J Addict Med。 2009 March; 3（1）：8-18.doi：10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
全面研究：脑多巴胺通路的成像：对理解肥胖的意义
抽象
肥胖通常与异常的饮食行为有关。 人类脑成像研究暗示多巴胺（DA）调节电路参与病理性进食行为。 食物提示增加纹状体细胞外DA，为DA参与食物的非面体动机特性提供证据。 食物线索还会增加眶额皮质的新陈代谢，表明该区域与食物消费的动机有关。 与药物成瘾受试者相似，肥胖受试者的纹状体DA D2受体可用性降低，这可能使肥胖受试者寻求食物作为临时补偿未刺激的奖励回路的手段。 肥胖受试者中DA D2受体的减少也与参与抑制性控制的前额叶区域的代谢减少有关，这可能是其无法控制食物摄入的基础。 肥胖受试者的胃刺激激活涉及自我控制，动机和记忆的皮质和边缘区域。 这些大脑区域在吸毒成瘾的受试者的药物渴求期间也被激活。 肥胖的受试者在躯体感觉皮层中的新陈代谢增加，这表明对食物的感官特性的敏感性增强。 肥胖受试者中DA D2受体的减少加上对食物适口性的敏感性增强，可使食物成为最显着的增强剂，使其处于强迫性进食和肥胖的风险中。 这些研究的结果表明，多种但相似的脑回路在肥胖和药物成瘾中被破坏，并且表明旨在改善DA功能的策略可能有益于治疗和预防肥胖。
关键词： 脑多巴胺，肥胖，正电子发射断层扫描
全世界肥胖的患病率正在上升，不同种族和文化以及不同年龄组之间的肥胖程度差别很大。 在美国，大约有90百万美国人肥胖。 最近，肥胖的患病率在女性中趋于平稳，但在男性，儿童和青少年中增加。1 肥胖与全因发病率和死亡率的风险增加有关，这使人们有一种迫切需要了解导致这种流行病的过程。 肥胖代表体重连续体的上端，而不是质量上不同的状态。 肥胖可以源于多种原因（即遗传，培养，营养摄入，身体活动）。2 最值得注意的是，肥胖在父母，兄弟或姐妹肥胖的人群中更为普遍（10倍）。 对同卵双胞胎的研究清楚地表明，遗传学起着重要作用。3 例如，一起长大的非同一双胞胎的重量与相同的双胞胎分开相似。 然而，尽管遗传学很重要，但环境的变化很可能是近几十年来肥胖流行病迅速升级和严重程度的主要原因。 与肥胖相关的性质和培养相互作用被认为是在受孕后但在出生前发生的。 孕期母体营养失衡和代谢紊乱可能影响基因表达，并有助于晚年肥胖和后代糖尿病的发展。4 最近的实验表明，出生后的营养暴露，压力或疾病状态也可能导致基因表达的终身重塑。5
特别相关的是环境，这使得食物不仅可以广泛获得，而且变得越来越多样化和美味。 然而，超重和肥胖对发病率和死亡率的净影响难以量化。 基因 - 环境相互作用可能导致当前肥胖的高发病率，其中遗传易感个体对可食用的能量密集食物的可用性增加和能量消耗机会减少的环境作出反应。6
外周和中枢信号的饮食行为
