纳洛酮减弱大鼠对孵化的蔗糖渴望（2007）

。 作者手稿; 可在PMC 2010 Jun 5中找到。

以最终编辑形式发布为：

PMCID：PMC2881196

NIHMSID：NIHMS205439

抽象

合理

提示诱导的渴望先于药物复发并导致饮食失调。 已经证明阿片拮抗剂可有效减少对药物和食物的渴望。 渴望回应以前与奖励相关的刺激，在复发的动物模型中增加或孵化过度禁欲。

目标

本文旨在确定阿片拮抗剂纳洛酮对蔗糖渴望孵化的抗逆作用。

方法

106雄性Long-Evans大鼠按压10％蔗糖溶液2 h /天，持续10天。 在强制禁欲的1或30的任一天，大鼠消退6 h，然后注射（ip）盐水或纳洛酮（0.001，0.01，0.1，1或10 mg / kg）。 然后，大鼠对1 h作出响应，以呈现在自我给药训练期间先前呈现的每次蔗糖递送的音调+光提示。

成果

在30天和1天（渴望孵化）之后，大鼠在消退和生理盐水后反应更多。 除了在10天1 mg / kg之后响应减少的趋势外，纳洛酮在30日主要有效。 在30当天，除0.1 mg / kg外，纳洛酮在所有剂量下均显着降低了反应。

结论

对阿片拮抗剂的敏感性随时间的增加与阿片剂强制戒断后鸦片系统的时间依赖性变化一致。 这些变化可能部分地成为蔗糖渴望孵化的基础。 此外，这些发现可用于支持使用纳洛酮作为长期禁欲的抗消化药物。

关键词： 成瘾，吃，纳曲酮，肥胖，鸦片，强化，复发

介绍

药物上瘾和食物上瘾行为很普遍（; ; ）。 肥胖在许多情况下是暴饮暴食的结果，是一个特别突出的公共卫生危机，因为在过去的20年（美国疾病预防控制中心），美国的比率翻了一番。 因此，为了减轻这些与成瘾有关的问题，必须了解导致过量药物和食物摄入的过程。

食物和药物奖励由类似的神经回路介导（）。 虽然药物滥用的长期后果可能与适应不良的饮食习惯在超微结构的大脑变化方面有所不同（），神经适应调解学习不同类别的奖励（例如，食物与药物）可能是相似的（）。 这些适应性以及它们对应的行为变化（学习）通常使用成瘾行为的动物模型进行研究（).

提示诱导复发以寻求奖励是一种模式，提供了对寻求药物的神经生物学的洞察力（）以及最近对食物寻求的洞察力（, ; ）。 在该动物模型中，大鼠响应于呈现先前与奖励的自我管理相关的刺激（音调+光）。 回应的程度被视为奖励寻求的衡量标准，并作为“渴望”的衡量标准。 使用这个模型，我们和其他人已经确定并描述了在禁止自我管理期间对药物和食物线索做出响应的时间依赖性增加（; 评论）。 除了发现渴望蔗糖的“孵化”能够抵抗旨在减少蔗糖的操作（例如，用蔗糖饱食; ），我们发现大鼠对强制禁欲1月可卡因对1日的反应增强作用不太敏感（）。 这一发现表明大脑奖励系统敏感性随时间的变化，并使我们考虑这种传播系统如何受到蔗糖渴望孵化的影响或对其有所贡献。

阿片类药物是一种候选系统。 已发现阿片类拮抗剂（通常为纳洛酮或纳曲酮）可减少食物窒息者和/或肥胖者对食物的渴望和食物摄入量（; ）。 他们还减少了对香烟和酒精的渴望（; ）。 在大鼠研究中，纳曲酮对可卡因提示的反应减弱（），酒精提示后酒精暴露（），并在存在酒精配对判别刺激的情况下作出反应（）。 此外，在可卡因训练的大鼠中， 研究发现，海洛因在禁欲后期对恢复可卡因寻求行为的早期影响更大 - 交叉敏感性表明DA或鸦片系统（或两者）在渴望的孵化中被改变。 通过向腹侧被盖区域微量注射阿片类激动剂/拮抗剂来增加/减少伏隔核（NAcc）中的DA释放（VTA; ; ）和内源性阿片类药物介导大鼠的食物摄入量（）包括食用食物的动机（）。 因此，正如我们已经观察到强制戒断对DA敏感性的影响与响应蔗糖配对线索有关（），我们假设我们也会看到操纵影响阿片系统响应蔗糖配对提示的时间依赖效应。

