肥胖：病理生理学和干预（2014）

营养成分。 2014 11月; 6（11）：5153-5183。

在线发布2014 Nov 18。 DOI： 10.3390 / nu6115153

PMCID：PMC4245585

张毅,^1,^2,^* 刘菊,¹ 姚健良,¹ 刚吉,³ 龙倩,⁴ 王静,¹ 张冠生,¹ 解天,¹ 聂永湛,³ 伊迪伊。张,^2,⁵ Mark S. Gold,² 和刘义军^2,^4,^6,^*

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抽象

肥胖是21st世纪的主要健康危害。它促进共病等疾病，如心脏病，2型糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暂停，某些类型的癌症和骨关节炎。过多的能量摄入，缺乏身体活动和遗传易感性是导致肥胖的主要原因，而在某些情况下，基因突变，内分泌失调，药物治疗或精神疾病可能是潜在的原因。肥胖的发展和维持可能涉及中枢病理生理机制，例如脑回路调节受损和神经内分泌激素功能障碍。节食和体育锻炼提供肥胖治疗的支柱，并且可以结合使用抗肥胖药物以减少食欲或脂肪吸收。可以在明显肥胖的患者中进行减肥手术以减轻胃容量和营养吸收，并诱导更快的饱腹感。该综述提供了关于肥胖的病理生理学研究的文献的概述，并讨论了用于控制肥胖的相关治疗策略。

关键词： 肥胖，食物成瘾，神经内分泌学，神经影像学，奖励显着性，动机驱动，学习/记忆电路，抑制性控制 - 情绪调节 - 执行控制，减肥手术，粪便微生物群移植

1. 简介

肥胖症是一种严重的全球流行病，对人类构成严重的健康威胁。肥胖的患病率不仅在成人中增加，而且在儿童和青少年中也在增加[1]。肥胖与动脉粥样硬化性脑血管病，冠心病，结直肠癌，高脂血症，高血压，胆囊疾病和糖尿病的风险增加有关，并且死亡率较高[2]。它给社会卫生支出带来了沉重的负担[3]。肥胖的原因很多，病因尚不清楚。肥胖至少部分归因于卡路里密集食物的过度消耗和缺乏身体活动[1,2,4]。其他因素，如人格特质，抑郁，药物的副作用，食物成瘾或遗传易感性也可能有所贡献。

本文从多个角度对肥胖文献进行了广泛的概述，包括流行病学调查，食物成瘾，内分泌和与进食和肥胖相关的脑回路的神经影像学研究。它提出了肥胖中目前值得商榷的食物成瘾概念，并希望通过更多的讨论和研究来验证这一观点。该评价还提供了关于某些与食欲和成瘾控制相关的关键神经回路的最新神经影像学研究的详细更新。此更新将帮助读者更好地了解CNS对饮食行为和肥胖的调节，以及成瘾和肥胖的重叠神经病理生理学基础。最后但并非最不重要的是，本文的最后部分总结了管理肥胖的相关治疗方法，并介绍了令人兴奋的新治疗策略。

2。流行病学研究

在过去的30年中，大多数西方国家的肥胖患病率飙升[5]。自1980以来，美国和英国出现了大幅增长，而其他许多欧洲国家则报告增幅较小[3]。据世界卫生组织估计，1.5年龄超过20十亿的成年人全球超重，200中300百万男性和2008百万女性肥胖[6]。世界卫生组织还预测，到2.3年，大约700十亿成年人将超重，超过2015万人肥胖[6]。儿童的统计数据显示出惊人的上升趋势。在2003中，17.1％的儿童和青少年超重，仅在美国，32.2％的成年人肥胖[2,7]。据估计86.3％的美国人可能超重或肥胖[2030] [8]。在全球范围内，43中超过5亿名5岁以下的儿童超重[9]。肥胖现象也引起了发展中国家的关注[6]。中国政府透露，90的肥胖人口总数超过200百万，超重超过2008百万。在接下来的200年中，这个数字可能增加到超过650百万的肥胖和10百万超重[3].

肥胖导致和恶化共病，降低生活质量，并增加死亡风险。例如，美国每年因111,000死亡与肥胖有关[10]。流行病学研究表明，肥胖导致结肠癌，乳腺癌（绝经后妇女），子宫内膜癌，肾癌（肾细胞癌），食道癌（腺癌），胃贲门癌，胰腺癌，胆囊癌和肝癌的发病率和/或死亡率增加。，可能还有其他类型。美国所有癌症死亡人数中约有15％-20％与超重和肥胖有关[11]。亚当斯等。 [12]调查了500,000美国男性和女性的前瞻性队列中的死亡风险，并进行了10年随访。在从未吸烟的患者中，发现死亡风险在超重时增加了20％-40％，与正常体重者相比增加了2到3倍[12].

在影响肥胖的众多因素中，热量密集食物的过度消费是罪魁祸首之一。目前，在发达国家和发展中国家，食品工业在大量生产和销售高热量食品方面相当成功[13]。这些食品很容易在杂货店，商店，学校，餐馆和家中买到[14]。从42到162，美国奶酪的添加脂肪消费量增加了1970％，奶酪增加了2000％。相比之下，水果和蔬菜的消费量仅增加了20％[15]。高热量食物提供可能引发过度消费的动机和奖励线索[16]。脑成像研究显示肥胖相对于正常体重受试者的味觉皮质（岛叶/额鳃盖）和口腔体感区域（顶叶和角膜鳃盖）的过度活化，以响应预期的可口食物的摄入和消耗，以及背侧纹状体的低活化并且减少纹状体D2多巴胺受体密度以响应可口食物的消耗[17]。这些发现[17]表明食物奖励异常与未来体重增加的风险增加之间的关系，表明参与者在不健康的食物环境中体重增加更多[4].

3。暴饮暴食和食物成瘾

3.1。暴饮暴食

青少年普遍存在无序饮食和不健康的体重控制措施，这可能使他们面临饮食失调的风险。饮食失调与慢性病程，高再犯率以及许多医学和心理合并症有关。因此，早期识别和预防饮食失调的需求成为一个需要初级保健服务更多关注的重要问题[18,19].

