低多巴胺纹状体D2受体与肥胖受试者的前额代谢相关：可能的成因（2008）

评论：这项关于肥胖的研究，主要关注多巴胺（D2）受体及其与额叶功能的关系。 这项由NIDA负责人进行的研究表明，在所研究的两种机制中，过度食用者的大脑就像吸毒成瘾者一样。 与吸毒成瘾者一样，肥胖者具有低D2受体和低体位。 低D2受体是奖励回路的脱敏（麻木快感反应）的主要因素。 面前性意味着额叶皮层的新陈代谢较低，这与冲动控制不良，情绪增加和后果判断力差有关。 似乎低D2受体与额叶功能较低之间存在关联。 也就是说，过度刺激导致D2受体的下降，这会影响额叶。

影像学。 2008 Oct 1; 42（4）：1537-43。 doi：10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002。

Volkow ND, 王GJ, 特朗F., 福勒JS, Thanos PK, 洛根J., 亚历克西夫D., 丁YS, 王C., 马云, Pradhan K..

来源

国家药物滥用研究所，Bethesda MD 20892，美国。 [电子邮件保护]

抽象

多巴胺在抑制性控制中的作用已广为人知，其破坏可能导致失控的行为失调，例如肥胖。 但是，对多巴胺神经传递受损的机制干扰抑制控制的了解甚少。 我们之前已经记录了病态肥胖受试者中多巴胺D2受体的减少。 ţo评估多巴胺D2受体的减少是否与抑制性控制中涉及的前额脑区域的活性相关，我们评估了10个病态肥胖受试者中纹状体中多巴胺D2受体可用性与脑葡萄糖代谢（脑功能标记）之间的关系 （BMI> 40公斤/米2并将其与12个非肥胖对照组进行比较。 PET与[一起使用]11C] raclopride用于评估D2受体并[18F] FDG评估区域脑葡萄糖代谢。

在肥胖受试者中，纹状体D2受体的可用性低于对照，并且与背外侧前额叶，内侧眶额，前扣带回和躯体感觉皮质的代谢正相关。

在对照中，与前额叶代谢的相关性不显着，但与肥胖受试者的相比性不显着，这不允许归因于肥胖特有的关联。 纹状体D2受体与肥胖受试者的前额叶代谢之间的关联表明，纹状体D2受体的减少可能通过调节纹状体前额叶通路而导致暴饮暴食，这些途径参与抑制性控制和显着性归因。.

纹状体D2受体与躯体感觉皮质（处理适口性区域）代谢之间的关联可以成为多巴胺调节食物增强特性的机制之一。 食品.

关键词： 眶额皮质，扣带回，背外侧前额叶，多巴胺转运蛋白，Raclopride，PET

过去十年中肥胖和相关代谢疾病的增加引起了人们的担忧，如果不加以控制，这可能成为21st世纪头号可预防的公共卫生威胁（Sturm，2002）。 虽然多种因素导致肥胖的增加，但多样性的增加和可口食物的获取不容低估（Wardle，2007）。 由于食物供应和种类增加了暴饮暴食的可能性（审查 Wardle，2007）容易获得有吸引力的食物需要经常需要抑制吃它的欲望（Berthoud，2007）。 个体在抑制这些反应和控制食物摄入量方面的差异程度可能会调节他们在当前富含食物的环境中暴饮暴食的风险（Berthoud，2007).

我们已经证明，在健康个体中，D2受体在纹状体中的可用性调节了饮食行为模式（Volkow等人，2003)。 特别地，当暴露于负面情绪时进食的趋势与D2受体的可利用性呈负相关（D2受体越低，个人在受到情绪压力时进食的可能性就越高）。 此外，在另一项研究中，我们显示病态肥胖受试者（BMI> 40）的D2受体利用率低于正常水平，且这些降低与他们的BMI成正比（Wang等人，2001）。 这些发现使我们假设D2受体的低可用性可能会使个体面临暴饮暴食的风险。 事实上，这与调查显示阻断D2受体（抗精神病药物）会增加食物摄入量并增加肥胖风险的结果一致（Allison等人，1999）。 然而，低D2受体可用性增加暴饮暴食风险的机制知之甚少。