在本研究中，我们评估了阿片拮抗剂纳洛酮对蔗糖渴望孵化的影响。 由于阿片拮抗作用对条件奖励的影响，更不用说奖励渴望的孵化，尚未进行广泛表征，我们选择了广泛的剂量范围用于我们的研究。 以前的研究员; ; ; ; ; ; ; ）描述了纳洛酮和类似纳曲酮在超低剂量（低至1 pg / kg），极低剂量（30 ng / kg）和中度（1-5 mg / kg）至相对较高剂量范围（上调）的行为相关效应至20 mg / kg）。 我们选择亚种中的剂量到高范围，因为非常低/超低范围的剂量可能会被非经典（非受体阻断）机制所拮抗（).

材料和方法

动物

受试者是在西华盛顿大学心理学动物园饲养的106雄性Long-Evans大鼠（350-450 g）。 在实验期间，每周一，周三和周五对大鼠称重。 将大鼠保持在Mazuri啮齿动物小丸上，除了一般程序中所述之外，随意提供水。 除一般程序中所述外，颗粒和水也可在自我给药室中随意获得。 除了在每日训练或测试期间将它们带到自我管理室时，所有大鼠仍然单独饲养在动物园中。 将大鼠维持在逆12：12 h光 - 暗循环中，在7 AM处关灯。对大鼠进行的所有程序遵循NIH动物护理指南并且由西华盛顿大学动物护理和使用委员会批准。

设备

由Med Associates（佐治亚州，佛蒙特州）系统控制的自我管理室有两个杠杆，但只有一个杠杆（一个活动的，可伸缩的杠杆）激活了输液泵。 还记录了另一个杠杆上的按压（不活动的静止杠杆）。 将10％蔗糖溶液递送到液滴容器中用于口服（Med Associates）。 这些腔室有四个红外发射器和探测器（Med Associates），它们以自我管理腔室的每个10.5厘米的井字形图案（从墙壁每个6厘米的前梁，从墙壁每个4.5厘米的侧梁）排列。不锈钢吧台。 发射器/探测器固定在门或后壁的有机玻璃上或侧壁上的有机玻璃插件上。 光束被设定为计算完整断裂的数量。 运动活动系统被整合到Med Associates数据收集系统中。

一般程序

在第一次训练之前的17小时，将大鼠的笼中缺水。 最初在自给药室中没有水，但是当大鼠学会对蔗糖作出可靠的反应（> 20蔗糖/天）时，或在对大鼠进行自给药训练3天后，水返回到自给药室。学习压榨蔗糖的速度很慢。 剥夺水48小时后，将水倒入笼中。 实验包括三个阶段：训练，禁欲和测试。 如引言中所述，在测试阶段的响应（恢复条件）被视为渴望的指标。 在测试过程中，杠杆压力机从未用蔗糖增强过。 培训和测试从8:30 AM开始

训练阶段

训练大鼠自我施用递送到液滴容器中的蔗糖（0.2 ml）。 训练在10每日2-h训练中进行，持续加强计划（每个杠杆按压加强），每次获得奖励后40-s超时。 杠杆压力机在超时期间被计算但没有后果。 每个阶段都开始时插入主动杆和红色室内灯的照明，整个会话期间仍然如此。 5-s音（2,900 Hz，背景上方20 dB）+光（主动杆上方的7.5 W白光）伴随每个奖励传递的离散复合提示。 在每个会话结束时，室内灯关闭，主动杆缩回。 获得的奖励数量没有限制。