食物摄入受外围和中心信号的调节。 下丘脑及其各种回路包括食欲素和黑色素浓缩激素产生神经元在下丘脑外侧以及神经肽Y /刺豚鼠相关蛋白和α-黑素细胞刺激激素在神经核中产生神经元被认为是主要的稳态脑区域负责调节体重（).7 外周激素信号（即ghrelin，肽YY3-36来自肠道和脂肪细胞的瘦素（leptin）不断向大脑通报急性饥饿和饱腹感的状态。8 饥饿肽ghrelin通常在禁食期间增加并在饭后下降。9 Ghrelin通过刺激下丘脑中的神经元来增加食物摄入和体重。 肥胖个体的禁食ghrelin水平较低，饭后不能下降，这可能导致其暴饮暴食。10 肥胖个体通常具有增大的脂肪细胞，其具有降低的脂肪储存缓冲能力。 脂肪组织（特别是腹部脂肪）的功能障碍在胰岛素抵抗的发展中起重要作用。 脂肪细胞调节膳食脂肪的流入并分泌多种激素（即瘦蛋白）。 瘦素通过抑制食物摄入和刺激代谢率，向大脑发出身体脂肪储存水平并诱导体重减轻的信号。11 它还参与神经内分泌对饥饿，能量消耗和繁殖（人类青春期开始）的反应。12 人体肥胖的常见形式与高瘦素水平不能抑制摄食和调节体重减轻有关，其定义为瘦蛋白抗性。11,13 下丘脑中的瘦素抵抗引起饥饿途径并促进食物摄入。 胰岛素与瘦蛋白共享一个共同的中枢信号通路，通过下丘脑调节能量稳态。 胰岛素水平反映了能量摄入的短期变化，而瘦素水平反映了较长时间内的能量平衡。14 胰岛素还可作为内源性瘦素拮抗剂。 抑制胰岛素可改善瘦素抵抗。 长期以来，胰岛素的升高（即胰岛素抵抗）阻碍瘦素信号转导并增加肥胖。
稳态（A）和多巴胺能（奖励/动机）（B）电路。 红线表示抑制性输入，蓝线表示兴奋性输入。 A，外周激素信号（即瘦素，生长素释放肽，胰岛素，肽YY）直接或间接进入大脑 ...
中脑多巴胺（DA）系统调节对食物摄入和刺激的愉悦和激励反应，15,16 它影响和改变能量稳态的行为成分。 即使存在餐后饱腹感因素，中脑DA系统也可以对食物刺激作出反应。17 当发生这种情况时，进食行为的调节可以从稳态状态转换为享乐皮质状态。 此外，其他机制调节饮食行为，如压力，增加高能量密度食物的消费，18 也导致肥胖。19 本文讨论了DA途径在肥胖中的作用。
饮食行为的神经生物学
行为研究显示某些暴饮暴食和其他过度行为模式的相似性，如饮酒过量和强迫性赌博。 这些行为激活了涉及奖励，动机，决策，学习和记忆的大脑电路。 可口食物中的一些成分（即糖，玉米油）可能成为强迫性消费的对象，我们称之为滥用并且可能导致对其摄入的控制失去的自然形式，这类似于成瘾所观察到的。20,21 实际上，摄入糖会诱发阿片类药物和DA的大脑释放，这些神经递质传统上与滥用药物的奖赏效应有关。 在某些条件下（即，间歇性，过量的糖摄入），大鼠可以表现出类似于药物依赖性动物模型中观察到的行为和神经化学变化。22 从进化的角度来看，动物将受益于支持动物追求自然奖励（食物，水，性）的神经机制（电路）。 然而，这些电路有时功能失调导致各种类型的疾病。
内源性阿片类药物在整个边缘系统中表达并有助于加强信号的处理，而可口的食物增加内源性阿片类物质基因表达。23 此外，伏隔核注射μ阿片类激动剂可以增加可口食物的摄入量。24 另一方面，阿片类拮抗剂在不影响饥饿的情况下降低了对愉悦的食物评级。25 阿片类药物系统很可能与喜食和对食物的愉快反应有关，可能会增加高度可口食物的摄入量，例如高脂肪和低糖饮食中摄入的食物。26
DA是一种神经递质，已知在与奖励的奖励和预测相关的动机中起主要作用。 中脑皮质边缘DA系统从腹侧被盖区突出到伏隔核（NAc），来自边缘系统的各种组成部分的输入包括杏仁核，海马，下丘脑，纹状体，眶额皮质（OFC）和前额皮质。 已经证明NAc DA介导天然奖赏（即蔗糖）的增强作用。27 DA途径使食物更加强化，并且与滥用药物（即酒精，甲基苯丙胺，可卡因，海洛因）的强化反应有关。28 调节DA途径的其他神经递质（例如，乙酰胆碱，GABA和谷氨酰胺）也参与进食行为。29
