多巴胺对肥胖的贡献的概念模型的神经和神经成像证据（2015）

Ansley Grimes Stanfill，博士，RN，^1,2 Yvette Conley，博士，³ Ann Cashion，博士，RN，FAAN，⁴ 卡罗尔汤普森，博士，DNP，ACNP，FNP，CCRN，FCCM，FAANP，FAAN，⁵ Ramin Homayouni，博士，⁶ 帕特里夏考恩，博士，RN，² 和 唐娜海瑟薇，博士，RN，FAAN²

随着肥胖症的发病率持续上升，临床医生和研究人员都在寻求解释为什么有些人会变胖，而有些人却没有。 虽然热量摄入和身体活动肯定发挥作用，但一些人仍然在增加体重，尽管仔细注意这些因素。 越来越多的证据表明遗传学可能发挥作用，一种可能的解释是神经递质多巴胺途径内基因的遗传变异。 这种可变性可能导致食物的有益特性的无序体验。 这篇文献综述探讨了关于肥胖与大脑中多巴胺能奖赏途径之间关系的现存知识，特别是从神经影像学和神经发生数据提供的有力证据。 Pubmed，Google学术搜索以及护理和相关健康文献的累积索引使用搜索词进行搜索 多巴胺，肥胖，体重增加，食物成瘾，与中皮质和中脑边缘（奖赏）途径相关的脑区域，以及相关的多巴胺能基因和受体。 这些条款通过200文章返回。 除了一些哨兵文章之外，还在1993和2013之间发表了文章。 这些数据表明肥胖的概念模型强调多巴胺能遗传贡献以及更多传统的肥胖风险因素，如人口统计学（年龄，种族和性别），身体活动，饮食和药物。 更好地了解导致体重增加和肥胖的变量对于有效的临床治疗是必不可少的。

肥胖问题

根据疾病控制中心，在2007和2009之间，美国肥胖的发病率增加了1.1％（国家卫生统计中心，2010），净额增加2.4百万美国人符合肥胖标准（体重指数[BMI]大于30 kg / m）²）。 肥胖是一种可改变的风险因素，与各种合并症（包括心血管疾病和糖尿病）有很强的相关性。 此外，肥胖（与不良饮食和缺乏体力活动有关）是美国死亡的主要原因之一（Mokdad，Marks，Stroup和Gerberding，2004年）。 文化和社会因素肯定在肥胖的发展中发挥作用，但个体因素决定了在特定情况下谁将会或不会变得肥胖。

通常，导致肥胖的体重增加归因于摄入的卡路里超过用于代谢和身体活动的卡路里。 传统的减肥计划涉及减少食物摄入量和增加运动消耗的卡路里量。 然而，这些饮食计划对许多人来说并不成功。 在某些情况下，人们会经历“溜溜球”效应，他们会在计划中保持一段时间并减轻体重，但在他们离开计划时会迅速恢复，只能重新开始循环。 一些研究人员认为，那些在长期体重管理方面有极大困难的人可能在遗传上与其他人不同。 虽然肥胖被认为是多基因疾病，但这些遗传差异中的一些可能围绕奖赏神经递质多巴胺。

多巴胺的作用

研究人员长期以来一直认为多巴胺与肥胖研究有关（Hoebel，1985）。 虽然许多其他神经递质（如γ-氨基丁酸，谷氨酰胺，血清素和去甲肾上腺素）可以在食物摄入中起作用，但实验证据表明多巴胺是最常与食物奖励直接相关的物质。 Olds和Milner的经典实验（1954） 首先表明，老鼠会痴迷地按下杠杆来接受对大脑多巴胺能奖赏中心的刺激。 这些发现构成了第一个建议，即大脑中多巴胺的释放与愉悦的感觉有关。

与食物摄入相关的愉悦感也与多巴胺的释放有关（Baik，2013）。 在其多巴胺能系统功能正常的个体中，即使是熟悉的食物的短暂提示，例如嗅觉或视觉，也可以开始多巴胺释放过程。 一旦对这些线索的反应开始，多巴胺能正常的人就会认为整个吃的体验是令人愉快的。 特别是，高度可口的食物，例如糖和脂肪含量较高的食物，比不太可口的食物更能刺激多巴胺能通路（Baik，2013).

多巴胺的释放通常也会导致食物消耗后产生饱腹感，如下所示 Barry，Clarke和Petry（2009） 观察到如果多巴胺释放被化学阻断，受试者报告食欲增加。 当患者服用抗精神病药物时，这种化学阻滞在临床上发生，这通常与体重增加有关（Allison等人，1999）。 或者，当突触多巴胺水平增加时，食欲降低。 临床上也会出现这种现象，当患者接受某些药物治疗注意力缺陷多动障碍时，被认为与多巴胺活性转运蛋白1基因的阻断有关（DAT1; 卡普，珍珠和康隆，2005年）。 此外，研究还揭示了多巴胺水平与动物模型中饮食行为变化之间的这种关系。 以对蔗糖的时间敏感性限制为模型的“节食”大鼠与不受限制地获得蔗糖的那些相比，具有多巴胺水平，多巴胺受体和转运机制的改变（贝洛，卢卡斯和哈纳尔（2002）; 贝洛（Bello），斯威加特（Sweigart），拉科斯基（Lakoski），诺尔根（Norgren）和Hajnal，2003年; Hajnal＆Norgren，2002年).

