评论：研究揭示了肥胖个体的敏感性和虚弱性。 两者都是与成瘾相关的大脑变化的标志。
中脑（A）中尾状核的葡萄糖代谢在肥胖与瘦人中显着较高（B）。
在大多数西方国家，肥胖的患病率和严重程度每年都在增加。 虽然肥胖通常仅仅是由于过多的能量摄入导致的，但目前尚不清楚为什么有些人容易暴饮暴食并且体重增加。
由于中枢神经系统与饥饿信号的处理和控制食物摄入密切相关，因此体重增加和肥胖的原因可能在大脑中。
图尔库大学和阿尔托大学的研究人员现在已经发现了大脑在肥胖中的作用的新证据。 研究人员测量了它的功能 脑电路 参与多种脑成像方法。
结果表明，在肥胖和瘦的个体中，参与奖励过程的大脑纹状体区域的脑葡萄糖代谢明显更高。 此外，肥胖个体的奖励系统对食物图片的反应更加强烈，而参与认知控制的额叶皮层区域的反应则受到抑制。.
“结果表明，即使人体不需要额外的能量摄取，肥胖者的大脑也可能会不断产生促进进食的信号”，图尔库大学兼职教授Lauri Nummenmaa说道。
“结果突出了大脑在肥胖和体重增加中的作用。 该结果不仅对目前的肥胖模型产生重大影响，而且对肥胖的药理和心理治疗方法的发展也具有重要意义。” Nummenmaa说。
参与者是病态肥胖的个体和精益，健康的对照。 他们的大脑 葡萄糖代谢 用正电子测量 发射断层扫描 在身体在胰岛素信号传导方面饱食的情况下。 大脑反应 测量食物的照片用 功能磁共振成像.
该研究由芬兰科学院，图尔库大学医院，图尔库大学，ÅboAkademi大学和阿尔托大学资助。
结果于1月27th，2012在科学期刊PLoS ONE上发表。
研究：背侧纹状体及其边缘连接介导肥胖的异常预期奖励处理
Lauri Nummenmaa，Jussi Hirvonen，Jarna C. Hannukainen，Heidi Immonen，Markus M. Lindroos，Paulina Salminen，Pirjo Nuutila .. PLoS ONE，2012; 7（2）：e31089 DOI： 10.1371 / journal.pone.0031089
抽象
肥胖的特征在于促进奖励寻求和控制认知控制的大脑回路的不平衡。 在这里，我们显示背侧尾状核及其与杏仁核，岛叶和前额叶皮质的关系有助于肥胖中的异常奖励处理。 我们用19- [16F] fluoro-2-脱氧葡萄糖测量了病态肥胖（n = 18）和正常加权（n = 2）受试者的局部脑葡萄糖摄取[18F] FDG）正电子发射断层扫描（PET）在正常血糖高胰岛素血症和功能磁共振成像（fMRI）期间，而预期的食物奖励是通过反复呈现开胃和温和的食物图片诱导的。 首先，我们发现肥胖的背侧尾状核中的葡萄糖摄取率高于正常体重的受试者。 其次，肥胖受试者在尾状核中显示出增加的血液动力学反应，同时在功能磁共振成像中观察开胃与温和的食物。 尾状体还显示与肥胖与正常体重受试者的杏仁核和岛叶相关的任务相关功能连接增加。 最后，与正常体重的受试者相比，肥胖受试者对背外侧和眶额皮质中的开胃食物与温和食物的反应较小，并且未能激活背外侧前额叶皮质与背侧尾核中的高葡萄糖代谢相关。 这些研究结果表明，增加对肥胖外部食物线索的敏感性可能涉及背侧尾状核所引起的异常刺激 - 反应学习和激励动机，这反过来可能是由于杏仁核和岛叶的异常高输入以及由功能失调的抑制控制引起的。额叶皮质区。 奖励回路的响应性和互连性的这些功能变化可能是解释肥胖暴饮暴食的关键机制。
引文： Nummenmaa L，Hirvonen J，Hannukainen JC，Immonen H，Lindroos MM，et al。 （2012）背侧纹状体及其边缘连接介导肥胖中的异常预期奖励处理。 PLoS ONE 7（2）：e31089。 DOI：10.1371 / journal.pone.0031089
责任编辑： 唐亚平，路易斯安那州立大学健康科学中心，美利坚合众国
收稿日期： 八月19，2011; 接受：1月2，2012; 发布时间：2月3，2012
版权： ©2012 Nummenmaa等。 这是一份根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷方。
资金： 这项工作得到了芬兰科学院的支持（拨款#256147和#251125 http://www.aka.fi）到阿尔托大学的LN（AivoAALTO Grant， http://www.aalto.fi）Sigrid Juselius基金会（www.sigridjuselius.fi/foundation）图尔库大学医院（EVO grant http://www.tyks.fi）。 资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。