最近有研究表明，在健康对照组中，D2受体基因的多态性与抑制性控制的行为测量有关（Klein等，2007）。 具体而言，具有与较低D2表达相关的基因变体的个体具有比具有与较高D2受体表达相关的基因变体的个体较少的抑制性控制，并且这些行为反应与扣带回（CG）和背外侧前额叶的激活的差异相关。皮质（DLPFC），它是与抑制控制的各种成分有关的大脑区域（Dalley等，2004）。 这导致我们重新考虑以下可能性：DA对DLPFC和内侧前额叶区域的调节也可能导致D2受体利用率低的受试者暴饮暴食的较高风险，这已被证明可以抑制不适当的行为反应倾向（Mesulam，1985; Le Doux，1987; Goldstein和Volkow，2002）。 因此，我们对来自之前被招募作为研究的一部分的受试者的数据进行了二次分析，以评估D2受体的变化（Wang等人，2001）和肥胖中的脑葡萄糖代谢（Wang等人，2002）和来自年龄匹配对照的数据。 我们的工作假设是肥胖受试者的D2受体可用性与前额叶区域的活动中断有关。

对于这项研究，病态肥胖受试者和非肥胖受试者已经使用正电子发射断层扫描（PET）与[11C] raclopride测量DA D2受体（Volkow等人，1993a） 与 [18F] FDG测量脑葡萄糖代谢（Wang等人，1992）。 我们假设DA D2受体与前额叶区域（DLPFC，CG和眶额皮质）的代谢相关。

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主题

5±5 kg / m的10名病态肥胖受试者（35.9女性和10男性，平均51±5年龄）的平均体重（BMI：体重（千克）除以身高的平方米）2 从对广告做出回应的肥胖受试者库中选择。 12名非肥胖受试者（6女性和6男性，平均33.2±8年龄），平均BMI为25±3 kg / m2 被选作比较。 通过详细的病史，身体和神经学检查，EKG，常规血液检查以及精神药物的尿毒理学对参与者进行仔细筛选，以确保他们符合纳入和排除标准。 纳入标准为：1）理解并给予知情同意的能力； 2）BMI> 40公斤/米2 肥胖受试者和BMI <30 kg / m2 对于比较对象和3）20-55年龄。 排除标准为：（1）当前或过去的精神和/或神经系统疾病，（2）头部创伤，意识丧失大于30分钟，（3）高血压，糖尿病和可能改变大脑功能的医学状况，（4）使用过去6个月中的减重药物或减重手术程序，（5）过去4周的处方药，（6）过去或现在的酒精或药物滥用史（包括吸烟）。 指示受试者在扫描前一周停止任何非处方药物或营养补充剂1。 进行预扫描尿检以确保不存在精神活性药物使用。 在布鲁克海文国家实验室的机构审查委员会批准的参与之前，从受试者获得了签署的知情同意书。

PET成像

PET扫描使用CTI-931（Computer Technologies，Incorporated，Knoxville，Tenn。）断层扫描仪（分辨率6×6×6.5 mm FWHM，15切片）进行[11C] raclopride和[18F] FDG。 有关定位，动脉和静脉导管插入术，放射性示踪剂量化以及透射和发射扫描的详细信息已发布[11C] raclopride（Volkow等人，1993a），并为[18F] FDG（Wang等人，1992）。 简要说明[11环丙沙星，静脉注射4-10 mCi（注射时比活度> 0.25 Ci /μmol）后立即开始动态扫描，总共60分钟。 对于[18F] FDG，一次发射扫描（20 min）在静脉注射[35-4 mCi]后6 min取[18F] FDG。 扫描在同一天完成; [11首先进行C] raclopride扫描，然后进行[18F] FDG，后注入2 h [11C] raclopride允许衰变 11C（半衰期20 min）。 在研究期间，受试者睁着眼睛躺在PET相机中; 房间里灯光昏暗，噪音保持在最低限度。 在整个过程中，护士仍与受试者保持一致，以确保受试者在研究期间没有入睡。