暴食症（BED）是成人最常见的进食障碍。这种疾病影响个人的情绪和身体健康，是一个重要的公共卫生问题[20,21]。关于2.0％的男性和3.5％的女性承受这种疾病的终身统计 - 高于公认的饮食失调神经性厌食症和神经性贪食症[20]。 BED的特点是暴饮暴食而没有随后的清除事件，并与严重肥胖的发展有关[22]。肥胖且患有BED的人往往比没有患病的人更早超重[23]。他们也可能更频繁地失去和增加体重，或者对增加体重充满警惕[23]。 Binging事件通常包括富含脂肪，糖和/或盐，但维生素和矿物质含量低的食物，BED患者常见营养不良[21,23]。个人经常对他们的暴饮暴食感到不安，并可能会感到沮丧。患有BED的肥胖个体存在与肥胖相关的常见合并症的风险，例如2型糖尿病，心血管疾病（即，高血压和心脏病），胃肠道问题（如胆囊疾病），高胆固醇水平，肌肉骨骼问题和阻塞性睡眠呼吸暂停[20,21]。他们的整体生活质量往往较低，并且经常遇到社交困难[21]。大多数患有暴食症的人都试图自己控制它，但是在长时间的尝试中失败了。

3.2。食物成瘾

BED具有通常与成瘾行为相关的特征（例如，尽管有负面后果，但控制和持续使用的物质减少）。越来越多的证据支持成瘾概念化有问题的饮食[24]。动物模型表明暴饮暴食和类似成瘾的食物消费之间的关系。给予富含高度可口或加工成分（例如，糖和脂肪）的食物的大鼠显示暴食行为的行为指标，例如在短时间内消耗高量食物并寻找高度加工食物而不考虑负面后果（即。，电脚震动）[25,26]。除了行为改变之外，大鼠还表现出与药物成瘾有关的神经变化，例如降低多巴胺D2受体的可用性[26]。这些数据表明BED可能是食物成瘾的一种表现[24].

肥胖是否涉及某些肥胖人群的食物成瘾仍有争议。越来越多的数据有利于过量摄入食物可能导致成瘾行为的观点[27]。某些令人上瘾的行为，例如尽管出现负面影响而尝试减少食物摄入量或持续摄食失败，表现为困扰的饮食模式[27]。大脑也似乎以与成瘾药物相似的方式对高度可口的食物做出反应[28]。目前的假设是，添加到食物中的某些食物或成分可能会引发易感人群的成瘾过程[29]。成瘾过程或多或少被视为一个慢性复发问题，取决于提高对食物或食物相关物质的渴望的因素，并提高愉悦，情绪和动机的状态[30,31,32,33,34].

耶鲁大学陆路食品政策和肥胖中心是一个非营利性研究和公共政策组织，在2007中报告了糖和经典滥用药物的使用和戒断模式的相似性，以及食物摄入和药物滥用之间的相互关联（例如，人们在戒烟或饮酒时往往会增加体重）。这提出了可口食物和经典成瘾物质可能竞争类似神经生理学途径的可能性[35,36]。陆克文中心帮助创建了耶鲁食品成瘾量表（YFAS），旨在识别某些类型的高脂肪和含糖食物的成瘾迹象[37,38]。 Gearhardt和她的同事[39最近研究了对食物成瘾量表各种评分的患者的食物线索的大脑激活。患者要么发出即将交付的巧克力奶昔或无味的对照溶液的信号，要么给予巧克力奶昔或无味的解决方案[39]。结果显示，较高的食物成瘾评分和响应食物线索编码动机的脑区激活增加之间存在关联，例如杏仁核（AMY），前扣带皮层（ACC）和眶额皮质（OFC）。结论是，成瘾的个体更有可能对物质暗示作出反应，并且当发现提示时预期奖励可能导致强迫性进食[39]。一般来说，食物成瘾的定义不明确，可能与物质使用障碍有关[40]和饮食失调。值得注意的是，DSM-5提出了识别暴食症的修订[41作为独立诊断并将饮食失调类别重命名为进食和喂养障碍。

3.3。 Prader-Willi综合征（PWS）

Prader-Willi综合征（PWS）是一种遗传印记疾病，导致严重的饮食过度和早期儿童肥胖[42]。 PWS患者表现出许多令人上瘾的饮食行为[43]。在这种自然发生的人类进食障碍模型中的神经影像学研究可以揭示控制食物成瘾或一般失去对进食控制的神经生理学机制。该疾病的一个特征是显着的过度驱动，不仅是食物，而且是中性的非食物。摄入物品本身产生的过度和病理性强化可能导致这种现象[42,43,44,45,46,47,48,49,50]。功能性神经影像学研究使用PWS患者的视觉线索研究了与饮食相关的神经回路的异常[44]。回应视觉高与葡萄糖给药后低热量食物刺激，PWS患者表现出下丘脑（HPAL），脑岛，腹内侧前额叶皮质（VMPFC）和伏核（NAc）的信号减少[44但是，边缘和旁边缘区域的活动过度，如驱动饮食行为的AMY，以及抑制食物摄入的内侧前额叶皮质（MPFC）等区域[47,51]。增加HPAL，OFC的激活[46,51,52]，VMPFC [49]，双侧中额叶，右下额叶，左上额叶和双侧ACC区域也被观察到[48,52,53]。我们小组进行了静息状态fMRI（RS-fMRI）研究，结合功能连接（FC）分析，并确定了默认模式网络，核心网络，运动感觉网络和前额皮层网络中大脑区域FC强度的变化。，分别 [53]。我们最近利用RS-fMRI和Granger因果关系分析技术来研究PWS暴饮暴食的关键神经通路之间的相互作用因果影响。我们的数据显示，从AMY到HPAL以及从MPFC和ACC到AMY都显着增强了因果影响。总之，PWS是人类肥胖症和无法控制的饮食行为的极端结局。研究PWS的神经生理学基础及其与物质依赖的关系可能有助于更好地理解食欲控制和食物成瘾[39,43].

