失调。相反，它们似乎形成了一个连续体，BED位于频谱的一端，而AN-R位于频谱的另一端。 BN和暴食性AN（AN-B）位于极端之间（图2）。以前，人们对饮食失调的诊断方法提出质疑（伯明翰等人，2009年），部分原因是人们对饮食失调的病因中的压力，神经炎症和肠道营养不良的作用尚不了解。本文介绍的模型（数字1, 2）表明炎症，压力，血清素水平，色氨酸浓度和微生物群的动态变化会导致饮食失调行为发生变化。当将以上讨论的近端机制整合到饮食失调的连续模型中时，我们处于更好的位置来解释为什么人的症状在饮食失调过程中经常发生变化，以及为什么随后可能会被诊断出患有另一种饮食失调。

自身免疫和饮食失调

饮食秩序的所有情况并不一定是由性别内的瘦弱竞争引起的。例如，有些AN患者完全不担心体重增加或变胖。 DSM-V（美国精神病学协会，2013）引入了诊断ARFID（避免/限制性食物摄入障碍），以描述体重不足的患者，这些患者没有受到身体图像干扰（即，无脂肪恐惧症）。 ARFID在发展中国家似乎比疏油性AN更常见，后者在发达国家中更为普遍（参见 Becker等，2006）。同样，尽管AN和其他饮食失调在同性恋人群中比异性恋男人更为普遍（Li等人，2010; Calzo等人，2018），某些异性恋男性确实会发生饮食失调。这可能仅通过性别间的瘦弱竞争很难解释，因为瘦弱对女性的择偶偏好不如对男性重要（Li等人，2010).

如果神经炎症在AN中起重要作用，关键的问题是在这些情况下是什么引起神经炎症？自然，导致神经发炎的慢性应激可能是由内部竞争以外的其他因素引起的。尤其是在非肥胖性AN患者中尤其如此。除了慢性应激外，神经炎症也可能是由自身免疫性疾病和自身炎症性疾病引起的（Najjar等人，2013年）。相应地，有许多病例报告表明感染引起了AN：这些病例被描述为“自身免疫性神经性厌食症”（索科尔和格雷，1997年; 索科尔，2000年）。在某些情况下，已观察到强迫症会跟随感染（美国精神病学协会，2013），为免疫系统激活与OCD和AN发作之间的关联提供更多支持（图1）。就像憎脂AN患者一样，非憎脂AN患者也可以通过节食来减轻焦虑。这可能导致与憎脂AN中相同的恶性应激/饥饿周期（图1）。此外，我们的心理神经免疫模型也为那些历史悠久的社会中存在的没有脂肪的厌食性厌食症的历史案例提供了解释。阿诺德，2013年).

在丹麦进行的一项全国范围的大型人口研究中， Zerwas等。（2017）研究发现，自身炎症或自身免疫性疾病使AN的风险增加36％，BN的风险增加73％，饮食异常（EDNOS）的风险增加72％。对于男孩来说，这种影响要强于女孩（Zerwas等人，2017年）。对于男孩，发生任何自发性炎症会使EDNOS的风险增加740％。瑞典的一项大规模研究报告称，以前发生的任何自身免疫性疾病都会使AN风险增加59％（赫德曼等人，2019）。另一项分析饮食失调与自身免疫性疾病之间遗传关系的大型研究未发现神经性厌食症与自身免疫性疾病之间存在任何遗传重叠（Tylee等人，2018）。这表明环境因素而非遗传因素导致AN与自身免疫性疾病之间的关联。

我们认为这些发现为我们的饮食异常心理神经免疫学模型提供了广泛的支持，原因有四个：（1）已知慢性压力会导致自身免疫性疾病（Song等，2018），（2）已知许多自身炎症和自身免疫性疾病会增加神经炎症（Najjar等人，2013年），（3）已知免疫系统的激活会增加应激反应（Yau和Potenza，2013），以及（4）肠道菌群失调可能导致自身炎症性疾病的发作（Lukens等人，2014年）。如“神经性厌食症和神经性贪食症的神经化学”部分所述，营养不良在饮食失调中也很常见。

因此，在ARFID（非肥胖性AN）的情况下，患有神经炎症的个体可能会发现节食和禁食可以减轻焦虑和烦躁不安，因为节食和禁食会降低自身免疫反应（参见 Hafstrom等，1988）并下调血清素能系统（cf. Kaye等，2009），导致节食的恶性循环，最终导致AN。这种心理神经免疫学机制可以解释为什么异性恋和无性恋者有时会患AN（cf. Carlat等，1997）即使在异性恋中强烈的异性竞争对异性恋女性而言也是如此（cf. Abed等人，2012年).