利益争夺： 作者宣称没有竞争利益存在。
介绍
在大多数西方国家，肥胖的患病率和严重程度每年都在增加 [1]。 不受限制的可口食物供应是促进肥胖的最明显的环境因素 [2]在食物短缺的条件下，通过摄入高糖和高脂肪来促进能量快速摄入的基因已经成为现代社会中普遍存在的高热量食物的一种负担。 因此，为了对抗当前的肥胖流行病，必须了解哪些因素决定了食物消费是否被追求或限制。 饮食提供营养，但也高度强化，因为它引起强烈的愉悦和奖励感。 比较研究已经确定，包含皮质下（杏仁核，下丘脑，纹状体）和皮质前（运动，前运动，眼眶和内侧前额）区域的相互关联的奖励回路在引导食欲行为中起关键作用。 [3], [4], [5]。 人体功能成像研究进一步表明，奖励回路的子组件有助于处理外部食物线索，如食物图片 [6], [7], [8], [9]并且奖励回路的功能障碍也与肥胖和药物成瘾有关。 [2], [10], [11], [12], [13], [14]。 在本研究中，我们展示了补品活动，区域反应以及奖励回路的相互关联性如何可能是解释暴饮暴食和肥胖的关键机制。
可口的食物具有强大的动力。 仅仅看到美味的蛋糕或我们最喜欢的食物的气味可能会引起强烈的进食欲望，接触这些线索可能会超越生理饱腹感信号并引发食物消耗 [15]。 暴饮暴食因此可能取决于奖励回路和抑制奖励寻求的网络之间的平衡，例如背外侧前额皮质 [16], [17], [18]。 来自人类成像研究的现有文献表明，肥胖的特点是这些系统的不平衡，因为奖励回路对于奖励肥胖的预期过度活跃并且抑制网络可能无法对奖励回路施加控制 [2], [10], [11], [12], [13], [14], [19]。 奖励回路对食物的反应能力存在很大的个体差异，这可能是导致暴饮暴食和肥胖的关键因素 [2]。 人格特质奖励驱动与食物渴望和体重正相关 [20]，fMRI研究表明，它还能预测体重正常人群的腹侧纹状体对开胃食物的反应 [21]。 类似地，自我报告的对外部食物线索的敏感性与奖励回路的互连性正相关 [22]。 根据这些研究结果，fMRI研究已经证实，肥胖个体的奖励回路对于仅仅看到食物是过敏的。 肥胖个体对杏仁核，尾状核和前扣带皮层食物图片的反应升高 [10], [19]并且已经提出多巴胺能奖赏回路的这种过度活跃可能使肥胖个体易于暴饮暴食。 PET研究进一步证明了药物滥用和食物摄入过多的机制中的多巴胺能共性，这表明至少在某些情况下肥胖可能被定性为“食物成瘾”。 中脑的多巴胺能奖赏途径调节食物和药物的消耗 [23] 特别是通过创造食物和药物渴望的感觉 [24]药物和食物通过增加边缘区域的多巴胺发挥其增强作用。 患有成瘾性疾病的患者基线D显着降低2 受体（D.2R）在施用滥用药物后纹状体中的密度和钝化的多巴胺释放。 与滥用药物类似，食物消耗与健康受试者背侧纹状体中的多巴胺释放有关，并且释放的多巴胺量与食物愉悦度的评级正相关。 [12]。 与成瘾性疾病患者相似，肥胖受试者的基线纹状体D较低2R密度，与BMI成方向成比例 [11].
尽管奖励回路的灵敏度改变可能是解释肥胖的关键因素，但仍然难以确定奖励回路究竟如何有助于肥胖个体中与食物相关的预期奖励功能。 首先，之前的示范表明，正常体重和肥胖受试者的食物对回报的回应有所提高 [10], [19] 没有解决大脑中奖励回路的强直基线活动的差异。 前额皮质中的低葡萄糖代谢预测低纹状体多巴胺D2 肥胖者的受体密度-奖励回路失调的标志- [17]。 然而，处理预期奖励的神经网络的强直活动是否预测对外部食物线索的功能反应是未知的。 其次，只有少数研究采用系统级方法来测试肥胖是否会改变奖励回路的功能连接性。 虽然最近对健康人进行的成像研究表明，人体奖励回路内的连通性取决于个体对外部食物线索的敏感性 [22]另一项涉及肥胖和体重正常的人士表示，肥胖特别与杏仁核到眶额皮质（OFC）的功能连接不足以及从OFC到腹侧纹状体的连接增强有关。 [25]。 然而，这些功能变化背后的确切神经机制仍然未知。
在这项研究中，我们结合使用多模式脑成像[18F] FDG PET，具有fMRI实验，涉及通过呈现开胃和温和食物图片诱导的预期奖励。 请注意，尽管实际上没有向参与者提供奖励，但为了简明起见，我们使用术语“预期奖励”，因为看到食物等高回报目标可靠地引起腹侧纹状体的奖励预期反应，即使实际上没有奖励交付 [21]。 已经确定葡萄糖利用与加标频率紧密相关 [26]因此，葡萄糖代谢率可用于测量休息期间大脑的强直基线激活。 通过使用引发的高胰岛素钳夹 [27] 在PET扫描过程中，我们能够比较在人体处于饱足状态的胰岛素信号方面肥胖者和正常体重者的脑葡萄糖代谢。 功能磁共振成像实验使我们能够比较肥胖和体重正常的人在观察开胃食品还是平淡食品时在区域性大脑反应和奖励回路的有效连通性方面是否有所不同。 最后，结合PET和fMRI数据使我们能够使用PET扫描得出的局部葡萄糖代谢率（GMR）来预测fMRI实验中大脑对开胃食品的反应。