图像和数据分析

感兴趣的区域（ROI）在[11对于纹状体（尾状核和壳核）和小脑获得C] raclopride图像。 ROI最初是在平均扫描中选择的（来自10-60 min的活动为[11C] raclopride），然后如前所述投射到动态扫描（Volkow等人，1993a）。 时间活动曲线为[11C] raclopride在纹状体和小脑和血浆中未改变示踪剂的时间活动曲线用于计算分布容积（DV）使用图形分析技术的可逆系统（Logan Plots）（Logan等人，1990）。 将作为纹状体中的DV与小脑中的DV（DVstriatum / DVcerebellum）减去1的比率获得的参数Bmax / Kd用作DA D2受体可用性的模型参数。 该参数对脑血流量的变化不敏感（Logan等人，1994).

为了评估D2受体可用性与脑葡萄糖代谢之间的相关性，我们使用统计参数映射（SPM）计算相关性（Friston等，1995）。 然后通过独立绘制的感兴趣区域（ROI）证实SPM结果; 也就是说，使用不是从SPM获得的坐标引导的模板获得的区域。 对于SPM分析，使用SPM 99包中提供的模板对代谢测量的图像进行空间标准化，随后使用16 mm各向同性高斯核进行平滑。 相关的重要性设定为 P<0.005（未校正的100体素），并且统计图覆盖在MRI结构图像上。

对于ROI分析，我们使用我们之前发布的模板提取区域（Wang等人，1992）。 在这个模板中，我们选择了内侧和外侧眶额皮质（OFC），前扣带回（CG）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）的ROI，我们假设“先验”与DA D2受体相关，尾状核ROIs和壳核，其中ROIs是纹状体D2受体被测量，并且顶叶（躯体感觉皮层和角回），颞（上，下颞回和海马），枕叶皮质，丘脑和小脑的ROI被选为中立投资回报率。

在纹状体中D2受体可用性与区域代谢测量之间进行Pearson积矩相关分析。 D2受体与来自ROI的区域代谢之间相关性的显着性水平设定为 P<0.01和的值 P<0.05被报告为趋势。 使用回归一致性的整体检验来检验组之间相关性的差异，并将显着性设定为 P

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成果

肥胖受试者的纹状体D2受体可用性（Bmax / Kd）的测量值显着低于非肥胖对照组（2.72±0.5对比3.14±0.40，学生） t 测试= 2.2， P

对肥胖受试者进行SPM分析以评估D2受体可用性与区域脑葡萄糖代谢之间的相关性，表明它在4簇中显着，其集中在（1）左前和右前额叶（BA 9），CG（BA 32）和左侧眶额皮质（BA 45）:( 2）左前额叶​​（BA 10）; （3）腹侧扣带回（BA 25）和内侧眶额皮质（BA 11）; 和（4）右躯体感觉皮层（BA 1，2和3）（图。 1, 表1).

图。 1  

用SPM获得的脑图显示纹状体D2受体可用性与脑葡萄糖代谢之间的相关性是显着的。 意义对应于 P<0.005，未校正，簇大小> 100体素。
表1  

SPM揭示的脑区域显着（P<0.005）纹状体D2受体可用性与葡萄糖代谢之间的相关性

对纹状体中DA D2受体可用性与使用ROI提取的代谢指标之间的相关性的独立分析证实了SPM发现。 该分析显示左右DLPFC（对应于BA 9和10），前CG（对应于BA 32和25）和内侧眶额皮质（内侧BA 11）的相关性是显着的。 它还证实了与右躯体感觉皮层（后中脑顶层皮层）的显着相关性（表2, 图。 2).