饮食失调合并症

饮食失调通常与其他精神障碍合并症高发（Keski-Rahkonen和Mustelin，2016年）。例如，成人AN患者中93–95％患有合并性情绪障碍，焦虑症患者占55-59％，物质相关疾病患者占5-20％（Blinder等人，2006年）。对BN精神障碍合并症的研究表明，94％的成人BN患者患有情绪障碍，55％患有焦虑症，34％患有药物滥用（Swanson等，2011）。 BN青少年的合并症发病率较低：49.9％的患者患有情绪障碍，66.2％的患者患有焦虑症，20.1％的BN青少年的药物滥用发生，而57.8％的患者存在行为障碍（Swanson等，2011).

由于BED直到最近才被归类为单独的疾病，因此对合并症的精神障碍的研究很少（参见奥尔金等人，2017）。一项针对美国青少年的大型流行病学研究发现，患有BED的人中有45.3％患有合并性情绪障碍，有65.2％的人患有焦虑症，其中26.8％的青少年发生了滥用药物，而42.6％的人患有行为障碍（Swanson等，2011).

与进食障碍有很多相似之处的强迫症（OCD）与肠道微生物组功能失调有关（Turna等人，2017年）并改变了大脑中的血清素活性（Lissemore等人，2018）。就像进食障碍一样，强迫症与其他精神障碍合并症高发（Hofmeijer-Sevink等，2013）。由于肠道微生物组功能失调和慢性压力均与情绪障碍和焦虑症相关（参见 Bekhbat和Neigh，2018年; Liang等人，2018），最合理的解释是这些合并症的发生是在强迫症和进食障碍中，这些合并症是由营养不良和对压力的敏感性增强引起的。

重要的是，许多AN症状似乎是饥饿，不是精神疾病。例如，在明尼苏达州著名的饥饿研究中，有36名健康男性半饥饿6个月（键，1950年）。随后，这些男人开始表现出与饮食失调相似的症状，例如习惯饮食，沉迷于食物和饮食。挨饿的人还会出现ho积和强迫性的收集行为，这表明挨饿可能会引起或加剧类似于强迫症（OCD）的症状。一些挨饿的人倾向于阅读食谱，梦见食物并不断谈论它（键，1950年）。在AN患者中通常观察到类似的食物困扰（酥脆，1983年).

饥饿的人也变得烦躁，焦虑和沮丧，这表明饥饿导致了饥饿引起的抑郁症（cf. Rantala等人，2018）。在许多受试者中，重新喂养后症状也持续存在。长期的饥饿发作会导致冷漠和社交退缩（cf. 键，1950年），这也是常见的AN症状。明尼苏达州的饥饿研究表明，饥饿试验一结束，许多男人就担心体重增加和“变得松弛”（键，1950年）。在饥荒期间的病例报告和日记中可以找到类似的例子（键，1950年）。尽管体重减轻，但大多数男人并没有认为自己体重过轻（键，1950年）。因此，似乎饥饿可能助长了AN特有的扭曲的自我形象，并且饥饿本身导致了AN患者所见的这种心理病理学。

饮食失调的危险因素

遗传因素与神经炎症

家庭，双胞胎和收养研究一直证明遗传因素导致进食障碍的易感性差异。 BED的遗传力估计范围为41％至57％； BN的遗传力估计范围在30％至83％之间，而AN的遗传力在28％至78％之间（桑顿等人，2011年）。饮食失调是家族性的：患有AN的个体的女性亲属患AN的可能性是没有AN的个体的亲属的11.3倍。具有BN的女性的女性亲戚比没有BN的女性的亲戚患上BN的可能性高12.3（Strober等，2000）。很少有特定的遗传风险因素被最终确定为饮食失调（参见 Mayhew等人，2018），尽管最近的一项研究表明，AN病因具有XNUMX个遗传位点，提示该疾病的代谢精神病学起源（Watson等，2019）。两项研究表明，饮食失调和焦虑症之间存在共同的传播途径（Keel等，2005），在AN和OCD（奥特曼和尚克曼，2009年）以及BN和恐慌症之间（Keel等，2005）。这些发现最可能的解释是，共享的传播是由对神经发炎的脆弱性和应激反应引起的，正如上述证据所表明的那样。这种对神经发炎和压力的脆弱性可能解释了为什么GWAS研究已经发现AN与许多其他精神疾病（如精神分裂症，重度抑郁症，躁郁症和自闭症）之间存在遗传相关性（安提拉等人，2018; Sullivan等人，2018），因为神经炎症在所有这些疾病中都起着作用（Najjar等人，2013年）。加上微生物组组成的差异，这些对神经炎症的遗传敏感性可能部分解释了性竞争是否导致BED，BN或AN（cf. 图2).