4。激素和肠道肽

许多外周激素参与中枢神经系统（CNS）控制食欲和食物摄入，食物奖励或成瘾。可口的食物和药物都能够激活对人类和动物成瘾调节必不可少的中脑边缘多巴胺（DA）奖励系统[43,54,55,56,57,58]。来自脂肪组织（瘦蛋白），胰腺（胰岛素）和胃肠道（胆囊收缩素（CCK），胰高血糖素样肽-1（GLP-1），肽YY3-36（PYY3-36））的饥饿和饱腹感信号，以及ghrelin）通过主要针对下丘脑（HPAL）和脑干的神经激素肠 - 脑轴参与传递有关能量状态的信息[58]，可能直接或间接与中脑DA途径相互作用，影响摄食[59,60,61].

4.1。瘦素

由脂肪组织合成的一种食欲减退激素，瘦素通过刺激脂肪分解和抑制脂肪生成来调节脂质代谢[62]。 Leptin通过可饱和的运输系统穿过血脑屏障，并将周围代谢状态（能量储存）传达给下丘脑调节中心[63]。一旦与其中枢受体结合，瘦蛋白下调食欲刺激性神经肽（例如，NPY，AgRP），同时上调厌食性α-黑素细胞刺激激素，可卡因和苯丙胺调节的转录物和促肾上腺皮质激素释放激素[63]。瘦素和瘦素受体的遗传缺陷导致儿童严重的早发性肥胖[64]。血液中的瘦素浓度在肥胖症中升高，促进瘦素抵抗，使得瘦素升高在抑制食欲和肥胖方面徒劳无功。瘦素抵抗的存在可能为血清瘦素水平相当高的PWS患者的严重饮食过度提供部分解释[64]。对食物上瘾的人也可能有瘦素抵抗，这可能导致暴饮暴食[65]。瘦素对成瘾性和非成瘾性进食行为的影响可以部分通过中脑边缘和/或黑质纹状体DA途径的调节来介导。正如一项功能磁共振成像研究所证明的那样，通过调节瘦素缺乏的人类受试者的纹状体中的神经元活动，补充瘦素减少了食物奖励并增强了食物消耗期间的饱腹感[66]。然而，瘦素单一疗法在减肥方面并没有成功地减少肥胖人群的食物摄入和体重增加，这可能是由于肥胖中预先存在的瘦素抵抗[67]。另一方面，低剂量瘦素补充剂可用于缓和食物的奖赏价值[68]并帮助保持体重减轻。

4.2。胰岛素

胰岛素是一种对维持葡萄糖稳态至关重要的胰腺激素。饭后胰岛素水平上升，以控制血糖。过量的葡萄糖被转化并作为糖原储存在肝脏和肌肉中，并作为脂肪组织中的脂肪储存。胰岛素浓度随肥胖而变化，内脏脂肪量与胰岛素敏感性呈负相关[69]。肥胖者的空腹和餐后胰岛素高于瘦人[70]。胰岛素可以穿透血脑屏障并与下丘脑弓状核中的受体结合，从而减少食物摄入[71]。中枢胰岛素抵抗可能发生在肥胖，类似于中枢瘦素抵抗，被认为是高脂肪消耗或肥胖发展的后果[72,73]。正电子发射断层扫描（PET）研究确定了大脑纹状体和脑岛区域的胰岛素抵抗，并表明这种抵抗可能需要更高的脑胰岛素水平才能充分体验进食的奖赏和内感觉[74]。像瘦素一样，胰岛素能够调节DA途径和相关的饮食行为。与瘦素和胰岛素敏感的条件相比，大脑DA途径中的瘦素和胰岛素抵抗可能导致可口食物的摄入量增加，从而产生足够的奖赏反应[75].

中枢和外周激素信号传导途径之间的相互作用是复杂的。例如，生长素释放肽刺激多巴胺能奖赏途径，而瘦蛋白和胰岛素抑制这些回路。此外，HPLA和ARC中的信号电路接收传入的外周传感信号，并将信息投射并传递到大脑的其他区域，包括中脑多巴胺能奖励中心[31].

4.3。生长素

ghrelin主要由胃分泌，是一种促生长肽，作用于含有生长素释放肽受体的下丘脑神经元，发挥中枢代谢作用[76]。 Ghrelin通过外周和中枢机制增加人类的食物摄入，涉及胃，HPAL和垂体之间的相互作用[77,78]。 Ghrelin似乎是食物摄取前血清水平达到峰值的喂养者，此后水平降低[79]。考虑到长期使用ghrelin可增加肥胖，Ghrelin可能长期影响能量平衡[77,80]。肥胖相对于正常体重的个体血清ghrelin水平较低，并且特征性地随着肥胖减少而增加，表明与高BMI呈负相关[81,82]。 Ghrelin激活大脑区域，对于食物提示的快感和激励反应非常重要[83]。这包括激活VTA中的多巴胺神经元和增加腹侧纹状体NAc中的多巴胺转换[84]。中脑边缘多巴胺能通路对奖赏处理的影响可能是生长素释放肽的促食欲作用的一个组成部分[83]，证据表明阻断VTA中的生长素释放肽受体会降低食物摄入量[84].

4.4。肽YY（PYY）

PYY是一种短的，在回肠和结肠中产生的36-氨基酸肽，以响应进食。食物摄取后，PYY从小肠远端段的L细胞释放。它降低了肠道蠕动和胆囊和胃排空的速度，从而降低了食欲，增加了饱腹感[85,86]。 PYY通过迷走神经传入神经，脑干中的NTS和下丘脑中涉及proopiomelanocortin（POMC）神经元的anorexinergic循环[87]。肥胖人群比非肥胖人群分泌的PYY少，血清ghrelin水平相对较低[88]。因此，PYY替代可用于治疗超重和肥胖[88,89]。事实上，在肥胖受试者中，PYY输注后两小时的自助午餐摄入量减少了30％（p <0.001）和31％的瘦人（p <0.001）[89]。在前一种情况下，减少的程度令人印象深刻。虽然肥胖者的餐后PYY循环水平较低，但它们似乎也对PYY3-36的厌食作用表现出正常的敏感性。总之，肥胖可能会影响PYY敏感性问题，而PYY的厌食作用可以作为开发抗肥胖药物的治疗机制[90].