脑DA系统和饮食行为
DA通过调节食欲动机过程显然通过中脑边缘电路调节食物摄入。30 从NAc到下丘脑的预测直接调节摄食。31 其他前脑DA项目也参与其中。 DAnergic途径对于生存至关重要，因为它们有助于影响进食的基本动力。 脑DA系统是需要激励的必要条件，激励是激励和强化的一个独特组成部分。32 它是促使动物表现和寻求特定行为的自然强化机制之一。 中脑边缘DA系统介导与积极奖励相关的激励学习和强化机制，例如饥饿动物的可口食物。32
DAergic神经传递由5不同受体亚型介导，其被分类为2主要类别的受体，称为D1样（D1和D5）和D2样（D2，D3和D4）。 这些受体亚型的位置和功能列于 。 在药物自我给药的情况下，D2样受体的激活已被证明可以调节在动物中寻求进一步加强可卡因的动机。 相比之下，D1样受体介导了寻求进一步增强可卡因的驱动力减少。33 D1-和D2样受体在调节摄食行为时起协同作用。 尽管如此，DA受体亚型在调节饮食行为中的确切参与仍不明确。 DA D1样受体在奖励相关学习和将新奖励转化为行动的工作中发挥作用。34,35 目前还没有人类成像研究评估过D1受体对进食行为的影响。 动物研究表明，在NAc壳中输注DA D1受体拮抗剂会削弱相关的味觉（即味觉）学习，并削弱了可口食物的奖赏效果。36 选择性D1受体激动剂可以增加高可触知食物的偏好而不是常规维持饮食。37 DA D5受体在进食行为中的作用尚未建立，因为缺乏可区分D1和D5受体的选择性配体。
D2受体与动物和人类研究中的摄食和成瘾行为有关。 D2受体在奖励寻求，预测，期望和动机中发挥作用。30 寻求食物是由饥饿引发的; 然而，它是食物预测线索，激活和激励动物。 使用混合的D2 / D3受体拮抗剂或激动剂评估许多动物研究。38 D2受体拮抗剂阻止食物寻求行为，这取决于线索之间的历史关联（强化）和它们预测的奖励以及它们喜欢的可口食物。39 当食物不再为动物启动和奖励时，D2激动剂可用于恢复熄灭的奖赏看见行为。40 饮食行为的人体成像研究主要使用正电子发射断层扫描（PET）研究[11C] raclopride，一种可逆的DA D2 / D3受体放射性配体，以相似的亲和力结合D2和D3受体。 人体PET研究[11C] raclopride在食用最喜欢的食物后测量纹状体中的DA释放，表明DA释放量与膳食愉悦度的评级相关。41 食物匮乏增强了食物的有益效果。42 在禁食期间，DA的作用对食物没有选择性，而是表明对各种潜在的生物学奖励和预测奖励的线索的重要性。43 慢性食物匮乏也加强了大多数成瘾药物的奖励效果。44 纹状体，OFC和杏仁核是接受DA投射的大脑区域，在食物期待期间被激活。45 事实上，使用PET和[11C] raclopride评估纹状体细胞外DA在食物缺乏受试者食物中的变化（可食用食物的呈现），我们发现背侧纹状体细胞外DA显着增加，但腹侧纹状体（NAc）没有显着增加位于）。46 DA的增加与饥饿和食物需求的自我报告的增加显着相关。 这些结果提供了背侧纹状体中条件 - 提示反应的证据。 DA在背侧纹状体中的参与似乎对于实现消耗生存所必需的食物所需的动机至关重要。47,48 它与NAc中的激活不同，其可能更多地与与食物适口性相关的动机相关。30,49