强迫禁欲阶段

在训练阶段结束时，老鼠（n= 8-11大鼠/组）被随机分配到强制禁欲期之一（1或30天）。 在组之间比较训练行为（蔗糖摄入量，活动和非活动杠杆响应）以确保组在训练期间彼此之间没有显着差异。 老鼠在强制禁欲期间住在动物园。 在测试之前的2天的下午施用盐水以使动物适应注射。

测试阶段：灭绝响应

在测试当天，给予所有大鼠6，1-h消退期，其通过5 min分开，直到它们达到对先前活动杠杆的小于15应答/ 1 h的消光标准。 在这些会话期间不存在音调+光离散提示。 每个1-h会议都开始介绍主动杆和室内照明。 在每次训练结束时，室内灯关闭，主动杆缩回。 给予两只大鼠额外的1-h消退期以达到15-应答/ 1 h标准。

测试阶段：响应提示

在最后一次5-h消亡会话之后，此会话开始了1分钟。 在此会话之前立即进行腹腔注射生理盐水或纳洛酮（0.001，0.01，0.1，1或10 mg / kg）。 针对提示诱导的蔗糖渴望的测试由1-h会话组成，其中对先前活动的杠杆的响应导致在连续增强计划上呈现音调+光提示，其具有40-s超时。

测试阶段：运动活动

在整个测试阶段收集运动活动。

数据分析

训练阶段

每日蔗糖呈现（输注），主动杠杆反应和无效杠杆反应使用单独的重复测量ANOVA（RM ANOVA）使用时间（训练天1-10）和日间的其他组间因子（1或30）进行分析和剂量（盐水，0.001，0.01，0.1，1或10 mg / kg纳洛酮）以验证在不同时间点和不同剂量的纳洛酮测试的大鼠接受相同的训练。

测试阶段

来自灭绝期的数据（消光响应）和提示诱导的蔗糖寻求测试（对提示的响应）分别分析对先前活动杠杆的总非增强响应和对非活动杠杆的响应。 使用具有组间因子Day（1或30）和剂量（盐水，0.001，0.01，0.1，1或10mg / kg纳洛酮）的ANOVA分析这些数据。 随后的RM ANOVA在消退响应主动杠杆响应上进行，以确认在药物操作之前用盐水或纳洛酮测试的组没有差异。 在此ANOVA中，时间是6，1 h灭绝会话。 来自消退响应的总运动计数和针对提示会话的响应也使用单独的ANOVA使用日和剂量因子进行分析。 配对样本 t 在消退的第6小时响应的主动杠杆响应和盐水处理组的响应提示之间进行测试，以验证恢复程序在强制禁欲时间点产生强烈的线索诱导响应。 独立样本 t 在生理盐水处理日1组和盐水处理日30组之间的响应提示中，用活动杠杆响应进行测试以验证蔗糖渴望的孵育。

所有统计比较均使用SPSS版本12.0进行。 使用LSD测试进行ANOVA后的事后比较。 组数据以文本和图中的平均值±SEM表示。

成果

训练阶段

从研究中除去未能表现出一致的自我给药行为的五只大鼠（训练时的平均输注量大于平均值以下的2标准偏差）。 那些获得自我管理的人（N= 106），每日培训10次，蔗糖分娩次数增加[时间的影响， F （9，846）= 22.9， p<0.001]。 此外，在训练过程中，对主动杆的响应会增加[时间的影响， F （9，846）= 8.4， p<0.001]，而对无效杠杆的响应减少了[时间的影响， F （9，846）= 56.8， p<0.001]表示杠杆之间的强烈区分。 在训练的最后一天，大鼠在活动杆上平均按压167±11.4次，在不活动杆上平均按压3.4±0.5次。 Day或Dose的任何措施均无显着的主要影响或相互作用，表明在实际操作Day和Dose进行测试之前，所有组均等效。