材料和方法
参与者成员
芬兰西南医院区伦理委员会批准了研究方案，所有参与者都签署了伦理委员会批准的知情同意书。 该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。 表1 介绍参与者的摘要。 肥胖组由19名神经完整的病态肥胖受试者组成（M体重指数 = 43.87，SD体重指数 = 6.60）。 其中五人使用口服抗糖尿病药物，并被排除在PET研究之外。 16名神经完整的正常体重志愿受试者作为对照（M体重指数 = 24.10，SD体重指数 = 2.07）并且在年龄，身高和高血压指数（即血压）方面与患者匹配。 饮食失调，严重精神障碍和药物滥用是所有参与者的排除标准。 由于头部运动过度，一名正常体重的受试者被排除在fMRI数据分析之外。
表1。 参与者的特征。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.t001
行为测量
在实验之前，参与者使用视觉模拟量表评估他们的饥饿感。 在fMRI实验后，参与者使用自我评估人体模型在计算机上评估实验刺激的效价（愉悦与不愉快） [28] 范围从1（令人不愉快）到9（愉快）。
PET采集和分析
这些研究是在12小时禁食后进行的。 在PET研究之前，受试者避免摄入含咖啡因的饮料和24吸烟。 从前一天晚上开始禁止任何形式的剧烈运动。 两个导管插入肘前静脉，一个用于生理盐水，胰岛素和葡萄糖输注和注射放射性示踪剂[18F] FDG，另一个进入相反的暖臂，用于采集动脉血。 如前所述使用正常血糖高胰岛素钳夹技术 [27]。 胰岛素输注速率为1 mU·kg - 1 ·分钟 - 1 （Actrapid，Novo Nordisk，哥本哈根，丹麦）。 在高胰岛素血症期间，通过静脉内输注20％葡萄糖来维持血糖正常。 根据从动脉化血液每5-10 min测量的血浆葡萄糖浓度调节葡萄糖输注速率。 在100 + -10分钟的正常血糖高胰岛素钳夹时，[18F] FDG（189±9 MBq）静脉内注射40秒，并开始动态脑扫描40 min（帧; 4•30 s，3•60，7•300）。 在扫描期间，抽取动脉血样用于放射性分析。 如前所述，使用分辨率为4.25 mm的GE Advance PET扫描仪（General Electric Medical Systems，Milwaukee，WI，USA）进行PET研究 [29], [30]。 [18F] FDG如前所述合成 [31]。 用自动伽马计数器（Wizard 1480 3“，Wallac，Turku，Finland）测量血浆放射性。
如前所述，分别从动态PET扫描测量每个体素的脑葡萄糖摄取速率 [29], [30]，除了使用了0.8的集总常数 [32]。 使用SPM 5软件进行参数化葡萄糖代谢图像的标准化和统计分析（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）。 使用线性和非线性变换将参数化图像标准化为MNI空间中的内部葡萄糖代谢模板，并使用FWHM 10 mm的高斯核进行平滑。 标准化参数图像的简单t对比用于分析葡萄糖代谢中的组差异。 统计阈值设置为p <.001，未经校正，最小簇大小为100个连续体素。 对于PET数据中的小体积校正（SVC），使用WFU棘爪在解剖学上定义了奖励系统内的先验兴趣区域（尾状核，杏仁核，丘脑，绝缘体和眶额皮质）。 [33] 和AAL [34] 地图集。
fMRI的实验设计
刺激和设计总结如下 图1。 刺激是数字化的全彩色照片，包括开胃食品（如巧克力，披萨，牛排），平淡无奇的食物（如小扁豆，卷心菜，薄脆饼干）和与低级视觉特征相匹配的汽车，如平均光度，RMS对比度和全球能源。 29健康志愿者的独立样本评估了SAM刺激的效价（不愉快与愉悦）。 效价分析（M开胃的 = 6.64，M平淡 = 3.93，M汽车 = 4.41）证明开胃食品被评为比平淡食品更令人愉悦，t（28）= 10.97，p <.001，而汽车，t（28）= 7.52，p <.001，但没有差异在无味的食物和汽车的愉悦感中，t（28）= 1.19。
图1。 fMRI的实验设计和使用的刺激的例子。