据推测，D3受体可能参与药物依赖和成瘾。50 最近，开发了几种选择性D3受体拮抗剂。 与其他DA受体相比，这些拮抗剂对D3受体具有更高的选择性。50 给予选择性D3受体拮抗剂可防止尼古丁引发的尼古丁寻求行为复发。51 它还减弱了在啮齿动物中由蔗糖相关的提示重新引入诱导的蔗糖寻求行为。52 我们还表明，D3受体拮抗剂可减少大鼠的食物摄入。53 已经开发了几种选择性D3受体PET放射性配体54–56 但据我们所知，没有人用于研究人类的饮食行为和肥胖症。 D4受体主要位于锥体细胞和GABA能细胞的皮质区域，57 在纹状体神经元和下丘脑中。58 它被认为是一种抑制性突触后受体，可控制额叶皮层和纹状体的神经元。59 这些受体可能在影响饱腹感方面发挥作用。60
多巴胺与食品的感官经验
食物和食物相关线索的感官处理在食物的动机中起着重要作用，在选择多样化的饮食中尤为重要。 首先将味觉，视觉，嗅觉，温度和纹理的感觉输入发送到初级感觉皮层（即岛叶，初级视觉皮层，梨形，初级躯体感觉皮层），然后发送到OFC和杏仁核。61 食物的享乐奖励价值与食物的感官认知密切相关。 将讨论在食物的感官知觉期间这些大脑区域中DA的关系。
岛状皮层涉及身体的截获感和情绪意识。62 我们的成像研究中，我们使用球囊扩张来模拟正常食物摄入期间发生的胃扩张，显示后岛叶的激活，这暗示了其在身体状态意识中的作用。63 实际上，在吸烟者中，对岛叶的损害会破坏他们对吸烟的生理冲动。64 脑岛是主要的味觉区域，它参与饮食行为的许多方面，如味觉。 DA在品尝可口的食物中起着重要作用，这是通过脑岛调节的。65 动物研究表明，品尝蔗糖会增加NAc中的DA释放。66 腹侧被盖区域的病变减少了优选蔗糖溶液的消耗。67 人体成像研究表明，品尝可口的食物激活了脑岛和中脑区域。68,69 然而，人脑可以在不知不觉中区分甜味溶液的卡路里含量。 例如，当正常体重的女性尝到含有卡路里的甜味剂（蔗糖）时，脑岛和DAnergic中脑区域都会被激活，而当他们品尝不含卡路里的甜味剂（三氯蔗糖）时，它们只会激活脑岛。69 当品尝由糖和脂肪组成的液体膳食时，肥胖受试者在脑岛中比正常对照具有更大的激活。68 相反，从神经性厌食症中恢复的受试者在品尝蔗糖时在岛叶中表现出较少的活化，并且在正常对照中观察到没有令人愉快的感觉与岛状激活的关联。70 根据味道，岛叶的失调可能与食欲调节的紊乱有关。
有限的文献报道了初级躯体感觉皮层在食物摄入和肥胖中的作用。 在观察低卡路里食物的图像期间，正常体重女性的成像研究中报道了躯体感觉皮层的激活。71 使用PET和[18F]氟代脱氧葡萄糖（FDG）测量区域脑葡萄糖代谢（脑功能的标志物），我们发现病态肥胖的受试者在躯体感觉皮层中的基线代谢高于正常值（).72 有证据表明躯体感觉皮层影响大脑DA活动73,74 包括调节苯丙胺诱导的纹状体DA释放。75 DA还可以调节人脑中的躯体感觉皮层。76 此外，我们最近显示了纹状体D2受体可用性与肥胖受试者的体感皮层中的葡萄糖代谢之间的关联。77 由于DA刺激信号显着并促进调理，78 DA躯体感觉皮层对食物刺激的调节可能会增强它们的显着性，这可能在食物和食物相关环境线索之间形成条件性关联中起作用。
彩色编码的统计参数图（SPM）结果显示在冠状面上，体感小丘的叠加图及其相应的三维（3D）渲染SPM图像显示肥胖代谢较高的区域 ...