童年虐待，压力，表观遗传学和微生物群

童年时期对儿童的性，情感或身体虐待形式的虐待会增加情感障碍的风险（参见 Hoppen和Chalder，2018年）。童年时期的虐待使进食障碍的风险增加了三倍以上（Caslini等人，2016年）。童年时期的虐待会增加成年期的应激反应能力，这一结果部分由表观遗传机制驱动，例如HPA轴基因的DNA甲基化（DNAm）改变（Bustamante等人，2016年）。童年时期的慢性压力也可能以某种方式影响微生物组，以至于改变的，次优微生物组会使个体容易增加压力（O'Mahony等，2016）。除了增加对压力的敏感性外，早期生活压力还可以引发小胶质细胞，这可能导致对后续压力的增强的神经炎症反应。 Calcia等人，2016年）。在流行病学研究中，经常在AN发病前一年内报道慢性应激（Rojo等人，2006年）。与健康对照组相比，AN患者的终生总压力水平更高，应对压力的困难更大（Soukup等，1990）。回顾性研究发现，AN和对照样品之间的严重生活压力有所不同，预测67％的病例会发生AN（施密特等人，2012).

性激素的作用

产前和当前的性激素水平似乎在一定程度上影响了性行为对瘦身的内部竞争是否会导致进食障碍。性激素也会影响进食障碍的类型（图2）。已知雌激素可刺激HPA活性，从而增加应激反应（Kudielka和Kirschbaum，2005）。相比之下，雄激素往往会降低HPA活性，从而降低应激反应性（Kudielka和Kirschbaum，2005）。男性通常在与状态相关的情况下表现出较高的HPA激活，而女性在涉及社交排斥的情况下表现出较高的HPA激活（ Del Giudice等，2011).

因此，可以预料，会有更多男性化的异性恋女性（Bártová等人，2020年），即产前雄激素暴露水平较高或当前睾丸激素水平较高的女性（Luoto等人，2019a, b）–因此，对社会地位的追求更高（参见 Nave等人，2018年）–发生AN的可能性更高。相反，更多的女性女性对社会排斥感更敏感，她们患BED的风险更高。实际上，数字比率（2D：4D，即产前雄激素暴露的生物标志物： Luoto等人，2019a）在AN患者中比在BN患者中更男性化，而对照组的中指比例（昆顿等人，2011年）。这表明，AN患者可能比BN患者和对照组经历更高的产前雄激素暴露（有关非临床人群中这些发育机制的详细讨论，请参见 Luoto等人，2019a, b）。在女性中，低的产前睾丸激素水平和高的青春期卵巢激素水平似乎会增加患BED的风险。在男性中，高产前睾丸激素水平似乎可以预防BED（Klump等人，2017）。这些发现突显了性激素在表型变异中的作用（图2）和饮食失调的性别差异。

当前饮食失调治疗

饮食失调的治疗远没有其他精神疾病治疗有效。只有46％的AN患者完全康复，三分之一的患者部分康复，而20％的AN仍为慢性病（Arcelus等，2011）。疾病的平均持续时间为6年（施密特等人，2016）。目前，尚无有效的AN药物治疗方法。选择性XNUMX-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对AN无效（戴维斯和阿蒂亚，2017）。在美国或欧盟，没有批准的用于治疗神经性厌食症的药物（Bodell和Keel，2010年; Starr and Kreipe，2014年）。因此，AN治疗基于多种疗法和减轻体重的努力（例如， Brockmeyer等人，2017年; Harrison等，2018 以及其中的参考文献）。据报道，家庭治疗（FBT）的疗效优于其他形式的心理治疗（Starr and Kreipe，2014年).

BN的主要治疗方法是认知行为疗法（CBT），旨在改变消极饮食基础的消极思维模式，同时尝试使进食行为正常化（Fairburn，2008）。 SSRI会轻微抑制暴饮暴食行为，但通常不会消除暴食行为（Mitchell等人，2013）。 BN患者抗抑郁治疗的辍学率约为40％（Bacaltchuk和Hay，2003年）。当前的BN治疗并非特别有效：后续研究表明，在10年的时间里，只有50％的患者可以完全康复（Hay等，2009).