4.5。胰高血糖素样肽1（GLP-1）

GLP-1是餐后与肠道远端肠L细胞共同释放的关键激素。它以两种同样有效的形式分泌，GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）[91]。 GLP-1主要用于刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，增强β细胞生长和存活，抑制胰高血糖素释放，抑制食物摄入[92]。外周给予GLP-1可减少食物摄入，并通过减缓胃排空和促进胃扩张来增加人体的饱腹感[93]。与肥胖个体相比，瘦肉食物摄入前后血浆GLP-1水平较高，而后者与较低空腹GLP-1和餐后释放减弱有关[94]。限制性减肥手术是减少肥胖的有效手段。目前，有关手术后肥胖患者GLP-1浓度变化的数据有限[95].

4.6。胆囊收缩素（CCK）

胆囊收缩素（CCK）是一种内源性肽激素，存在于肠道和大脑中，通过外周和中枢机制帮助控制食欲，摄入行为和胃排空。 CCK还影响与焦虑，性行为，睡眠，记忆和肠道炎症相关的生理过程[95]。 CCK表示通过任意数量的特定氨基酸（例如，脑中的CCK 8和肠中的CCK 33和CCK 36）而变化的激素的集合。这些各种激素在生理功能方面似乎没有显着差异。来自肠道的CCK迅速从十二指肠和空肠粘膜中释放，以响应营养素在餐后约15-30分钟的摄取峰值，并且在高达5 h时保持升高[96]。它是胰腺消化酶和胆汁胆汁的有效刺激物[63]。 CCK延迟胃排空并促进肠道蠕动。作为神经肽，CCK激活迷走神经传入神经元上的受体，其将饱腹感信号传递到背内侧下丘脑。这个动作抑制了促食欲神经肽NPY并提供反馈以减少进餐量和进餐时间[97].

总之，从胃肠道（生长素释放肽，PYY，GLP-1和CCK），胰腺（胰岛素）和脂肪组织（瘦素）释放的外周激素信号构成了肠 - 脑轴介导的食欲控制的关键组成部分。，能量消耗和肥胖。虽然瘦素和胰岛素可被认为是能量平衡的更长期调节剂，但是生长素释放肽，CCK，肽YY和GLP-1是与膳食开始和终止相关的传感器，因此更敏锐地影响食欲和体重。这些激素和多肽通过作用于下丘脑和脑干核以及可能在中脑奖励中心的多巴胺能通路上改变食欲和进食行为; 他们已经证明有可能成为抗肥胖治疗的治疗靶点。

5。神经影像学研究

神经影像学是一种常见的工具，用于研究人类在提示诱导的大脑反应和结构分析方面的食欲和体重调节的神经学基础[98]。神经影像学研究通常用于检查大脑对食物摄入和/或食物提示的反应的改变，多巴胺功能和肥胖个体的肥胖大脑解剖结构。多种大脑区域的食物摄入或食物暗示引起的超激活或低激活，涉及奖赏（例如，纹状体，OFC和岛叶），情绪和记忆（例如，AMY和海马（HIPP）），食物的稳态调节已经在肥胖中发现了摄入量（例如，HPAL），感觉和运动处理（例如，岛叶和中央前回），以及认知控制和注意力（例如，前额叶和扣带皮层）与正常体重受试者[98].

5.1。功能性神经影像学

通过测量大脑对高热量食物（例如汉堡包），低热量食物（例如蔬菜），与饮食有关的器具（例如，勺子）和中性图像（例如瀑布和田地）的图片的响应，任务fMRI研究发现大脑对高热量食物有更大的活化作用与中间图像在尾状/壳核（奖励/动机），前岛叶（味觉，拦截和情绪），HIPP（记忆）和顶叶皮层（空间注意）在肥胖女性受试者相对于瘦[[99]。此外，NAc，内侧和外侧OFC，AMY（情绪），HIPP和MPFC（动机和执行功能）和ACC（冲突监测/错误检测，认知抑制和基于奖励的学习）也表现出增强的激活响应高卡路里食物的图片与非食物和/或低热量食物图片[100]。这些结果阐明了皮质对食物线索的反应与肥胖之间的关系，并为肥胖的发展和维持提供了重要的见解[101].

功能障碍的食物线索相关的大脑活动不仅涉及奖励/动机区域，还涉及涉及抑制控制和边缘区域的神经回路。 PET研究指出，与瘦（BMI≤35）男性相比，肥胖（BMI≥25）的下丘脑，丘脑和边缘/旁边肌活动减少[BMI≥XNUMX] [101]。索托 - 黑山等。和Melega et al. [102,103使用PET-CT成像研究了大鼠肥胖模型中下丘脑外侧区域（LHA）深部脑刺激（DBS）后脑葡萄糖代谢的变化。他们发现，在DBS治疗的动物中，第一个15天的平均食物消耗量低于未刺激的动物。 DBS增加乳头体，下丘脑海马区和AMY的代谢，而丘脑，尾状核，颞叶皮质和小脑的代谢减少[102,104]。 DBS在与控制食物摄入和脑奖励相关的大脑区域产生显着变化，可能是通过改善肥胖大鼠中所见的受损海马功能。 DBS组体重增加较小表明该技术可被视为治疗肥胖的一种选择[102]。 PET和SPECT都被用于研究各种条件下的大脑异常[105,106,107,108,109,110,111].