测试阶段：灭绝响应

在30当天1测试濒临灭绝的大鼠在活动杠杆上的反应比在XNUMX日测试的大鼠更多[日， F （1，94）= 47.1， p<0.001]，表明了对蔗糖渴望的培养。 在第1天，活动杠杆在63.3小时内的平均响应为5.2±6，而在第135天的8.9小时内为6±30。如材料和方法所示，在灭绝响应的6小时内，随后的杠杆方差分析（RM ANOVA）（ 6，1小时课程）确认了总体响应随时间的增长，主要影响为Day， F （1，94）= 47.1， p<0.001，并且与时间的互动非常重要， F （5，470）= 10.1， p<0.001。 这种互动以及时间的重大影响， F （5，470）= 157.6， p<0.001确认在灭绝响应的6小时内响应显着降低。 没有剂量的显着影响，除按日交互作用外，也没有任何显着的交互作用，这表明在第1天或第30天随后注射盐水或纳洛酮的组在统计学上相似。 在这两天，灭绝6小时响应的时间过程是，第一小时的响应速度显着下降（1±36.6对3.5±64.6响应，第一天对第4.9天）远大于第六小时（ 1±30对6±3.0对，第0.4天对第7.8天）。

非活动杠杆响应在30日也略高，平均7.4±1.8对20.2±1.7响应超过6 h，天1和30， F （1，94）= 26.6， p<0.001。 在第30天和第1天的灭绝响应测试期间，在第3,154.4天和第113.1天的3,932.8小时内，平均有111.4±6 vs. 1±30个光束断裂，分别有更多的光束断裂， F （1，94）= 24.1， p<0.001。 对于无效的杠杆反应或运动行为，DOSE均无明显影响，且无显着相互作用（p 值范围从0.2到0.8）进一步证明治疗组在注射盐水或纳洛酮之前没有差异。

测试阶段：响应提示

对于生理盐水治疗组，在强制禁欲的1和30天的响应提示期和第6小时的消退中，主动杠杆响应更大。 该 t 价值观 t （10）= - 2.6， p<第0.05天的<1和 t （6）= - 5.8， p第0.001天<30（未显示数据）。 因此，在盐水条件下的大鼠对蔗糖配对的提示具有可靠的反应。 在响应提示期间，主动杠杆响应的方差分析显示Day具有显着影响， F （1，94）= 86.1， p<0.001，剂量， F （5，94）= 4.6， p<0.01，以及按剂量互动的一天， F （5，94）= 3.8， p<0.01。 结合确定第1天盐水和第30天盐水反应之间的显着差异， t （16）= - 6.1， p<0.001，并检查数据（图。 1）表示渴望蔗糖配对的培养物。 如材料和方法所示，这个单一 t 作为操作检查进行测试，验证在盐水处理的大鼠中观察到热衷于孵化。 然后有必要消除孵育的影响，以检查纳洛酮在每个时间点的作用。 我们用两种方法做到了这一点。 首先，我们只是在1和30日独立检查数据。 在1当天响应的主动杠杆的ANOVA显示没有纳洛酮的主要作用， F （5，46）= 1.6， p= 0.2。 然而，盐水组和10 mg / kg组之间的比较表明纳洛酮减弱反应的趋势（p= 0.06）。 在30当天响应的主动杠杆的ANOVA揭示了纳洛酮的显着主要作用， F （5，48）= 4.7， p<0.01。 重大事后差异显示在 图。 1。 其次，为了明确比较纳洛酮在第1日与30日的有效性，我们通过将数据转换为平均盐水响应的百分比来消除孵育的影响（当天1响应为当天1盐水的百分比和当天30响应为一天中30盐水的百分比）。 然后使用Day（1或30）和Dose（0.001，0.01，0.1，1或10 mg / kg纳洛酮）的组间因子对这些转化的数据进行ANOVA。 ANOVA揭示了Day的重要影响， F （1，78）= 4.7， p<0.05，剂量， F （4，78）= 2.6， p<0.05，并且Dose交互作用近乎显着， F （4，78）= 2.4， p= 0.05。 由于这是一个主体间设计，这种方法不能提供与受试者的药物影响行为与其自身基线（受试者内部设计）相比较的统计效力; 然而，它确实提供了一种统计方法来比较由于另一个变量的影响已经不同的组中的药物效应。 如中所示 图。 2在测试的30最低剂量（1和2 mg / kg）中，纳洛酮在0.001天对0.01日更有效。 图2 表示从100中减去盐水数据的百分比，以表示纳洛酮在减弱时的有效性响应提示主动杠杆响应（100％将完全消除响应）。