参与者观察了15.75开胃食品，汽车和温和食品的交替时代。 每个时期由六个实验刺激组成，伪随机地混合三个空事件。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.g001
在扫描时，受试者观察交替的15.75-第二时期，其包含来自一个类别（开胃食物，温和食物或汽车）的六种刺激，并混合三个无效事件。 为了研究食物图像的隐式处理，我们使用短暂的刺激显示持续时间和与刺激的享乐价值无关的行为任务：单个试验包括1000 ms呈现刺激图像，然后是低对比度中心交叉（750 ms）。 空事件包括低对比度交叉的1750 ms表示。 食物和汽车刺激轻微地移动到屏幕的左侧或右侧，并且指示参与者根据呈现刺激的哪一侧按下左或右按钮。 在无效试验中，没有要求回应。 在每个时期期间刺激的顺序相对于试验类型（刺激或无效）是伪随机的，使得不超过三个连续试验是相同类型的。 这种伪随机化提高了设计效率，同时保留了天真参与者刺激发作的不可预测性 [35]。 刺激的视野被随机化并完全平衡。 总共有72开胃食品试验（在12时代），72平淡食品试验（在12时代）和144汽车试验（在24时代）。 为了最大化设计的力量并防止观看开胃食物的遗留效应，刺激时期的顺序被固定，使得汽车刺激时期始终呈现在开胃和温和的刺激时期之间。 任务的起始时期在参与者之间得到了平衡。 总任务持续时间为14分钟。 在开始fMRI实验之前，参与者在扫描仪外部执行任务。
fMRI获取和分析
扫描过程发生在早晨或中午（9 am-2 pm）。参与者被指示在扫描前至少三小时不要进食和饮水。 在Turku PET中心使用Philips Gyroscan Intera 1.5 T CV Nova Dual扫描仪进行MR成像。 高分辨率解剖图像（1 mm3 使用T1加权序列（TR 25 ms，TE 4.6 ms，翻转角30°，扫描时间376 s）获取分辨率）。 全脑功能数据采用回波平面成像（EPI）序列采集，对血氧水平依赖（BOLD）信号对比敏感（TR = 3000 ms，TE = 50 ms，90°翻转角，192 mm FOV，64×64矩阵，62.5 kHz带宽，4.0 mm切片厚度，切片之间的0.5 mm间隙，按升序获取的30交错切片）。 获得总共270功能体积，并丢弃第一个5体积以允许平衡效应。 使用SPM5软件对数据进行预处理和分析（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）。 对EPI图像进行时间插值以校正切片时间差，并通过刚体转换重新调整到第一次扫描以校正头部运动。 使用线性和非线性转换将EPI和结构图像共同注册并标准化为MNI空间中的T1标准模板（蒙特利尔神经学研究所（MNI） - 用于脑映射的国际联盟），并使用FWHM 8-mm的高斯核进行平滑。
区域效应分析
使用两阶段过程（第一和第二阶段）实现了全脑随机效应模型。 这种随机效应分析基于受试者间的差异评估了效应，因此可以推断出参与者的来源。 对于每个参与者，我们使用GLM来评估任务参数对BOLD激活指标的区域影响。 该模型包括三个实验条件（开胃食品，平淡食品和汽车）和无兴趣的影响（调整参数）以说明与运动有关的差异。 使用高通滤波器（截止时间为128秒）消除了低频信号漂移，并应用了时间自相关的AR（1）建模。 单独的对比图像是使用对比开胃的食物–平淡食物以及食物的主要效果（即对比其他有趣的开胃和淡味食物）生成的。 二级分析在新的GLM中使用了这些对比图像，并生成了统计图像，即SPM-t映射。 对于第一级的平衡设计（即，每个受试者的事件相似，数量相似），该第二级分析非常接近真实的混合效果设计，并且受试者之间和受试者之间都有差异。 初步分析显示，当严格的错误发现率（FDR）校正为p <.05时，第二组组之间的对比均不显着。 因此，统计阈值设置为p <.005，未经校正，对于组间比较，最小簇大小为20个连续体素。
一般线性模型（GLM）中的心理生理相互作用（PPI）
两个大脑区域之间的生理连接性可以根据心理背景而变化 [36] 被称为心理生理学互动（PPI）。 PPI可以通过对任务相关协方差的上下文调制敏感的一般线性模型来识别。 与动态偶然建模或网络连通性的结构方程建模相比，PPI不需要指定的解剖模型。 相反，人们从“源”区域开始，并识别大脑中具有上下文相关连接的任何其他“目标”体素/群集。 目标区域不需要单独与任务或上下文相关联，而是与这些因素之间的相互作用相关联。 重要的PPI本身并不表明源区和靶区之间因果影响的方向或神经化学，也不表示连接是由单突触或多突触连接介导，也不是从结构到时代的结构神经可塑性的变化。 然而，它们确实表明区域系统之间的相互作用，并且PPI的结果符合其他连接方法，例如动态因果建模 [37].