OFC，其部分受DA活动的调节，是控制行为和突出归因（包括食物价值）的关键大脑区域。79,80 因此，它决定了食物的愉悦性和适口性作为其背景的函数。 在正常体重的个体中使用PET和FDG，我们发现暴露于食物线索（与我们提出的相关范例相同的范例增加了背侧纹状体中的DA）增加了OFC的新陈代谢，并且这些增加与饥饿感有关和对食物的渴望。81 食物刺激促进的OFC活化可能反映了下游的DAergic效应，并可能参与DA参与食物消费的动力。 OFC参与学习刺激 - 强化关联和调节。82,83 它还参与引发喂养的条件线索。84 因此，其继发于食物诱导的DA刺激的活化可导致消费食物的强烈动机。 OFC的功能障碍与包括暴饮暴食在内的强迫行为有关。85 这是相关的，因为食物诱导的条件反应可能导致暴饮暴食而不管饥饿信号。86
杏仁核是另一个涉及饮食行为的大脑区域。 更具体地说，有证据表明它涉及在食品采购过程中学习和识别物体的生物学意义。87 在短暂禁食后的食物摄入临床前研究中，杏仁核中的细胞外DA水平增加。88 使用PET和功能磁共振成像（fMRI）的功能性神经影像学研究表明，杏仁核与食物相关的刺激，味觉和气味激活。89–91 杏仁核还涉及食物摄入的情绪成分。 通过摄入能量密集的食物可以抑制应激诱导的杏仁核活化。18 杏仁核接收来自内脏器官的内部信号。 在我们用fMRI评估大脑激活对胃扩张反应的研究中，我们发现杏仁核活化与主观饱腹感之间存在关联。63 我们还发现，具有较高体重指数（BMI）的受试者在胃扩张期间在杏仁核中具有较少的活化。 由杏仁核介导的感知可能会影响给定膳食中食物的含量和体积。
外周代谢信号与脑DA系统的相互作用
许多外周代谢信号直接或间接地与DA途径相互作用。 高度可口的食物可以通过对大脑DA途径的作用超越内部稳态机制并导致暴饮暴食和肥胖。17 简单的碳水化合物如糖是主要的营养来源，占总能量摄入量的四分之一左右。 动物研究表明，葡萄糖直接调节腹侧被盖区和亚天然黑质的DA神经元活动。 中脑DA神经元还与胰岛素，瘦蛋白和生长素释放肽相互作用。11,92,93 Ghrelin激活DA神经元; 而瘦素和胰岛素抑制它们（）。 食物限制增加从胃释放的循环生长素释放肽并激活中脑边缘系统，增加NAc中的DA释放。93 fMRI研究表明，向健康受试者输注生长素释放肽可增强对参与快感和激励反应的大脑区域的食物线索的激活。94 胰岛素直接刺激葡萄糖代谢，起到神经递质的作用或间接刺激神经元葡萄糖摄取。 有证据表明，脑胰岛素在摄食行为，感觉处理和认知功能中起作用。95–97 破坏脑胰岛素受体的实验动物表现出增强的摄食。98 最近一项使用PET-FDG的人体研究表明，脑外胰岛素抵抗在外周胰岛素抵抗的受试者中共存，特别是在纹状体和岛叶（与食欲和奖赏有关的区域）。99 胰岛素抵抗受试者的这些大脑区域的胰岛素抵抗可能需要更高水平的胰岛素来体验奖励和进食的内感觉。 Leptin还通过调节DA途径（以及大麻素系统）在调节饮食行为方面发挥作用。 fMRI研究表明，瘦蛋白通过调节瘦素缺乏的人类受试者的纹状体中的神经元活动，可以减少食物奖励并增强对食物消耗期间产生的饱腹感信号的反应。100 因此，胰岛素和瘦素可以互补地起作用以改变DA途径并改变进食行为。 瘦素和大脑中的胰岛素抵抗DA途径使食物摄入更有效，并促进可口的食物摄入。101
大脑和肥胖