图。 1 

纳洛酮对1日30日对蔗糖配对线索的响应的影响。 手段±SEM表示主动杠杆响应。 星号表示与日1有显着差异（仅表示盐水组以突出孵育 ...
图。 2 

纳洛酮对1日30日对蔗糖配对提示的响应的有效性。 100表示平均值±SEM，减去盐水响应的百分比（每组计算的盐水百分比作为对提示的响应除以盐水响应 ...

在30日与1日相比，非活动杠杆响应更高， F （1，94）= 8.8， p<0.01，但是没有剂量效应，也没有明显的相互作用。 无效杠杆反应的“孵化”实际上很小，第0.8天平均为0.4±1，第2.4天平均为0.4±30。

在响应提示期间的运动活动，与非活动杠杆响应一样，在30日与1日相比更高， F （1，94）= 4.4， p<0.05。 同样，没有DOSE的作用，也没有明显的相互作用。 第516天的运动平均活动时间为53.3±1次，而第672天的平均运动活动为52.5±30次。

讨论

本研究检测了阿片拮抗剂纳洛酮在强迫戒断的早期和晚期减弱对蔗糖配对线索的反应的有效性。 纳洛酮被发现几乎完全在1月对强迫禁欲的1日减弱应答（图。 1）。 此外，在第30天观察到剂量 - 效应关系，其中纳洛酮在相当低剂量（0.001和0.01 mg / kg）和更高剂量（1和10 mg / kg）下减弱反应，但不是在中等剂量（0.1 mg） /公斤; 图。 1）。 这些结果支持了我们的假设，即纳洛酮可有效减少食物搭配线索的反应。 这进一步使我们认为，在蔗糖自我施用的强制戒烟的数周内，阿片系统的某些方面存在时间依赖性变化，这与蔗糖渴望的孵化相似。 总的来说，因为大鼠在30日对低剂量的纳洛酮更敏感（图。 2），我们得出结论，鸦片系统的某些方面对于1月份对蔗糖自我管理的强制禁欲变得越来越敏感。

在这种复发大鼠模型中，纳洛酮对渴望的减少与纳洛酮在人体接触香烟，酒精和食物线索时的抗衰老作用相同（; ; ; ）。 实际上，动物模型是有效的。 然而，最近一项关于单剂量纳曲酮在存在辨别刺激时作出反应的研究（先前表明蔗糖的可用性）未发现纳曲酮对条件反应的影响（）。 这种不一致可能是由于几个方法问题。 首先，我们正在研究由于先前与蔗糖配对的离散线索的偶然呈现而复发，而 评估歧视性刺激的影响。 处理这些不同类型的线索似乎需要不同的神经基质（; ）。 其次，我们观察了纳洛酮在强迫禁欲的第30天时最可靠的效果 在大约15天灭绝后进行了测试。 还有考虑到功效差异来解释纳洛酮和纳曲酮之间的差异; 然而，这是不太可能的，因为纳曲酮剂量（2.5 mg / kg）与我们的较高剂量相似。 除纳曲酮的半衰期较长外，纳洛酮和纳曲酮的剂量相互比较（).