图。 2  

在前额叶区域和躯体感觉皮层中，DA D2受体可用性（Bmax / Kd）与区域葡萄糖代谢（μmol/ 100 g / min）之间的回归斜率。 这些相关性的值显示在 表2.
表2  

相关系数（r 价值观）和显着性水平（P 对于肥胖受试者和对照组中纹状体DA D2受体可用性（Bmax / Kd）和区域脑代谢的测量值之间的相关性

此外，使用ROI的分析也显示出与左躯体感觉皮层的显着相关性，并显示出右角回和右尾状突的趋势（表2, 图。 2）。 与其他皮质（枕骨，颞叶和侧眶额皮质），皮质下（丘脑，纹状体）和小脑区域的相关性不显着。

相反，在对照中，ROI分析显示D2受体可用性和代谢之间唯一显着的相关性在左中央后回。 在右侧眶额皮质和右侧角回中存在相关性的趋势。

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讨论

在这里，我们显示在病态肥胖的受试者DA D2受体可用性与前额区域（DLPFC，内侧眶额皮质和前CG）的代谢活动相关。 这些地区都与调节食物消费和肥胖个体的食欲过度有关（Tataranni等，1999, Tataranni和DelParigi，2003）。 我们还显示与躯体感觉皮层（中央后皮质）的代谢显着相关，这在肥胖和非肥胖对照（仅左侧区域）中都是显着的。 虽然我们假设与前额区域的相关性与躯体感觉皮层的关联是一个意想不到的发现。

D2受体与前额叶代谢的关联

D2受体可用性与前额区域代谢之间的显着关联与我们在吸毒成瘾受试者（可卡因，甲基苯丙胺和酒精）中的先前发现一致，我们发现D2受体的减少与前额皮质区域的代谢减少有关。 (Volkow等，1993b; Volkow等人，2001; Volkow等人，2007).

类似地，在酗酒家族风险高的个体中，我们记录了D2受体可用性与前额代谢之间的关联（Volkow等人，2006）。 肥胖和成瘾的共同之处在于，尽管意识到其负面影响，但无法抑制行为。 因为前额区域涉及抑制控制的各种组成部分（Dalley等，2004）我们假设肥胖受试者的纹状体中D2受体的低可用性（Wang等人，2001）和肥胖的啮齿动物模型（Hamdi等人，1992; Huang等，2006; Thanos等，2008）可能部分通过DA对参与抑制性控制的前额叶区域的调节而导致肥胖。

该研究结果还表明，与肥胖风险相关的前额叶区域的多巴胺能调节可以通过D2受体进行冥想。 这与遗传研究一致，后者特别暗示D2受体基因（TAQ-IA多态性）与肥胖易感性有关（Fang等人，2005; Pohjalainen等，1998; Bowirrat和Oscar-Berman，2005）。 此外，TAQ-IA多态性，似乎导致脑（纹状体）中较低的D2受体水平（Ritchie和Noble，2003; Pohjalainen等，1998; Jonsson等，1999）最近发现与抑制行为的能力下降有关，导致负面后果和前额区激活受损（Klein等，2007）。 同样，临床前研究表明了这一点具有低D2受体水平的帽动物比具有高D2受体水平的同窝仔畜更具冲动性 (Dalley等，2007）。 因此，我们的研究结果进一步证明D2受体与抑制性控制和冲动性的关联部分是由它们对前额区域的调节所介导的。 在这方面，有趣的是，与瘦人相比，大脑形态学研究报告肥胖受试者的前额叶皮质灰质体积减少（Pannacciulli等，2006).

D2受体与DLPFC之间的关联特别令人感兴趣，因为该区域最近涉及内源性抑制故意行为 (黄铜和Haggard，2007）。 神经元活动先于个人的意向意识出现200-500 ms（Libet等，1983）引起了一些人对故意行动背后的“自由意志”概念的质疑，并提出控制反映了抑制我们不希望采取的行动的能力。 确实，有人建议，这种否决权或“自由不会”可能是我们施加“自由意志”的方式（Mirabella，2007). 在肥胖的情况下，可以假定暴露于食物或食物条件线索将导致参与获取和食用食物的神经元系统的非意志激活，并且控制反映了抑制这些有意进食的能力。 food。 人们可以设想DLPFC的功能是如何不正确的，它可以抑制导致负面结果的行为，例如因为我们不想增加体重而不饿的时候进食，可能导致暴饮暴食。 成像结果显示，肥胖受试者餐后DLPFC激活的下降比瘦人更为明显（支持这一假设）Le等人，2006).