在短期内，抗抑郁药仅能有效抵抗暴饮暴食，但其长期疗效尚不清楚（McElroy等人，2012）。此外，它们无助于减轻体重，并且似乎也没有增强CBT的抗暴饮食作用（McElroy等人，2012）。实际上，用于AN治疗的第二代抗精神病药会诱发或加剧BED和BN患者的暴饮暴食（McElroy等人，2012; Cuesto等人，2017年）。双盲和安慰剂对照实验表明，抗癫痫药托吡酯对肥胖的BED中的暴食症有效。托吡酯具有很高的抗炎特性，并已显示出可减少大鼠的神经炎症和氧化应激（Pinheiro等人，2015年）。它也被证明可以减轻小鼠因压力引起的酒精消耗增加（Farook等，2009），表明它可能会降低应力响应能力。有趣的是，托吡酯还可以有效减少强迫症（OCD）中的强迫症（卢比奥（Rubio）等人，2006年; Van Ameringen等，2006; 莫拉（Mowla）等人，2010年; 柏林等人，2011）。不幸的是，托吡酯不适用于AN或既往有AN病史的患者，因为托吡酯会降低食欲并增加体重减轻的副作用。它甚至可能在已知AN危险因素的人群中诱发AN（Lebow等人，2015年）。在美国和加拿大，唯一批准用于中度和重度BED的药物是赖氨苯丙胺，该药物也已用于治疗注意力不足过动症（ADHD）（Heo和Duggan，2017年）。随机双盲试验表明，赖氨苯丙胺在抗暴食方面比安慰剂更有效。但是，赖氨苯丙胺具有有害的副作用，如口干，头痛和失眠，导致许多患者停药（Heo和Duggan，2017年）。此外，它仅能缓解症状，而不能消除引起进食障碍的潜在问题，从而提供了次优的长期解决方案（参见 Rantala等人，2017).

基于心理神经免疫学的饮食失调治疗

我们提出的心理神经免疫模型具有改善进食障碍治疗效果的潜力。该模型认为，与其为AN患者提供基于家庭的治疗和心理疗法，不如尝试通过减少神经炎症和慢性应激来减轻对减肥的困扰，这可能更为有效。我们还建议，基于进化精神病学的CBT可以进一步帮助将患者的自我形象和瘦弱的美容理想态度转变为更健康的方向。至关重要的是，我们的心理神经免疫模型表明，减少神经炎症和压力的生活方式改变有望减轻AN症状，尽管需要进行进一步的临床研究以进行经验验证。

可能针对神经炎症的药物

最近的研究表明，奥氮平（一种非典型的抗精神病药物）治疗可导致AN（Dold等人，2015年; Himmerich等人，2017年）。对小鼠的研究表明，奥氮平可减轻神经炎症（Sharon-Granit等人，2016年）。它还可以抑制TNF-α和IL-6并增加IL-10的水平，这是一种抗炎细胞因子（Sugino等，2009）。因此，奥氮平如何帮助AN患者的可能机制可能是减少神经炎症，尽管这仍需进行经验验证。

案例研究表明抗TNF-α治疗对AN（Solmi等人，2013年). Esalatmanesh等。（2016年）发现以其抗炎特性而闻名的美诺环素抗生素可显着减轻强迫症患者的强迫症症状，而不会引起任何有害的副作用。

锌，神经性厌食症和神经炎症

临床研究的证据表明，AN患者血清锌水平低，尿锌排泄率低（Katz等人，1987）。锌缺乏的严重程度与AN的严重程度，抑郁症和焦虑症的严重程度有关（Katz等人，1987）。几项补充锌的随机对照试验表明，受试者的体重显着增加（萨菲·库蒂（Safai-Kutti）和库蒂（Kutti），1986年; 萨菲·库蒂（Safai-Kutti），1990年; 伯明翰等人，1994年; 伯明翰和格里兹纳，2006年）。已知锌缺乏与促炎细胞因子，尤其是TNF-α和IL-6的产生增加有关（Gammoh和Rink，2017年）。因此，我们建议锌补充与AN症状减轻和体重增加之间的可能机制可能是通过减少神经炎症而起作用。减少神经炎症反过来又减少了痴迷。安慰剂对照试验的结果支持了这一解释，该试验报告说，饮食和食物的态度变得更加积极，特别是在吃锌药的AN患者中（与接受安慰剂的人相反）（Khademian等人，2014年）。因此，锌似乎可以减轻AN患者的OCD症状。有趣的是，补锌还可以减轻没有进食障碍的强迫症患者的症状（Sayyah等人，2012年）。总体而言，需要更多的研究来了解锌影响AN症状的机制。