在肥胖的啮齿动物模型中也报道了DA在暴饮暴食和肥胖中的作用。102–105 在肥胖啮齿动物中用DA激动剂治疗诱导体重减轻，可能是通过DA D2-和DA D1样受体激活。106 长期用抗精神病药物（D2R拮抗剂）治疗的人体重增加和肥胖的风险更大，这部分是由D2R的阻断介导的。30 在肥胖小鼠中施用DA激动剂使其过度吞咽症正常化。105 我们的PET研究[11C] raclopride已经证明肥胖受试者中纹状体D2 / D3受体的可用性降低。107 肥胖受试者的BMI在42和60（体重：274-416 1b）之间，并且在研究之前它们的体重保持稳定。 在受试者禁食17-19小时并且在静止条件下（没有刺激，睁眼，最小噪声暴露）之后进行扫描。 在肥胖受试者中但不在对照组中，D2 / D3受体的可用性与BMI呈负相关（）。 为了评估肥胖中低D2 / D3受体是否反映了食物过度消耗的后果而不是肥胖之前的脆弱性，我们评估了食物摄入对Zucker大鼠D2 / D3受体的影响（遗传瘦素缺乏的啮齿动物模型）肥胖）使用放射自显影。108 动物对3个月的食物进行免费评估，并且在2个月时评估D3 / D4受体水平。 结果显示，Zucker肥胖（fa / fa）大鼠的D2 / D3受体水平低于瘦（Fa / Fa或Fa / fa）大鼠，食物限制增加了瘦肉和肥胖大鼠的D2 / D3受体，表明低D2 / D3部分反映了食品过度消费的后果。 与人类研究相似，我们还发现这些肥胖大鼠的D2 / D3受体水平与体重呈负相关。 还研究了BMI与脑DA转运蛋白（DAT）水平之间的关系。 啮齿动物研究表明肥胖小鼠纹状体中DAT密度显着降低。104,109 在人类中，最近的一项研究使用单光子发射断层扫描和[99 mTc] TRODAT-1用于研究静息状态的50亚洲人（BMI：18.7-30.6），显示BMI与纹状体DAT可用性呈负相关。110 这些研究表明，受刺激的DA系统参与体重过度增加。 由于DA途径涉及奖励（预测奖励）和动机，这些研究表明，DA途径的缺乏可能导致病理性进食作为补偿未受刺激的奖励系统的手段。
小组平均图像[11C] raclopride PET扫描基底神经节水平的肥胖和对照受试者。 相对于在对照受试者上获得的最大值（分布体积）来缩放图像并使用该图像呈现 ...
抑制控制和肥胖
除了享乐奖励反应，DA还在抑制控制中起重要作用。 抑制性控制的中断可能导致诸如成瘾之类的行为障碍。 有几种与DA传递相关的基因在药物奖赏和抑制控制中起重要作用。111 例如，健康受试者中D2受体基因的多态性与抑制性控制的行为测量相关。 具有与较低D2受体表达相关的基因变体的个体具有比具有与较高D2受体表达相关的基因变体的个体更低的抑制性控制。112 这些行为反应与扣带回和背外侧前额叶皮质的激活差异有关，这些是与抑制性控制的各种成分有关的脑区域。113 前额区域也参与抑制不适当的行为反应的倾向。114 在我们对吸毒成瘾受试者（可卡因，甲基苯丙胺和酒精）的研究中观察到D2R可用性与前额区域代谢之间的显着关联。115–117 我们发现这些受试者D2R可用性的降低与前额皮质区域的代谢减少有关，118 它涉及调节冲动控制，自我监控和目标导向行为。119,120 类似的观察记录在具有高度家族性酗酒风险的个体中。121 这些行为可能会影响个人自我调节饮食行为的能力。 以前使用PET工作[11C] raclopride，[11C] -d-苏-甲基哌醋甲酯（用于衡量DAT的有效性）和FDG，用于评估病态肥胖受试者（BMI> 40 kg / m）中DA活性与脑代谢之间的关联2)77 发现D2 / D3受体而非DAT与背外侧前额叶，眶额前和扣带皮层的葡萄糖代谢有关。 该研究结果表明D2 / D3受体介导的与肥胖受试者中抑制性控制有关的区域的失调可能是他们无法控制食物摄入的基础，尽管他们有意识地尝试这样做。 这使我们考虑到低D2 / D3受体调节肥胖受试者暴饮暴食风险的可能性也可能受其对前额叶皮质的调节驱动。