在营养完全（50％的每日静息能量消耗（REE）提供）液体膳食施用后，在PET中快速36 h后，报告了腹内侧，背内侧，前外侧和背外侧PFC（dlPFC;认知控制）区域的更大激活学习[101虽然使用不同的膳食范例进一步分析和收集其他数据，但这些发现存在争议。另一方面，减少肥胖中dlPFC的餐后激活（BMI≥35）与瘦肉（BMI≤25）成人在这项研究和其他研究中一直被观察到[112]。一项针对老年人的研究发现，与年轻人相比，较高水平的腹部脂肪/ BMI与DA相关大脑区域的蔗糖fMRI活化降低，以及老年人的低回报反应和肥胖之间存在显着相关性[98]。总之，降低多巴胺功能为老年人体重和脂肪增加提供了一个合理的解释[113]。这些研究的一般含义是，肥胖与在奖励/动机和情绪/记忆控制中表示的受干扰的大脑区域网络中的视觉食物线索的异常反应一致。肥胖个体的暴饮暴食可能与下丘脑饱腹感缓慢的稳态反应和dlPFC中DA途径活性和抑制反应的减少有关[98].

尽管我们对暴饮暴食和肥胖的神经回路控制的理解取得了进展，但尚不清楚控制机制中的缺陷是否实际上是暴饮暴食或肥胖之前或之后。获得性饮食诱导的肥胖的啮齿动物模型的纵向神经影像学研究（即，比较肥胖症发生之前，期间和之后的成像结果和/或肥胖症建立后的热量限制）和减肥手术前后的肥胖人群，成功减少暴饮暴食并减少肥胖，可能提供重要的见解。暴饮暴食（或肥胖）与功能失调的神经回路调节之间的相关关系。

5.2。结构成像

最近的证据表明大脑解剖结构变化与肥胖发展有关[114]。例如，MRI的形态测量分析揭示了人类体重增加与总脑容量降低之间的关联[115]。特别是，高BMI导致额叶皮质中灰质（GM）体积减少，包括OFC，右下和中额叶皮质，并且与额叶GM体积呈负相关[116,117,118]和一个较大的右后区，包括海马旁（PHIPP），梭形和舌侧回旋[114]。一项针对1428成人的研究也观察到男性中BMI与总体GM体积之间以及双侧内侧颞叶，枕叶，前躯，壳核，中脑回，中脑和小脑前叶之间存在负相关[116,118]。一项针对肥胖（77±3年），超重（77±3年）或瘦（76±4年）的认知正常老年受试者的单独研究报告丘脑体积减少（感觉继电器和运动调节），HIPP， ACC和额叶皮层[119]。这些报告的大脑结构变化是基于成人的横断面数据，但仍不清楚这些变化是在肥胖之前还是之后。尽管如此，与奖赏和控制相关的区域的体积减少可能是与肥胖相关的功能性激活受损的结果，并且可能有助于解释肥胖中表型暴饮暴食。 HIPP等结构体积减少可能部分导致痴呆率升高[120,121]和认知下降[122]在肥胖的人。睡眠呼吸暂停 [123]，增加脂肪细胞激素如瘦素的分泌[124]，或由于高脂肪消耗而释放的促炎因子可能是介导大脑变化的生理因素[125]。这些发现意味着吃某些食物的享乐记忆在喂养调节中可能至关重要[98,126]。珀内尔等。 [127]发现饮食过多和肥胖可能与人体下丘脑的损害有关。实际上，本研究中一名患有脑干海绵状血管损伤结构路径的女性患者在通过中线枕下开颅手术引流后不到一年的时间内突然出现饮食过多并且体重增加超过50 kg。扩散张量成像显示她的脑干，下丘脑和更高的大脑中心之间的神经纤维连接丢失，但保留了运动轨迹。卡尔森等。 [128通过使用基于体素的扩散张量成像分析和T23加权MRI图像，研究了22病态肥胖受试者和1非肥胖志愿者。全量统计参数映射分析用于比较这些组之间的分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）值以及灰色（GM）和白质（WM）密度[128]。结果表明，与对照组相比，肥胖受试者具有较低的FA和MD值以及较低的局灶性和全局GM和WM体积。在控制奖励寻求，抑制控制和食欲的大脑区域中观察到局灶性结构变化。回归分析显示，FA和MD值以及GM和WM密度与体脂百分比呈负相关。此外，腹部皮下脂肪的体积与大多数地区的GM密度呈负相关[128].

6。与肥胖相关的脑电路

脑成像研究为神经回路之间的不平衡提供了充分的证据，这些神经回路激发行为（因为它们参与奖励和调节）以及控制和抑制暴饮暴食期间的优势反应的电路。基于神经电路的肥胖模型已根据研究结果形成[129]。该模型涉及四个主要确定的电路：（i）奖励显着性; （ii）动力驱动; （iii）学习记忆; （iv）抑制控制电路[130]（图1）。在易受伤害的个体中，大量食用可口食物可能会扰乱这些回路之间的正常平衡相互作用，导致食物的增强值增强和抑制性控制的减弱。长时间接触高热量饮食也可能直接改变条件学习，从而重置有风险的个体的奖励阈值。调节优势反应的皮质自上而下网络的最终变化导致冲动和强迫性食物摄入。

脑电路与肥胖有关。电路包括动力驱动（例如，OFC），奖励显着性（例如，VTA和NAc），抑制控制（例如，DLPFC，ACC和VMPFC）和学习记忆（例如，AMY，HIPP和Putamen）。。灰色虚线代表 ...