右尾状核被用作开胃减肥食品对比的连通性分析的来源区域。 使用PET数据分析中的第二级肥胖与正常体重对比的该区域的全局最大值（2，8，4）（见下文）来得出源区域中心的统计独立估计; 这有效地防止了源区选择中的“双重浸入” [38]，并在理论上实现了PET和fMRI数据的合理整合。 在该位置产生具有10 mm半径的球形ROI。 通过使用ROI中所有体素时间序列的第一个特征变量来计算每个参与者的时间序列。 使用SPM5中的PPI-deconvolution参数默认值对该BOLD时间序列进行去卷积以估计该区域的“神经元时间序列” [39]。 心理生理学相互作用项（PPI回归量）计算为ROI神经元时间序列的元素逐元素产物和编码任务主效应的载体（即1用于开胃食物，-1用于温和食物）。 然后通过规范血液动力学响应函数（hrf）重新卷积该产物。 该模型还包括hrf卷积的任务的主要影响，每个'源'的'神经元时间序列'和运动回归量作为无兴趣的影响。 主题方面的PPI模型 [36] 运行，并为正PPI和负PPI生成对比图像。 根据上下文（即开胃食物与温和食物），这种全脑分析确定区域与源区的连通性有较大或较小的变化。 然后将对比图像输入到感兴趣对比度的二级GLM分析中，并且使用高斯随机场理论生成SPM t-图以进行统计推断。
成果
行为测量
使用3（刺激：开胃食物与温和食物对比汽车）×2（组：肥胖与正常体重）混合ANOVA分析刺激效价等级。 这表明，在刺激类别中，价态评分显着不同，F（2,60）= 6.01，p = .004，ηp2 = 17，但在肥胖和正常体重组中相似（F = 1.46）。 与Bonferronni校正的多次比较显示，参与者将开胃食品评为比平淡食品更令人愉悦，t（31）= 4.67，p <.001或汽车，t（31）= 2.76，p = .01，但未对平淡食品进行评分食物比汽车更令人愉悦，t（31）= 41。 病人和对照组的饥饿等级也相同（p> .05）。
脑葡萄糖代谢
肥胖受试者右侧尾状核的葡萄糖代谢显着高于正常体重的受试者（X = 4，Y = 8，Z = 4，T = 3.97，p = .03，SVC）（图2），但不是在任何其他先验感兴趣的区域（杏仁核，丘脑，岛叶或眶额皮质）。
图2。 在正常血糖高胰岛素血症期间用2- [18F] FDG进行的PET扫描显示右尾状核中的葡萄糖代谢率（GMR，μmol/ 100 g * min）（X = 4， Y = 8， Z = 4）在肥胖而非正常体重的受试者中显着更高（p<.05，SVC）。
图A显示组间效应的统计参数图，图B显示尾状核中的受试者GMR值。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.g002
fMRI的区域效应
在所有受试者中，对比鲜美的食物与温和的食物相比，导致奖励回路的强烈激活。 在内侧前额叶皮层，前扣带回，右侧腹侧纹状体，双侧后岛叶，后扣带回和前列腺中观察到激活灶（图3, 表2）。 然而，组间分析显示，预期奖励的编码取决于肥胖。 对于所有食物（开胃和平淡）的反应在肥胖中比在正常体重的受试者中左侧杏仁核，海马体，后扣带皮层和梭状回以及右侧躯体感觉皮层更高。 然而，肥胖的反应低于左额上回的正常体重受试者。 表3 提供了这些激活焦点的摘要。
图3。 大脑区域对所有受试者的开胃食物与温和食物的反应增加。
开胃的食物增加了前（ACC）和后扣带回皮层（PCC），内侧前额叶皮层（mPFC），右尾状核（CAUD）和双侧岛（INS）的活性。 数据绘制为p <.005，未经目测校正。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.g003
表2。 在所有受试者中，大脑区域对开胃食品和无刺激食品的反应均增加，p <.05（FDR校正）。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.t002
表3。 对所有（开胃和冷淡）食物图片的大脑反应的组间差异（肥胖vs.正常体重和正常体重vs.肥胖），p <.005（unc。）。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.t003
接下来，我们询问肥胖受试者是否会对开胃而非温和的食物表现出更强的功能反应。 为此，我们在组（肥胖，正常体重）和食物类型（开胃，乏味）之间应用了相互作用分析。 与奖励回路中肥胖与多动症相关的预测一致，肥胖人群中右侧尾状核对开胃食物与温和食物的反应大于正常体重者（图4a, 表4）。 相比之下，肥胖受试者对开胃食物和温和食物的功能反应小于左脑岛，侧额叶皮层，上顶叶小叶，右眶额叶皮层和颞上回的正常体重受试者（图4b, 表4）。 因此，肥胖受试者似乎对预期食物奖励的区域功能反应存在不平衡：尾状核的反应更强，几个额皮质区的反应更小
图4。 在尾状核和前岛叶的正常体重和肥胖受试者中对开胃和温和食物的差异BOLD反应。