除锌外，其他微量营养素也可用于减少神经炎症。例如，AN患者缺乏维生素D（Veronese等人，2015年; Tasegian等人，2016年）和补充维生素D可以减轻炎症（Grossmann等人，2012年; Zhang等人，2012; Berk等人，2013年）以及神经炎症（Koduah等人，2017年).

粪便微生物群移植和益生菌

如果科学的进步继续为微生物群在饮食失调的病因学中的作用提供经验支持，那么来自健康个体的粪便微生物菌群移植将可能成为饮食失调的未来治疗方法的一部分。首次发表的案例研究（de Clercq等，2019）报道了AN患者粪便菌群移植后体重显着增加。但是，该领域的研究还处于起步阶段。除了粪便菌群移植，肠道菌群还可以通过益生菌或其他补品进行治疗性处理（Stevens等人，2019）。不幸的是，尽管有越来越多的证据表明益生菌是减少重大抑郁症中炎症激活的有前途的辅助治疗方法。 Park等，2018），目前尚缺乏对益生菌作为饮食失调症治疗的功效的研究。

基于进化精神病学的暴食症（BED）治疗

我们认为，基于进化精神病学的BED治疗应着重于停止节食努力的恶性循环，这种恶性循环加剧了暴食事件的发作。患者应尝试通过健康饮食和锻炼来减轻体重（cf. 林德伯格，2010年; Temko等人，2017年; Leone等，2018），而不是尝试通过禁食减少卡路里摄入量。这与当前CBT的BED治疗非常相似（参见希尔伯特，2013年）。健康的饮食也可能有助于降低BED患者的应激反应：在动物中进行的实验研究表明，肠道菌群会影响应激反应（Bravo等人，2011年）。此外，健康饮食，尤其是omega-3脂肪酸和多酚，可以减轻炎症（Ricordi等人，2015年），可以刺激HPA活性（Yau和Potenza，2013; 罗勒德，2019）并降低自我调节能力（希尔兹（Shields）等人，2017年）。锻炼还可以帮助降低压力反应能力（cf. Zschucke等人，2015年）。这些BED治疗方案的疗效应在未来的临床研究中确定。

最终预防饮食失调

以上治疗着重于饮食失调的潜在机制；然而，对于任何具有实质性长期疗效的治疗方法，也应解决饮食失调的最终原因。媒体素养计划可以构成饮食失调的有效预防措施（Li等人，2014），因为媒体中苗条的女性和肌肉发达的男性的理想化形象过度激活了性爱者的竞争动机（Boothroyd等，2016; Borau和Bonnefon，2017年; 桑德斯和伊顿，2018年），以及年轻人很难降低其对媒体的整体曝光率。媒体素养计划旨在使参与者了解媒体的消费者。它们包括心理教育成分，并说明如何使用照片编辑软件使图像看起来更“完美”（Li等人，2014）。媒体素养计划是基于这样的假设，即通过向年轻人提供有关广告和媒体图像的事实，他们将不易将瘦身理想内化，也不必担心体重：因此，与饮食失调有关的行为将减少（Li等人，2014).

媒体素养计划已有效减少与饮食失调有关的认知状态。一项针对大学生的研究报告称，为期4周的媒体素养干预可减少身体不满和瘦身社会文化理想的内部化（沃森和沃格纳，2006年）。另一项研究发现，参加为期八届的媒体扫盲计划可以减少青春期女孩的身材，体重和节食问题以及身体不满，这种效果持续了30个月，这表明长期的改善（威尔克斯和韦德，2009年）。除了媒体素养之外，基于不和谐的方法还可以有效地减少与饮食失调相关的行为和思想（基于不和谐的方法，参与者应针对轻薄的美容理想采取反态度的态度（Stice等，2001, 2006; Becker等，2006; Yager和O'Dea，2008年). 李等人。（2014）建议将媒介素养计划和不和谐方法相结合可能是预防青少年饮食失调的有效方法。