6.1。奖励 - 显着性电路

许多肥胖个体表现出奖励回路的低反应性，这导致补偿性暴饮暴食以获得足够的奖励[58,63]。食用可口食物会激活许多响应食物接收的大脑区域，并编码相对感知的食物愉悦感，例如中脑，脑岛，背侧纹状体，胼c体扣带和PFC。长期接触可口食物会减少饱腹感和食物愉悦感[92,131]。多巴胺是一种神经递质，对于奖励处理，动机和积极行为强化至关重要[31,61]，并在奖励显着性电路中发挥重要作用。从腹侧被盖区域（VTA）到NAc的中脑边缘DA投影编码用于喂食的加强物[132,133]。背侧纹状体中的DA释放可直接影响食物摄取，并且释放的程度与膳食愉悦度的评级相关[99]。沃尔科夫等。 [129采用PET和多重示踪方法检测健康对照组，吸毒成瘾受试者和病态肥胖个体的DA系统，显示成瘾和肥胖均与纹状体中DA多巴胺2（D2）受体的可用性降低有关。。在负性情绪期间进食的倾向与正常体重受试者中纹状体中D2受体的可用性呈负相关 - D2受体越低，受试者在情绪紧张时吃的可能性越高[134]。在另一项研究中，DA激动剂给药增加了膳食的份量和喂养时间，而长期DA补充剂增加了体重和喂养行为[135]。病态肥胖的受试者在躯体感觉皮层中表现出比平常更高水平的基线代谢[136]。这是一个直接影响DA活动的大脑区域[137,138,139]。 D2受体在奖励寻求，预测，期望和动机相关的喂养和成瘾行为中具有重要功能[140]。 D2受体拮抗剂可以阻止寻求食物的行为，这些行为取决于可口的食物本身或者是否增强了暗示诱导的奖赏预期[141]。据Stice说等。 [35个体可能过度补偿以补偿功能减退的背侧纹状体，特别是具有遗传多态性（TaqIA A1等位基因）的那些被认为可减弱该区域中的多巴胺信号传导。沿着同样的路线，发现正常体重的负面情绪个体过度的倾向与D2受体水平呈负相关[134]。王[[142]和Haltia [143]发现低D2受体分别与病态肥胖（BMI> 40）和肥胖受试者的BMI较高相关。这些发现与减少D2受体活性会促进进食和肥胖风险的观点一致[144]。郭等。 [145]发现肥胖和机会性饮食与D2样受体结合潜能（D2BP）在背侧和外侧纹状体（支持习惯形成的子区域）中呈正相关。相反，在腹内侧纹状体中观察到肥胖和D2BP之间的负相关关系，这是一个支持奖励和动机的区域[145].

6.2。动力驱动电路

前额皮质的几个区域，包括OFC和CG，都与食物消费的动机有关[146]。这些区域中的异常可以增强依赖于对受试者的奖赏和/或既定习惯的敏感性的进食行为。肥胖的人在接触餐后表现出前额区域活化增加[101]。此外，它们还响应食物线索激活内侧前额叶皮层和渴望[49]。蔗糖还激发OFC，OFC负责“评分”食物或任何其他刺激的奖励值，与瘦对照相比，在肥胖患者中更是如此。 OFC的结构异常，可能影响奖励处理和自我调节机制，可能在暴食症和神经性贪食症中起关键作用[147]。毫不奇怪，异常的饮食行为可能与药物成瘾共享共同的神经回路调节。例如，Volkow 等。 [148]建议在戒断状态下接触药物或药物相关刺激物会重新激活OFC并导致强制性药物摄入。在一项单独的研究中发现了关于OFC的类似结果。进一步的证据突出了OFC对强迫症的影响[149]。例如，OFC的损害导致行为强迫即使不再强化也会获得奖励[149]。这与吸毒成瘾者的说法是一致的，他们声称，一旦他们开始服用这种药物，他们就无法停止，即使这种药物不再令人愉悦[98].

6.3。学习记忆电路

一个地方，一个人或一个提示可以触发药物或食物的记忆并有力地影响成瘾行为，这强调了成瘾中学习和记忆的重要性。记忆可以产生对药物或食物的强烈渴望（渴望）并且经常导致复发。已经在药物或食物成瘾中提出了多种记忆系统，包括条件性激励学习（部分由NAc和AMY介导），习惯学习（部分由尾状核和壳核介导）和陈述性记忆（部分由HIPP）[150]。关于中性刺激的条件性激励学习或暴饮暴食的夸大刺激即使在没有食物的情况下也会产生增强特性和动机显着性。通过习惯学习，响应适当的刺激，自动引出学习良好的行为序列。陈述性记忆更多地是关于与食物摄入有关的情感状态的学习[149]。多项PET，fMRI和MRI研究调查了大脑对食物摄入和食物线索的反应，涉及多巴胺功能和瘦体重量与肥胖的个体和识别的情绪和记忆电路的不规则（例如，AMY和HIPP）[98]。例如，从稳态区域产生的一些饱腹感信号受损（例如，下丘脑中延迟的fMRI抑制反应），而饥饿信号来自情绪/记忆区域和感觉/运动区域（例如，AMY，HIPP，岛叶和前中心的更大激活）在肥胖个体中，回应食物线索的回来会增加[98]。海马功能与食物的记忆或人类和啮齿动物进食的有益后果有关。如果这种功能受到干扰，记忆和环境线索的检索可能会引起对获取和食用食物至关重要的更强大的食欲反应[151]。在与药物有关的成瘾中，记忆电路设定了药物效应的预期，从而影响药物中毒的有效性。在药物中毒期间已经指示激活与记忆相关的大脑区域[152,153]和药物暴露，视频或召回引起的渴望[154,155,156]。习惯学习涉及该区域的背侧纹状体和DA释放[157]。戒毒期间药物滥用者减少D2受体表达并减少背侧纹状体中的DA释放[149]。在动物中，长时间的药物暴露引起背侧纹状体的变化比NAc中的更持久，NAc被解释为进一步进入成瘾状态[158].

6.4。抑制控制电路

大脑自上而下的控制系统构成了一个前脑区域网络，涉及执行控制，目标导向行为和反应抑制[159]。 dlPFC和下额回（IFG）是系统的组成部分，在个体有意识地努力调整他们消费主观上可口但实际上不健康的食物的欲望时被显着激活[160]。这样的dlPFC和IFG活动起到抑制食物消费的作用，这可以通过在选择健康和不健康食物之间更好的自我控制相关的那些区域中更大的皮质激活来证明[161]。患有PWS的肥胖个体，一种以严重的饮食过度为特征的遗传性疾病，与非患病的肥胖个体相比，餐后dlPFC活性降低[162]。总的来说，抑制食物消费控制似乎依赖于大脑自上而下控制系统调节食物主观评价的能力。食物摄入调节的个体差异可能源于dlPFC的结构差异和/或与大脑评估区域的连通性[161]。实际上，肥胖受试者在dlPFC中的抑制反应降低[98]，吸毒成瘾者也表现出PFC异常，包括前CG [163]。 PFC在决策制定和抑制控制中发挥作用[164]。 PFC的中断可能导致决策不充分，有利于立即奖励而不是延迟但更令人满意的回应。尽管瘾君子不想服用这种药物，但它也可能导致对药物摄入的控制受损[163]。因此，吸毒成瘾的自我监测和决策过程存在缺陷[165,166据推测，可能与前额叶功能受损有关。为了支持这一观点，临床前研究揭示了长期服用可卡因或苯丙胺后PFC中树突分支和树突棘密度的显着增加[167]。突触连接的变化可能导致药物成瘾的决策，判断和认知控制不良。事实上，在吸烟者的工作记忆任务中，与前吸烟者相比，这种前额叶激活的改变[168]。在这方面，戈德斯坦等。 [163先前提出，PFC的破坏可能导致自我导向/意志行为的丧失，有利于自动感知驱动行为。更具体地说，由于前额皮质对AMY的抑制控制的丧失，药物中毒可能加剧了麻烦的行为[169]。对自上而下控制的抑制可以释放通常保持密切监控的行为，并模拟类似压力的反应，在这种反应中，控制被解除，刺激驱动的行为也得以促进[163].