肥胖患者右尾状核（CAUD）的头部对开胃食物与温和食物的反应较大，而体重正常的右前岛（INS）对开胃食物与温和食物的反应较大。 数据绘制为p <.005，未经目测校正。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.g004
表4。 组对开胃食品和无味食品的大脑反应差异（肥胖与正常体重，肥胖与正常体重之间的差异），p <.005（未定）。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.t004
最后，检查在[中观察到的尾状核是否有强直活动过度18F] FDG PET扫描将预测fMRI的异常预期奖励，我们首先从参数GMR图像中提取尾状核中的受试者GMR值。 接下来，我们使用这些值作为二级模型中的回归量，比较fMRI中BOLD响应与开胃食物和温和食物的比较。 该分析表明尾状核中葡萄糖代谢增加预示着对开胃与平淡食物的反应较小，特别是右侧额叶皮质（图5）。 这一发现与额皮质对皮质下奖励系统的抑制控制不足是一致的。
图5。 100- [2F] FDG PET扫描期间尾状核的高葡萄糖代谢率（GMR，μmol/ 18 g * min）与fMRI实验中右侧额叶皮层（LFC）的开胃食物与温和食物的反应呈负相关。
图A显示了观察到差异的区域，图B显示了GMR和BOLD反应的散点图。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.g005
心理生理学相互作用
在找到证据证明尾状核在肥胖中介导异常预期奖赏中起着核心作用之后，我们接下来询问该大脑区域是否与其他关键大脑区域（如边缘系统的大脑区域）具有与功能任务相关的异常连接。 也就是说，我们在查看开胃食品与平淡食品时，询问了哪个大脑区域在调节尾状核中预期的奖励相关活动方面将是中心。 我们使用心理生理学相互作用来确定尾状核的功能连接性，使用PET数据中葡萄糖代谢差异最大的体素作为种子区域的中心。 我们发现，肥胖受试者的右尾状核与右基底外侧杏仁核之间的连接性显着增强（X = 33，Y = -5，Z = -16，T = 3.92，p <.005，安培），初级体感皮层（X = 39，Y = -13，Z = 32，T = 3.63，p <.005，unc。）和后绝缘（X = 30，Y = 14，Z = 18，T = 3.47，p <.005，unc 。）图6).
图6。 有效连接。
当观察开胃食品与无味食品时，肥胖者的右尾状核与右杏仁核（AMY），岛状（INS）和体感皮层（SSC）之间的有效连通性高于正常体重的受试者。 数据绘制为p <.005，未经目测校正。
DOI：10.1371 / journal.pone.0031089.g006
讨论
这项研究揭示了肥胖改变大脑中奖励回路的反应性和功能性连接的具体方式。 具体而言，这些结果强调了尾状尾核（在习惯性食物奖励过程中整合各种神经输入）中促进习惯性学习和激励动机的区域的核心作用。 在通过高胰岛素正常血糖钳实现的高胰岛素血症期间，肥胖受试者的背尾状核具有比正常体重受试者更高的基础葡萄糖代谢。 功能磁共振成像实验显示，尽管肥胖和体重正常的受试者对食物刺激的愉悦度做出了类似的自我报告，但刺激引起了两组大脑激活和连接性变化的不同模式。 当开胃食品和无味食品相互对比时，在肥胖受试者中尾状核显示出更大的反应。 相反，肥胖的受试者对开胃食物的反应未能激活皮质抑制区，例如背外侧和眶额皮质。 这种现象也与尾背核中较高的基础葡萄糖代谢密切相关。 最后，肥胖者与正常体重参与者的尾鳍核相同区域显示葡萄糖代谢升高，而肥胖者与开胃食物相比，肥胖者与杏仁核和后岛的连接性增加。 重要的是，在参与者没有刻意注意刺激图片内容的情况下观察到了这些影响。 因此，结果表明，肥胖对食欲暗示的内在奖励过程产生了调节作用，这可以解释为什么肥胖的人在看到高热量食物时会在限制饮食方面存在问题。 但是，我们必须指出，即使行为任务与食物图片的奖励值无关，参与者也可能在某种程度上已经参与了明确的奖励处理。 因此，未来的研究需要确定肥胖和体重正常的人在隐性和显性奖励过程方面是否可能有所不同。
尾状核的区域差异
背侧尾状核与习惯性刺激 - 反应学习，动机和条件反射有关，人类的成像研究表明，它有助于与奖励信号和成瘾相关的各种功能。。 吸毒成瘾患者的基线D较低2 受体（D.2R）在施用滥用药物后纹状体中的密度和钝化的多巴胺释放 [40]。 食物消耗也与健康受试者的背侧纹状体中的多巴胺释放有关，并且释放的多巴胺的量与食物愉悦的评级正相关。 [12]。 在fMRI实验中，尾状核的激活与自我报告的对特定食物的渴望有关 [8]已经发现肥胖受试者对食物图像显示出升高的纹状体反应 [10]。 肥胖受试者也降低了基线纹状体D.2R密度，并且已经提出这可以反映下调，其补偿由于药物使用或进食对奖励回路的永久性过度刺激而导致的频繁的瞬时多巴胺增加。 [11].