记忆和肥胖
对体重增加的易感性部分是由于个体对环境触发因素的反应的变化，例如食物的热量含量。 吃特定食物或食物渴望的强烈愿望是影响食欲控制的重要因素。 食物渴望是通过饥饿时吃特定食物的强化效果来学习能量的习惯。79 这是一个常见的事件，经常在所有年龄段报道。 然而，食物暗示和感官刺激也可以诱导食物渴望，无论饱腹感状态如何，表明调理不依赖于食物的代谢需要。122 功能性脑成像研究表明，吃特定食物的欲望与海马体的激活有关，这可能反映了其存储和检索所需食物的记忆的参与。123,124 海马体与涉及饱腹感和饥饿信号的大脑区域相连，包括下丘脑和岛叶。 在我们使用胃刺激和胃扩张的研究中，我们显示海马的激活可能来自下游刺激迷走神经和孤立核。63,125 在这些研究中，我们发现海马的激活与饱腹感有关。 这些发现表明海马和外周器官如胃在食物摄入调节中的功能联系。 海马体还通过调节NAc中的DA释放来调节刺激的显着性126 并参与激励动机。127 它还调节与抑制性控制有关的前额叶区域的活性。128 一项影像学研究表明，品尝液体餐会导致肥胖和以前肥胖的后海马体活动减少，但精益受试者则不然。 先前肥胖的海马中异常神经元反应的持续存在与其复发的易感性相关。 这些发现暗示了海马在肥胖的神经生物学中的作用。129 据报道，肥胖受试者渴望能量密集的食物，使它们容易发胖。130
治疗的意义
由于肥胖的发展涉及多个脑回路（即奖励，动机，学习，记忆，抑制控制），15 肥胖的预防和治疗应该是全面的，并采用多模式方法。 应在儿童早期开始改变生活方式（即有关营养，有氧运动，有效减压的教育），理想情况下，预防干预措施应在怀孕期间开始。 据报道，慢性减少食物摄入对健康有益，包括调节大脑DA系统。 我们最近在Zucker大鼠中进行的研究表明，与3月份长期食物限制相比，D2 / D3受体水平高于无限制食物进入的大鼠。 慢性食物限制也可以减轻年龄诱导的D2 / D3受体的丧失。108 这些发现与临床前研究报告一致，即慢性食物限制会影响行为，运动，奖励和减缓衰老过程。43,131,132 减少能量摄入的饮食调整仍然是任何减肥策略的核心。 一项比较流行饮食计划在市场上的有效性的研究发现了使用低碳水化合物，低饱和脂肪，中度不饱和脂肪和高蛋白质作为有效饮食策略的趋势。133,134 然而，许多人最初减肥但经过一段时间的减肥后开始增加体重。135 应该鼓励食品工业开发更有吸引力，更美味和更实惠的低卡路里食品，以便人们长期坚持饮食计划。136 强调社会支持和家庭咨询的饮食策略对于成功进行体重维持计划也很重要。137
即使在最小的冲击力运动中，增加的身体活动已经显示出在健康方面产生可测量的改善。 运动产生许多到达大脑的代谢，激素和神经元信号。 高水平的适应性与正常体重和肥胖个体的所有死亡原因的降低相关。 在跑步机上锻炼可显着增加大鼠纹状体中DA的释放。138 实验动物接受耐力运动训练（跑步机运行，每天1小时，5周每周12天）增加纹状体中DA代谢和DA D2受体水平。139 使用跑轮在10天内自愿在笼中运动的动物显示出海马中的神经发生增强。140 在脑MRI研究中报告了体育锻炼对人脑功能的影响，该研究比较了60个月的有氧运动训练后一组健康但久坐不动的老年人（79-6岁）的脑容量。141 干预改善了他们的心肺健康。 它还增加了灰色和白色区域的脑容量。 每日有氧健身活动较多的参与者前额皮质的体积较大，通常表现出与年龄相关的严重恶化。 