D2受体可用性与内侧眶额皮质（OFC）和前CG之间的关联与它们参与食欲调节是一致的 (Pliquett等，2006）。 有几种方法可以提出OFC和CG的多巴胺能激活中断会增加暴饮暴食的风险。 内侧OFC涉及突出归因，包括食物的价值（Rolls和McCabe，2007; Grabenhorst等，2007; Tremblay和Schultz，1999因此，其继发于食物诱导的DA刺激的活化可能导致消费食物的强烈动机，伴随着不能抑制它。 此外，因为当强化物贬值时，OFC活动的中断导致学习型协会逆转的损害（Gallagher等人，1999这可能导致继续进食，当食物的价值被饱腹感贬值时，可以解释为什么OFC的损害与包括暴饮暴食在内的强迫行为有关（Butter等，1963, 约翰逊，1971）。 OFC也参与学习刺激 - 强化协会和调节（Schoenbaum等，1998, Hugdahl等人，1995）因此可以参与条件提示引发喂养（Weingarten，1983）。 这是相关的，因为食物诱导的条件反应很可能导致暴饮暴食而不管饥饿信号（Ogden和Wardle，1990).

背侧CG（BA 32）涉及需要监测活动的情况下的抑制性控制，从而与其与之相互作用的DLPFC的活性受到干扰（Gehring和Knight 2000）可能进一步损害肥胖个体抑制过度饮食倾向的能力。 腹侧CG（BA 25）涉及调节对突出刺激的情绪反应（奖励和厌恶）（Elliott等人，2000）和成像研究表明BA 25被天然和药物奖励激活（Breiter等，1997, Francis等人，1999; Berns等，2001）。 因此，我们之前在健康对照中报告的D2受体与暴露于负面情绪时的进食倾向之间的负相关（Volkow等人，2003）可以通过调节BA 25介导。

前额叶区域的代谢活动与D2受体之间的关联可以反映来自腹侧和背侧纹状体的前额叶皮质的投射（Ray和Price，1993），这些区域涉及食物的增强和激励作用（Koob和Bloom，1988）和/或来自腹侧被盖区（VTA）和黑质（SN），它们是纹状体的主要DA投影（Oades和Halliday，1987）。 然而，前额皮质也向纹状体发送投射，因此该关联可以反映DA纹状体活动的前额调节（Murase等，1993).

在非肥胖对照中，D2受体和前额叶代谢之间的相关性不显着。 在先前的研究结果中，我们已经显示D2受体和前额代谢之间的显着相关性，在D2受体可用性低的成瘾受试者中，但在对照组中没有（Volkow等人，2007）。 然而，肥胖组和对照组之间相关性的比较并不显着，这表明D2受体与前额叶代谢之间的关联不太可能是肥胖（或成瘾）的独特之处。 Volkow等人，2007）。 更可能的是，肥胖个体中观察到的更强的相关性反映了肥胖（Bmax / Kd范围2-2.1）中比受试者（Bmax / Kd范围3.7-2.7）更大范围的纹状体D3.8受体测量。

在解释这些发现时，考虑到[11C] raclopride是一种放射性示踪剂，其与D2受体的结合对内源性DA敏感（Volkow等人，1994因此，肥胖受试者中D2受体可用性的降低可以反映低受体水平或DA释放的增加。 肥胖动物模型的临床前研究证明D2受体浓度降低（Thanos等，2008），这表明肥胖受试者的减少反映了D2受体水平的降低。