7。治疗干预

除了饮食，运动和其他行为改变的典型组合之外，还有许多医疗和手术策略可用于治疗肥胖症。减肥药可以通过防止脂肪吸收或抑制食欲来起作用。某些手术减重程序，如Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）可改变脑 - 肠相互作用并调节体重减轻。粪便微生物群移植（FMT），将健康个体的粪便悬浮液输注到另一个人的胃肠道（GI），已经成功地用于减轻复发 难辨梭状芽孢杆菌 感染，也适用于胃肠道和非胃肠道相关疾病，如肥胖症。

7.1。饮食和生活方式干预

旨在通过均衡的饮食和锻炼计划减少能量摄入和增加能量消耗的饮食和生活方式干预是所有体重管理计划的重要组成部分[170]。饮食是基于新陈代谢和工作的原则，通过减少卡路里（能量）的摄入来产生负能量平衡（即，使用的能量比消耗的多。饮食计划可能会在短期内减轻体重[171,172但是，保持这种减肥通常很困难，往往需要将锻炼和低能量饮食作为一个人生活方式的永久部分[173]。体育锻炼是体重管理计划的一个组成部分，特别是对于体重维持。随着使用，肌肉消耗来自脂肪和糖原的能量。由于腿部肌肉的大小，步行，跑步和骑自行车是减少体脂最有效的运动方式[174]。运动会影响常量营养素的平衡。在适度运动中，相当于快走，有更多的脂肪作为燃料的转变[175,176]。美国心脏协会建议每周至少五天至少进行30分钟的适度运动，以维持健康[177]。与饮食治疗一样，许多医生没有时间或专业知识来为患者提供针对个人需求和能力的锻炼计划建议。 Cochrane协作组织发现仅运动导致体重减轻有限。然而，与饮食相结合，单独节食导致1千克体重减轻。观察到1.5千克（3.3 lb）损失更大程度的运动[178,179]。生活方式改变的长期减重维持成功率很低，从2％到20％[180]。饮食和生活方式的改变可以有效地限制妊娠期过多的体重增加并改善母亲和孩子的体重[181]。生活方式干预措施仍然是肥胖治疗的基石，但由于受影响个人和负责治疗的医疗保健专业人员存在重大障碍，因此依从性较差且长期成功不大。

7.2。减肥药

迄今为止，美国食品和药物协会（FDA）批准了四种减肥药：Xenical，Contrave，Qsymia和Lorcaserin [4]。这些药物分为两种类型。 Xenical是唯一的脂肪吸收抑制剂。 Xenical可作为脂肪酶抑制剂，通过30％降低人类饮食中脂肪的吸收。它旨在与医疗保健提供者 - 监督的热量限制方案一起使用[182].

另一种类型，包括其他三种药物，作为“食欲抑制剂”作用于CNS。例如，新批准的（在2012中）药物氯卡色林是5HT2C受体的选择性小分子激动剂。它是基于受体的厌食症性质来调节体重减轻[183]。下丘脑中5HT2C受体的激活刺激促阿黑皮素原（POMC）的产生并促进饱腹感。 5-HT2C受体激动剂通过5-羟色胺系统调节食欲行为[54]。 Lorcaserin的使用与2型糖尿病患者的显着体重减轻和改善的血糖控制有关[183]。另外两种药物，Contrave和Quexa，针对DA奖励系统。 Contrave是两种批准的药物 - 安非他酮和纳曲酮的组合。任何一种药物都能产生适度的体重减轻，而这种组合会发挥协同作用[184]。 Qsymia（Quexa）由两种处方药，芬特明和托吡酯组成。苯丁胺已被有效地使用多年以减少肥胖。托吡酯已被用作癫痫患者的抗惊厥药，但诱发体重减轻是一种偶然的副作用[54]。 Qsymia通过让人感到饱足来抑制食欲。这种特性对肥胖患者特别有用，因为它可以防止暴饮暴食，并鼓励遵守合理的饮食计划。