通过使用高胰岛素钳，我们模拟了身体在胰岛素信号传导方面处于饱食状态的情况。 尽管这种方法不能完全模拟由于缺乏感觉刺激和从肠道释放激素而导致的生理饱腹感，但安慰剂控制的静脉葡萄糖已被证明可以增加饱腹感的激素标记。 [41] 和男性奖励回路中的多巴胺能活性 [42]。 我们发现，与高胰岛素钳夹期间的正常体重受试者相比，肥胖受试者的背侧纹状体仍然过度活跃。 由于钳夹维持稳定的血糖水平，钳夹期间肥胖受试者的葡萄糖代谢升高表明，即使血糖浓度不能降低，肥胖受试者的尾状核也可能导致食物渴望。 此外，由于其参与隐性学习和习惯形成，尾状体可能有助于处理隐性（外围）和显性（视觉，感觉）饱腹感信号。 即使身体不需要额外的能量摄入，这些信号随后也可能导致暴饮暴食。
已经确定在肥胖受试者中，D2纹状体中的R可用性与皮质前葡萄糖代谢负相关 [43]。 我们的PET-fMRI组合数据与这些结果相似。 当使用尾状核中的葡萄糖代谢作为回归模型来模拟fMRI中对开胃食物和温和食物的功能反应时，我们发现尾状核和前额BOLD反应中的葡萄糖代谢显着负相关（图5）。 因此，未能参与有助于抑制控制和突显归因的前额叶机制可以通过降低尾状核中食物诱导的奖赏信号传导的阈值来促进暴饮暴食。 但是，还应该注意一些先前的研究 [19] 据报道肥胖与正常体重的人对食物图片的正面反应增加。 研究中的这些差异可能反映了额叶皮层的任务依赖性参与：虽然我们的研究涉及对简要呈现的食物线索的隐性处理，但Rothemund及其同事采用相对较长的刺激呈现和记忆任务。 因此，肥胖个体可能无法激活认知控制电路，特别是当他们没有明确地处理他们正在观看的食物时。 因此，这表明即使在各种广告中“看不见”或无人看管的食物图片也可能引发对肥胖个体进食的强烈冲动。
尾状核与杏仁核的有效连接
杏仁核参与奖励处理的早期阶段 [44]，它显示了对食物视觉呈现的一致反应 [6], [22]。 奖励驱动中的个体差异 [21] 和体重 [10] 众所周知，影响杏仁核对食物视觉呈现的反应。 在本研究中，我们还发现，在肥胖受试者中，杏仁核对食物的反应升高。 此外，当检查尾状核的有效连接模式（PPI）时，我们发现在肥胖受试者中尾状核和同侧杏仁核的连通性升高。 一般而言，这些数据符合正常体重受试者的先前发现，表明杏仁核和地层之间的有效连接受到自我报告的食物欲望的个体差异的影响（“外部食物敏感性”） [22]。 然而，先前的研究发现，特别是腹侧纹状体参与奖励预期 [21] 并且腹侧纹状体（伏隔核）和杏仁核之间的耦合受外部食物敏感性的影响 [22]，我们发现肥胖会影响杏仁核和尾状核的更多背部之间的耦合。 关于背侧纹状体在奖励处理中的作用的证据相当复杂，一些研究将其与处理预期相关联 [45] 和其他人来完成 [46] 奖励。 然而，背侧纹状体在编码动作 - 结果关联以获得潜在奖励方面的作用要好得多 [47], [48]。 因此，我们建议在肥胖症中反复接触可口食物会导致强烈的食物刺激 - 奖励反应关联和偏好，并且隐含地参与关于肥胖个体潜在奖励的结果评估，从而调节杏仁核和背侧纹状体之间的相互联系。食物。
对重要PPI的解释是，解剖学联系的差异性参与是心理背景的函数。 尽管PPI不能用于揭示这种联系是否存在，但我们观察到的PPI可能反映了种子和目标区域之间直接解剖连接的参与变化，因为支持纹状体和杏仁核之间的直接解剖学连接。通过追踪其他灵长类动物的研究 [49], [50]。 然而，PPI不能用于推断观察到的连通性的方向性，因此我们不能说i）尾状核中葡萄糖代谢的增加是否会增加尾状核和杏仁核之间的连接性;或者ii）杏仁核的输入增加会增加葡萄糖代谢在尾状核。
Amygdala神经元通过其对纹状体的投射促进奖励寻求 [44]。 纹状体中μ-阿片受体的刺激引发暴饮暴食，但这可以通过杏仁核的失活来阻断 [51], [52]。 因此，杏仁核 - 纹状体连接的升高可能导致尾状核活动的强直性增加，这可能是解释肥胖暴饮暴食的关键机制。 总而言之，杏仁核可能通过将感情效价分配给开胃食物线索并通过增强与背侧尾状核的连接来影响学习和强迫性饮食模式，从而参与预期的食物奖励。