我们不相信纳洛酮在本研究中的作用是由于通过促进躯体戒断症状引起的行为抑制。 在给予纳洛酮之前或之后，我们的大鼠没有显示任何明显的阿片依赖性体细胞体征。 虽然没有系统评估，但我们没有观察到在强迫禁欲或测试日期间经典的阿片类药物戒断（毛发直立，腹泻，牙齿颤动或其他震颤/晃动）。 此外，体重增加超过强制戒断，并且运动活动不受纳洛酮的影响（数据未显示）。 在摄入葡萄糖的方案后，已经描述了纳洛酮沉淀戒断的这种体细胞征兆（）。 然而，该方案（12 h 25％葡萄糖在12 h中交替与8 h每天强制禁食XNUMX天）在糖和食物剥夺条件方面与本研究有很大不同（我们的大鼠糖含量较低，从不食用剥夺）。 此外， 使用两倍大剂量的纳洛酮，20 mg / kg，作为我们的最高剂量。

本研究解释纳洛酮的时间依赖性影响的一个限制是在1日对蔗糖配对的提示的响应相对较低。 虽然这与日30比较时突出了渴望效应的孵化，但它留下了在1响应当天普遍缺乏对纳洛酮的影响的可能性是由于纳洛酮对响应率和/或“地板”的效力的依赖性。 “这两种替代假设使我们在本研究中对纳洛酮的有效性的解释给予了谨慎; 然而，关于速率依赖性的研究支持这样一种普遍性，即较低的响应率应该更容易受到干扰（; ）。 此外，虽然没有统计学意义，但高剂量的纳洛酮有减少对1日提示的反应的趋势（p= 0.06，10 mg / kg与生理盐水，总ANOVA ns; 看到 图。 1）。 这表明缺乏地板效应。

纳洛酮对30日响应的剂量 - 效应曲线是特殊的。 该药物在极低剂量和较高剂量下有效但不是中等剂量的事实可能表明减弱对蔗糖配对线索的响应的多种机制。

双相效应的机制可能是拮抗剂对我们测试剂量的区域效力。 例如，NAcc与VTA中有更多的阿片受体（; 和指导阿片激动剂的显微注射研究（; ）进入NAcc和VTA已观察到位点特异性阿片受体亚型和一般剂量 - 效力差异。 可能是较低剂量的纳洛酮在这​​些区域之一中更有效，而在较高剂量下，两个区域都受到影响。 中剂量可以在连接这些大脑区域的DA系统的整体抑制中产生“不平衡”。 实际上，这可能会增加动机响应的可变性。 这是我们在0.1 mg / kg剂量后观察到的。 检查反应数据显示，来自该组的10只大鼠，0.1 mg / kg组中的3只大鼠产生70或更多反应（70，70，72），而3只大鼠产生少于25反应（15，18，24） 。 该组中剩余的大鼠响应29-41次（29，32，38，41），而盐水平均值为46.4。 因此总体而言，来自个体大鼠的数据检查的趋势是在0.1 mg / kg之后对盐水的响应减少，而一些大鼠实际上表现出响应的增强。

最后，尽管纳洛酮在第30天相当选择性地减弱了线索诱导的反应，但它并没有减少30响应当天1水平（图。 1）。 因此，我们可能只观察到蔗糖渴望孵化的任何整体神经适应的部分衰减。 作为热衷孵化调节剂的其他发射器系统是进一步研究的候选者。 谷氨酸可能是一种选择 最近发现谷氨酸自身受体激动剂LY379268对谷氨酸释放的抑制减弱了全身给药或直接给予杏仁核中央核的蔗糖渴望的孵化（）。 GABA是另一种可能的靶点，因为VTA GABA神经元可能抑制中脑边缘DA神经元（; ）; 因此，GABA受体将成为影响动机行为的目标。 最后，DA本身将是一个很好的候选者，特别是考虑到我们之前观察到可卡因强化响应对蔗糖配对线索的时间依赖性降低（).

结论

由于纳洛酮在强制禁欲后期最为有效，因此它可能是减少食物渴望的理想潜在治疗选择。 例如，超过90％的节食者达不到减重目标（）。 目前的结果还补充了使用纳洛酮和纳曲酮的临床研究，以减少对食物渴望和贪食症，酒精摄入和吸烟的复发（; ; ; ）。 这些发现支持阿片系统在复发中的一般作用，包括与几种奖励类别相关的渴望行为。

致谢

这项研究得到了NIDA / NIH资助DA016285-01以及代表性不足的少数民族学生补充奖（DA016285-01-S2）的支持。

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