结论

越来越多的证据表明，进食障碍通常是针对性欲瘦弱的内部竞争的不良反应。 “饮食失调假设”一节中概述的失配假说进一步认识到，食物丰富和久坐不动的生活方式在进化上新颖的条件导致了 适应性元问题 其中食物摄取的心理机制与交配相关的心理机制发生冲突。因此，当代人类的进食障碍大规模流行是一种进化上的新颖性：没有其他物种的成员知道 饿死自己 因为食物丰富。对于进化知情的精神病学来说，这是一个惊人的认识。

本文中回顾的证据使我们提出，与其将饮食失调概念化为离散的疾病，不如将它们连续地看待。根据我们在本文中介绍的心理神经免疫模型，饮食失调的变化可能源于肠道菌群和应激反应的个体差异（图2），会影响神经炎症和血清素能系统（图1）。我们的综合模型为四个持久性问题提供了答案：（1）为什么在饮食失调的整个范围内，诊断症状和相关行为基本上重叠；（2）为什么诊断饮食失调具有挑战性；（3）为什么患者的诊断可能会在饮食失调之间转变？时间和（4）为什么AN以两种形式存在：疏油性AN和无脂性AN。预期由该模型领导的未来实证研究将进一步发展对饮食失调的普遍生物心理社会理解。

这篇评论文章指出，进食障碍之间的差异可能是由慢性应激引起的应激反应和神经炎症的变异和协变介导的。当压力程度以及（随后）压力反应性和神经炎症发生变化时，该模型预测患者的症状和进食障碍的诊断也会相应发生变化（图2）。我们已经审查的证据表明，BN和AN表型之间的差异是由慢性应激引起的神经炎症程度引起的，其中AN患者的神经炎症比BN患者强。因此，患者在饮食失调连续体中的位置（图2）是由它们的压力反应性和神经炎症决定的，两者都受其压力的长期性影响。

根据本文中回顾的证据，在进食障碍患者中神经炎症维持减肥的迷恋似乎是合理的，在AN中最高，而在BED患者中最低。 BED患者未进行吹扫，这表明减肥比BN患者更难。这种痴迷是由对食物，体重，饮食，体育锻炼和外表以及针对这些问题的强迫症样行为的普遍精神干预引起的。我们假设，AN患者的神经炎症越强，他们对减肥的执着和对体重增加的恐惧就越强，他们的强迫症样行为越持久和极端（图1）。关于奥氮平功效的发现为我们的模型提供了进一步的证据（Dold等人，2015年; Himmerich等人，2017年）和锌作为AN（萨菲·库蒂（Safai-Kutti）和库蒂（Kutti），1986年; 萨菲·库蒂（Safai-Kutti），1990年; 伯明翰等人，1994年; 伯明翰和格里兹纳，2006年）。毕竟，两者都具有抗炎特性。未来的研究可能会针对另一种消炎药米诺环素作为AN和BN的治疗方案的有效性进行研究（cf. Esalatmanesh等，2016).

由于越来越多的（尽管是间接的）证据表明神经性厌食症患者患有神经炎症，因此需要进行正电子发射断层扫描（PET）研究，以为神经炎症是导致饮食失调的生物学机制的假说提供额外的支持。此外，还进行了随访研究，其中测量了患者的应激激素水平，应激反应性，血清素水平，神经炎症和肠道菌群的组成。 在课堂中 进食障碍的研究将揭示症状是否根据模型产生的预测而改变。最终，我们希望这里介绍的进化性神经神经免疫模型将促进进一步的经验工作，对饮食失调的治疗方法和药物提供实质性的改善，并最终证明其对数百万因饮食失调而严重衰弱的人们的实际实用性。

作者贡献

MR起草了手稿。 MR概念化了神经神经免疫学模型。 SL将不匹配假设概念化。 SL，TK和IK严格审查了手稿中的知识内容。 MR和SL准备了这些数字。所有作者都为稿件的最终版本做出了贡献并批准了该稿件。

资金

SL由Emil Aaltonen基金会（用于SL的博士学位研究）提供的资助予以支持。 IK得到了爱沙尼亚研究委员会（PUT-1223）和拉脱维亚科学委员会（lzp-2018 / 1-0393）的支持。传统知识得到拉脱维亚科学理事会的支持（lzp-2018 / 2-0057）。资金来源对手稿的撰写没有影响。

利益冲突

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

参考资料

Abed，R.，Mehta，S.，Figueredo，AJ，Aldridge，S.，Balson，H.，Meyer，C。，等。（2012）。饮食失调和内部竞争：检验年轻女性的进化假说。 科学世界J. 2012:290813. doi: 10.1100/2012/290813

介绍