尾状核与Insula有效连接
PPI分析显示，肥胖与正常体重受试者背侧纹状体和后岛叶之间的相互连接增加，而肥胖受试者对前岛叶中开胃食物与温和食物的区域反应较小。 前岛叶将自主神经和内脏信号整合到动机和情绪功能中，而后脑岛则被认为是体感，前庭和运动整合以及监测身体状态的基础。 [53]。 最近的研究还指出，脑岛内的躯体感觉信号传导可能会对成瘾造成严重影响，特别是对于消费滥用药物的冲动（见参考文献中的评论）。 [53]）。 之前的PET和fMRI研究已将岛叶与外部食物线索的愉悦处理联系起来 [8], [9], [46]但是，瘦素等外周信号也会影响对食物的孤立反应。 在瘦素缺乏的成年人中，在瘦素缺乏期间而不是在瘦素替代期间，对开胃食物的岛状反应较大 [54]。 此外，在瘦素缺乏的肥胖受试者中，瘦素替代抑制了对观赏开胃食物的岛状反应 [55]。 因为脑岛处理内部（即荷尔蒙）和外部（即视觉）食物相关的线索 [56]由于来自岛叶和背侧纹状体的连接性增加，在内部和外部线索的这种整合中的破坏可能使肥胖受试者更容易在看到食物时暴饮暴食。 由于后岛叶参与监测身体状态，后岛叶和背侧尾核之间增强的连通性可能意味着脑岛后回忆的餐后躯体状态可能通过背侧尾核所提供的激励学习来强化喂养行为。 [18]。 与此观念一致，尾状核也显示出与肥胖中躯体感觉皮层相关的任务相关性更高，证实仅仅食物的视觉线索可能引发与进食相关的躯体感觉。 即使在没有生理饥饿信号的情况下，这些感觉也可以进一步促进喂养 [15]。 然而，必须指出的是，一些先前的研究已经发现，在肥胖而不是精益个体中，对于预期和完成的食物相关奖励的前岛状反应升高。 [10], [57]。 尽管我们对这些不一致的发现没有明确的解释，但它们可能反映了参与研究的肥胖受试者群体的差异，例如进食史和习惯以及遗传和激素因素。
限制和未来方向
本研究的一个明显局限性是，尽管样本量较大（n = 35），但在校正多重比较时，fMRI数据的组间比较并不显着。 尽管在预测区域中观察到组间差异，但在解释结果时应该保证一些谨慎。 此外，必须强调的是，我们无法完全描绘导致肥胖个体对食物图片的大脑反应升高的确切心理机制。 虽然我们获得了食物的感知愉悦（'喜欢'）的评级，但是这些在肥胖和体重正常的个体中是相似的。 因此，肥胖中开胃食物的喜好程度提高不太可能导致大脑反应的差异。 然而，可以推测，食物渴望而不是喜欢可能是调节大脑对肥胖食物图片反应的关键因素。 为了支持这一假设，已经证明，虽然肥胖和体重正常的人'喜欢'类似的食物，但肥胖个体的压力诱导的食物渴望要高得多 [58]。 因此，在未来的功能成像研究中，必须解开肥胖与正常体重个体对食物的“渴望”和“喜欢”反应。 此外，鉴于渴望反应是由奖励回路的多巴胺能环节介导的， [24]因此，必须进行组合的神经递质-PET-fMRI研究，其中一项试验可以测试，例如，肥胖与苗条个体中纹状体多巴胺的有效性是否可以预测奖励回路对食物对外部刺激的反应。
结论
我们表明肥胖与尾状核的葡萄糖代谢升高有关，以及改变的区域反应和改变的奖励回路在看到开胃与温和的食物时的连通性。 这些数据与成瘾性疾病中大脑功能改变的发现平行，并支持肥胖可能与成瘾共享神经基质的观点。 [2], [59]。 具体而言，肥胖对外部食物线索的敏感性增强可能涉及背侧尾状核所引起的异常刺激 - 反应学习和激励动机，这反过来可能是由于杏仁核和后岛叶的异常高输入以及额叶的功能失调抑制控制。皮质区域。 奖励回路和认知控制系统的响应性和互连性的这些功能变化可能是解释暴饮暴食的关键机制y.
该研究在芬兰科学院，图尔库大学，图尔库大学医院和Åbo学院大学的芬兰心血管和代谢研究分子成像卓越中心内进行。 我们感谢图尔库PET中心的放射技师对数据采集的帮助，以及我们的参与者使这项研究成为可能。
构思并设计了实验：LN JH PN。 进行实验：LN JH JCH HI MML PS。 分析数据：LN JH JCH HI。 写了这篇论文：LN JH PN。
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