7.3。减肥手术

一些肥胖患者可能从功效有限的减肥药中受益，但他们常常受到副作用的影响。减肥手术（可调节胃束带（AGB），Roux-en Y胃旁路术（RYGB）或腹腔镜袖状胃切除术（LSG））[185]代表目前唯一的明显肥胖治疗形式，具有长期有效性[186]。减肥手术改变肠道激素分布和神经活动。了解手术后神经生理和神经内分泌变化的机制将促进非手术干预措施的发展，以治疗肥胖和相关的合并症，这可能是无法获得或不符合手术资格的肥胖个体的可行替代方案。 RYGB是最常用的减肥手术，可在长期随访中提供显着和持续的减肥效果[187]。然而，RYGB中导致体重减轻的作用机制尚不清楚。由此产生的热量摄入减少的很大一部分因限制性和吸收不良机制而不明，并且被认为是由神经内分泌功能介导的[188]。 RYGB被认为会引起肠道肽的大量同时变化[95,189]，大脑激活[95,190]，吃的欲望[190]和口味偏好。例如，ghrelin的术后减少以及早期和PYY和GLP-1的餐后升高可以减少饥饿并促进饱腹感[191]。相对于肠肽的变化，对减肥手术后脑激活的变化知之甚少。对非手术减肥的调查支持增加奖赏相关/享乐激活以应对食欲提示[95]，这有助于解释节食者的体重恢复。相比之下，即使暴露于高度可口的食物线索，RYGB之后食用欲望的增加也没有增加，这与食物线索的神经反应的系统性变化是一致的。 Ochner 等。 [188]使用功能磁共振成像和口头评定量表来评估大脑激活和对10女性患者，RYGB手术前后一个月的高热量和低热量食物线索的反应。结果显示中脑边缘奖励途径中关键区域的脑激活术后减少[188]。与高热量食物相比，对高热量食物的联合（视觉+听觉）全脑激活也有更大的手术诱导减少，特别是在中脑边缘通路内的皮质边缘区域，包括VTA，腹侧纹状体。，壳核，后扣带回和内侧前额叶皮层（dmPFC）[188]。这与手术前对诸如扣带回，丘脑，豆状核和尾状核，ACC，内侧额回，额上回，额下回和额中回等区域的高热量含量的增加的食物反应形成对比。188]。这些变化反映了对食欲的同时术后减少，这对于热量密度高的食物提示反应更大（p = 0.007）。这些RYGB手术相关事件为选择性降低高热量食物的偏好提供了一种潜在的机制，并提示手术后热量摄入变化的部分神经介导[185,188]。这些变化可能部分与奖励感知的改变直接相关[192]。豪尔米等。 [193]注意到胃旁路术后6个月，高脂肪肉类和高热量碳水化合物的摄入量有统计学意义上的显着下降。患者发现这些食物不再令人愉快。一些旁路患者甚至避免使用高脂肪食物[194]，其他人在手术后对甜食或甜点失去兴趣[195,196,197,198]。减肥手术后报告减少了食物的味道阈值，例如对甜味或苦味的迟钝识别[192,199]。此外，减肥手术后发现脑多巴胺信号改变。尽管在RYGB和袖状胃切除术后，尾状核，壳核，腹侧丘脑，HPAL，黑质，内侧HPAL和AMY中D2受体减少，但在腹侧纹状体，尾状核和壳核中发现D2受体增加，与之成正比。体重减轻[131,200,201]。结果的差异可能是由于存在可以改变多巴胺信号的共病条件[192]。总体而言，减肥手术，尤其是RYGB手术，目前是肥胖及其相关合并症最有效的长期治疗方法。有必要进行更多调查以检查肠道情况–脑轴调节对基于奖励的饮食行为控制的显着手术效果[202].

7.4。粪便微生物移植

越来越多的证据确定了肠道微生物群在调节动物和人类能量平衡和维持体重方面的明显功能。这种功能影响肥胖和其他代谢紊乱（包括2型糖尿病）的发展和进展。肠道微生物组的操作代表了一种治疗肥胖的新方法，超过了饮食和运动策略[203]。一种新形式的干预，粪便微生物群移植（FMT），最近被引入肥胖的临床治疗[204]。肠道微生物代谢摄入的营养成为富含能量的底物，供宿主和共生菌群利用[203,204]并根据营养物的可用性进行代谢调整。在比较遗传性肥胖小鼠和它们的瘦仔鸽以及肥胖者和瘦肉志愿者的远端肠道微生物群特征之后，发现肥胖随着两种显性细菌分裂，即拟杆菌和厚壁菌门的相对丰度而变化。宏基因组和生化分析都提供了对这些细菌对小鼠肠道微生物群的代谢潜力的影响的理解。具体而言，肥胖微生物组具有增加的从饮食中获取能量的能力。此外，该性状是可传播的：具有“肥胖微生物群”的无菌小鼠的定殖导致总体脂肪量显着增加，而不是用“瘦小微生物群”定植。这些发现将肠道微生物群确定为肥胖病理生理学的重要促成因素[203,205]。实际上，不同的研究报道，在将常规饲养的小鼠的肠道微生物群引入无菌小鼠后，体脂，胰岛素抵抗和整体肥胖表型传递增加了60％[206]。迄今为止，这方面的数据在人类中很少。一项双盲对照试验将18患有代谢综合征的男性随机分组接受FMT治疗。给他们自己的粪便或从瘦肉男性捐赠的粪便[207]。与那些用自己的（安慰剂）粪便移植的患者相比，从精益捐献者那里得到粪便的9名男性的空腹甘油三酯水平明显降低，外周胰岛素敏感性增加[207].

8。结论

近年来，从流行病学，食物成瘾，神经激素和内分泌调节，神经影像学，病理学神经化学控制和治疗干预的角度来看，对肥胖的理解取得了很大进展。过度消耗高热量食物是肥胖的一个重要原因，可能会引起食物成瘾机制。肥胖可能是由于脑电路功能障碍和与病理性暴饮暴食，缺乏身体活动和其他病理生理状况有关的神经内分泌激素的综合作用所致。除了饮食和/或锻炼的标准方案之外，新的治疗策略已经可用于控制肥胖。这些包括抗肥胖药物，各种减肥手术和FMT。尽管取得了重大进展，但肥胖仍然是一项紧迫的公共卫生挑战，并且需要紧急和坚定不移的研究工作来阐明慢性病的神经病理生理基础。

致谢

国家自然科学基金资助项目81470816，81271549，61431013，61131003，81120108005，31270812; 国家重点基础研究发展计划（973）项目，编号为2011CB707700; 和中央高校的基础研究基金。

作者贡献

刘义军，Mark S. Gold和张毅（西安电子科技大学）负责研究概念和设计。 Gang Ji和Yongzhan Nie为获取成像数据做出了贡献。姚健良，王静，张冠生，龙谦协助对数据进行分析和解释。 Yi Zhang和Ju Liu（西安电子科技大学）起草了这份手稿。伊迪伊。张（VA）对重要知识内容的手稿进行了重要修订。所有作者都严格审查了内容，并批准了最终版本的出版物。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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