D2R与躯体感觉皮层的相关性

我们没有“先验地”假设D2受体与躯体感觉皮层的代谢之间存在关联。 当与额叶或颞区相比时，关于DA在顶叶皮质中的影响知之甚少。 在人脑中，顶叶皮质中D2受体和D2 mRNA的浓度远低于皮质下区域，与前额皮层报道的相当（Suhara等人，1999; Mukherjee等人，2002; Hurd等人，2001）。 虽然关于躯体感觉皮层在食物摄入和肥胖中的作用的文献有限。 影像学研究报告了暴露于低热量食物视觉图像的正常体重受试者的躯体感觉皮层激活（Killgore等人，2003）和饱腹感（Tataranni等，1999），我们在肥胖受试者的躯体感觉皮层中显示出高于正常的基线代谢（Wang等人，2002）。 最近的一项研究报告称，在瘦素缺乏的肥胖个体中，瘦素的使用会使他们的体重正常化并减少顶叶皮层的大脑活动，同时观察与食物相关的刺激（Baicy等，2007）。 最近通过对126功能成像研究的荟萃分析研究证实了纹状体和躯体感觉皮层之间的功能连接性，该研究记录了躯体感觉皮层与背侧纹状体的共激活（Postuma和Dagher，2006）。 但是，从我们研究中的相关性我们不能确定关联的方向。 因此我们无法确定与D2受体的关联是否反映了DA对体感皮层的调节和/或体感皮层对纹状体D2受体可用性的影响。 实际上，有足够的证据表明，体感皮层会影响大脑DA活动，包括纹状体DA的释放（Huttunen等人，2003; Rossini等，1995; 陈等人，2007）。 还有证据表明DA调节人脑中的躯体感觉皮层（Kuo等人，2007）。 因为DA刺激信号显着并促进调节（Zink等人，2003, Kelley，2004），DA对体感皮质对食物的反应的调节可能在食物与食物相关的环境线索之间的条件关联的形成以及肥胖症中食物的增强价值上发挥了作用（Epstein等人，2007).

研究局限

这项研究的局限性在于我们没有获得神经心理学测量，因此我们无法评估前额区域的活动是否与这些肥胖受试者的认知控制的行为测量相关。 虽然关于肥胖的神经心理学研究是有限的，并且研​​究结果被肥胖的医学并发症（即糖尿病和高血压）所混淆，但有证据表明在肥胖受试者中抑制性控制可能被破坏。 具体而言，与正常体重的个体相比，肥胖的受试者选择不太有利，这一发现与抑制性控制受损和前额叶功能障碍一致（Pignatti等，2006）。 此外，肥胖个体中注意力缺陷多动障碍（ADHD）的发生率也会升高，其中涉及冲动性的破坏。Altfas，2002）。 同样，冲动性与某些人群的高BMI有关（Fassino等人，2003并且在健康控制中，BMI也与执行功能的任务有关，它可以调节冲动（Gunstad等人，2007).

此外，在本文中，我们关注前额叶皮层对抑制性控制和冲动性的作用，我们认识到前额皮质涉及广泛的认知操作，其中许多在肥胖受试者中没有被破坏（Kuo等人，2006, Wolf等人，2007）。 有可能导致肥胖的前额皮质功能是通过纹状体前额叶通路对DA调节敏感的功能（罗宾斯，2007; Zgaljardic等，2006).

额叶的前额活动失调和执行功能的损害都不是肥胖所特有的。 实际上，已经在许多疾病中记录了前额叶代谢异常和执行功能障碍，包括多巴胺能累及的疾病，例如成瘾，精神分裂症，帕金森氏病和多动症（Volkow等，1993b; Gur等，2000; 罗宾斯，2007; Zgaljardic等，2006).

另一个限制是PET的空间分辨率有限[11C] raclopride方法不允许我们测量小脑区的D2受体可用性，这些区域对于调节食物相关行为（如下丘脑）很重要。

最后，相关性并不意味着因果关联，并且需要进一步的研究来评估肥胖受试者中前脑功能中破坏的DA大脑活动的后果。

总结

该研究显示肥胖受试者在纹状体中的D2受体与DLPF，内侧OFC和CG（涉及抑制性控制，显着性归因和情绪反应性及其破坏的脑区域可导致冲动和强迫行为）中的活性之间存在显着关联，其中表明这可能是肥胖症中低D2受体可能导致暴饮暴食和肥胖的机制之一。 此外，我们还记录了D2受体与躯体感觉皮层代谢之间的显着关联，这可能调节食物的增强特性（Epstein等人，2007）值得进一步调查。

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致谢

我们感谢David Schlyer，David Alexoff，Paul Vaska，Colleen Shea，Youwen Xu，Pauline Carter，Karen Apelskog和Linda Thomas所做的贡献。 这项研究得到了NIH的内部研究计划（NIAAA）和DOE（DE-AC01-76CH00016）的支持。

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