因此，在临床前和临床模型中，多巴胺能系统平衡的任何破坏都可能导致饮食模式的混乱。 因此，具有多巴胺能系统改变的个体可能会过度提高其多巴胺水平，以试图从食物中获得愉悦的感觉。 虽然这似乎违反直觉，但研究人员假设暴饮暴食是个体试图弥补多巴胺能反应降低的一种尝试（Volkow，Wang，Tomasi和Baler，2013年）。 长期，过度消费导致体重增加和肥胖的发展。

多巴胺能通路

多巴胺存在于整个大脑中，但它集中在四种主要途径：黑质纹状体通路，tuberoinfundibular通路，mesolimbic通路和mesocortical通路（Chinta＆Andersen，2005年）。 黑质纹状体通路从黑质到纹状体，并且它主要负责运动。 当该途径的某些部分功能失调时，干扰会导致帕金森病。 tuberoinfundibular途径包括下丘脑和垂体中的多巴胺能投射，并且它对激素催乳素的发育和调节是重要的。 然而，研究并未显示这些途径中的任何一种与肥胖密切相关。 相反，被称为“奖励途径”的中脑边缘和中皮层通路包括与冲动性，自我控制和与成瘾行为相关的愉悦感觉相关的多巴胺能区域，并且与肥胖密切相关。 有关所有四种多巴胺能通路功能的更详细概述和投影图，请参阅 Chinta和Andersen（2005）.

多巴胺与肥胖的关系归因于中脑边缘通路，其起源于腹侧被盖区并且向伏隔核内突出。 这些区域位于中脑区域，超出了我们的意识控制范围。 为了应对饥饿线索（部分由激素如生长素释放肽，瘦素和胰岛素驱动），腹侧被盖区多巴胺能神经元的活动增加（Opland，Leinninger和Myers，2010年）。 中脑皮质通路从腹侧被盖区突出到控制奖励和动机的大脑皮层的较高推理中心。 通常，由于奖励机制和愉悦感觉之间的密切相互作用，这两种途径被组合并称为中脑皮质神经通路。 研究表明，mesolimbocortical途径与许多类型的奖励经历相关联，但它与性和食物等基本快乐联系最强烈，与金钱，利他和艺术乐趣等高阶乐趣联系较少（克林格尔巴赫（Kringelbach）和贝里奇（Berridge），2010年).

多巴胺受体基因

与肥胖最广泛关联的多巴胺受体基因是多巴胺受体D2（DRD2），多巴胺受体D3（DRD3）和多巴胺受体D4（DRD4）。 所有这些受体都具有7个跨膜结构域并且是G蛋白偶联受体。 这三种受体也被归类为D2样受体，这意味着它们抑制细胞内环腺苷一磷酸（cAMP）以抑制该信号通路（Baik，2013).

多巴胺转运蛋白基因

神经递质转运蛋白是细胞膜门户，其从突触中去除神经递质并调节神经传递的强度和持续时间。 在多巴胺的情况下，只有一种转运蛋白，多巴胺活性转运蛋白，溶质载体家族6（神经递质转运蛋白），成员3（SLC6A3）。 同样的基因也被称为 DAT1.

在3的非翻译区域 SLC6A3 / DAT1，有一种VNTR可以极大地影响突触中的多巴胺清除率。 Heinz等人。 （2000） 已经表明这种VNTR改变了mRNA翻译成蛋白质。 但是，有关每种变体含义的证据有些混杂。 已经表明，九重复等位基因增加了转录 SLC6A3 / DAT1，导致更多的运输者。 结果，更多的多巴胺经历突触前神经元的再摄取，并且可用于结合突触后神经元的多巴胺较少（Blum，Chen，et al。，2011）。 然而，其他研究人员已经表明，与9重复等位基因相比，具有10重复等位基因的受试者具有较低数量的多巴胺转运蛋白（Heinz等，2000).

多巴胺降解基因

与奖赏相关的其他重要多巴胺能基因包括儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶异构体A和B（MAOA 和 MAOB）。 这些基因编码分解多巴胺的酶，并且与神经递质的再摄取一起，减少突触间隙中可用的多巴胺的量。 当这些降解机制改变时，可用多巴胺的水平可以增加或减少。

资金

作者披露了本文的研究，作者和/或出版物的以下财务支持：这项工作得到NIH / NINR资助1F31NR013812的支持（PI：Stanfill，共同赞助者：Hathaway和Conley; NIH; / NINR授予T32 NR009759（PI：Conley），并获得南方护理研究学会论文奖（PI：Stanfill）。

利益冲突声明

作者声明在本文的研究，作者和/或出版物方面没有潜在的利益冲突。

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