在参与无氧运动（即拉伸，调色）的对照受试者中未观察到这些变化。 有氧健身活动可能有益于DA功能和认知。 实际上，对老年人的研究表明，身体活动改善了认知功能。142–145 健身训练对执行控制过程（即计划，工作记忆，抑制控制）的认知功能具有选择性影响，这通常会随着年龄的增长而下降。146 许多成功维持长期减肥的肥胖者报告积极参与身体活动。147 他们的成功率可能部分是由于运动可以防止代谢率降低，这通常伴随着慢性体重减轻。148 精心设计的有氧运动计划可以调节动力，减少心理压力，增强认知功能，所有这些都可以帮助个人保持体重控制。149
除了改变生活方式之外，正在开发药物疗法以与生活方式管理相结合来帮助减轻体重，从而改善体重减轻维持并减少与肥胖相关的医疗后果。 药物治疗有许多目标。 据报道，许多针对下丘脑的小分子和肽会增加饱腹感，减少食物摄入，并平衡啮齿动物模型中的能量稳态。150,151 然而，在临床试验中测试时，这些分子中的一些未能显示出有意义的体重减轻。152 肽YY3-36 （PYY），一种生理性肠源性饱腹感信号已显示出增加饱腹感和减少人类食物摄入的有希望的结果。153 成像研究表明，PYY的输注可调节皮质边缘，认知和稳态脑区的神经活动。17 在本研究中，禁食参与者在fNRI扫描的90分钟期间注入PYY或生理盐水。 下丘脑中的fMRI信号变化和从时间序列数据中提取的OFC与PYY和盐水日的每个受试者的随后的热量摄入进行比较。 在盐水日，受试者禁食并且具有较低的血浆PYY水平，下丘脑的变化与随后的热量摄入相关。 相比之下，在PYY当天PYY的高血浆水平模拟了喂养状态，OFC的变化预测了热量摄入，而与膳食相关的感觉经历无关; 而下丘脑信号改变没有。 因此，饮食行为的调节可以很容易地从稳态转变为享乐皮质边缘状态。 因此，治疗肥胖的策略应该包括调节食物摄入的享乐状态的药剂。 事实上，据报道，几种具有DA再摄取抑制剂（即安非他酮），阿片类拮抗剂（即纳曲酮）或其他调节DA活性的药物（即唑尼沙胺，托吡酯）组合的药物可促进肥胖者的体重减轻。科目。154–156 这些药物对长期体重维持的疗效需要进一步评估。
结论
肥胖反映了能量摄入和消耗之间的不平衡，其由能量稳态和享乐食物摄入行为的相互作用介导。 DA在调节异常进食行为的回路（即动机，奖励，学习，抑制控制）中起重要作用。 脑成像研究表明，肥胖个体的D2 / D3受体水平显着降低，这使得它们对奖励刺激的敏感性降低，这反过来又会使它们更容易受到食物摄入的影响，从而暂时弥补这种不足。 D2 / D3受体水平的降低也与抑制控制和加工食物适口性的脑区域代谢减少有关。 这可能是肥胖个体无法控制食物摄入量的基础，同时面临诸如暴露于高度可口的食物之类的诱因显着性。 这些研究的结果对于肥胖症的治疗具有意义，因为它们表明旨在改善脑DA功能的策略可能有益于治疗和预防肥胖症。
致谢
作者还感谢Brookhaven翻译神经影像中心的科技人员对这些研究以及自愿参加这些研究的人员的支持。
由美国能源部OBER（DE-ACO2-76CH00016），美国国家药物滥用研究所（5RO1DA006891-14、5RO1DA6278-16、5R21，DA018457-2），美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所提供的部分支持（RO1AA9481-11＆Y1AA3009），以及美国石溪大学医院普通临床研究中心（NIH MO1RR 10710）。
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