食物成瘾假说（2014）的光遗传学和化学成分见解

肥胖症通过基于人的体重和身高（体重指数）的简单公式临床诊断，但是与许多可能源于神经学的其他行为症状相关。 近年来，许多科学家已经开始询问药物成瘾和肥胖是否会发生类似的行为和认知变化，并有许多人讨论“食物成瘾”的可能性。 理解喂养行为和吸毒成瘾的电路的进展可以让我们从神经回路的角度考虑这个问题，以补充行为观点。 在这里，我们回顾了对这些电路的理解的进展，并用它们来考虑与药物成瘾的比较是否有助于理解某些形式的肥胖。

药物成瘾是一种慢性复发性疾病，其特征在于体格征如耐受和戒断，以及情绪和行为症状，如渴望和强迫性寻求奖励。 容忍描述了一种现象，其中需要更高剂量的药物来实现效果，而戒断症状描述了当上瘾者停止服用药物时发生的一系列生理和情感后果。 与吸毒成瘾相关的行为变化可大致分为三大类（Koob和Volkow， 2010）。 首先，药物和相关线索对强化过程产生强烈影响，驱使药物导向行为变得强迫。 其次，药物成瘾伴随着受抑制的抑制控制过程，这通常起到行为的制动作用。 最后，药物成瘾与消极情绪状态相辅相成，如焦虑和抑郁，这可以作为推动进一步吸毒的触发因素。 事实上，在情绪紧张或困难时期，禁毒的人和动物最容易复发（Epstein等， 2006; Koob， 2008; 厄尔布， 2010; Sinha等人， 2011）。 这三类症状可能反映了不同电路的改变，这些改变共同促进成瘾个体的药物使用。 我们将描述最近的光遗传学和化学遗传学研究，这些研究提供了该电路可能是什么的假设图。

“食物成瘾”一词被引入1950s的文献中（Randolph， 1956），但在随后的60年代，关于这一主题的研究很少。 相反，大量研究人员在此期间解决了吸毒问题（图 （Figure1）.1）。 近年来，这种情况发生了变化，在此期间，少数但越来越多的研究人员开始研究食物成瘾问题。 现代研究人员处于研究这种联系的理想位置，因为美国和许多其他国家已经陷入必须解决的肥胖流行病中（疾病控制中心， 2013），社会对“食物成瘾”的接受是司空见惯的，大量的过度饮食支持小组证明了这一点，其中许多是基于为解决药物和酒精依赖而开发的12步骤框架（Weiner， 1998; Russell-Mayhew等人， 2010）。 事实上，近几十年来，美国几种使用药物（特别是吸烟）的措施一直在下降，而肥胖的患病率却在稳步上升（疾病控制中心， 2013).

 

图1

1912-2012每年发表的论文数量，标题或摘要中包含“吸毒成瘾”或“食物成瘾”一词。 来自11 / 08 / 13的Pubmed搜索结果，使用神经科学信息中的工具 ...

与药物成瘾一样，肥胖症是一种具有多种原因和症状的复杂疾病。 例如，少数肥胖个体具有单基因受体突变（例如瘦素和黑皮质素受体），导致体重极度增加（Farooqi和O'Rahilly， 2008）。 然而，过去30年代发展起来的大多数肥胖并不是单基因突变的结果，而是在此期间我们的食物供应和生活方式的变化（Farooqi和O'Rahilly， 2008）。 与这种肥胖症相关的行为症状和症状可以松散地映射到与吸毒成瘾相同的类别：强迫性过度消费，控制食物摄入困难，以及消极情绪状态如焦虑和抑郁的出现（肯尼，2011a; 夏尔马和富尔顿， 2013; Sinha和Jastreboff， 2013; Volkow等人， 2013）。 因此，肥胖症中这些过程的潜在变化可能类似于药物成瘾期间发生的那些过程。 然而，值得注意的是，与药物成瘾一样，特定的肥胖个体经常表现出这些功能障碍的子集，使得个体可能表现出不同的特定症状和电路的改变。 此外，喂养取决于稳态摄食电路，这对生存至关重要，与药物成瘾明显不同。

从概念上讲，喂养通常被认为是两个独立网络的产物，它们整合和控制食物摄入，饥饿和享乐快感（Kenny， 2011b）。 除了可能导致药物成瘾和肥胖的奖励回路外，稳态系统还通过循环血液传播因子（如葡萄糖，游离脂肪酸，瘦素，生长素释放肽和胰岛素）调节基于热量需求的食物摄入量（Myers和Olson， 2012; 阿丹， 2013; 赫尔斯特罗姆， 2013）。 这些涉及下丘脑和脑干回路以促进或减弱喂养反应，从而有助于正常的能量平衡。 这是肥胖与药物成瘾不同的一种方式，因为除了奖励回路的变化之外，肥胖可以反映稳态进食回路的改变。 重要的是，已经开发出新的工具，允许神经科学家以前所未有的精度和控制来操纵电路（Fenno等， 2011; 罗根和罗斯， 2011; Tye和Deisseroth， 2012）。 在这篇综述中，我们概述了最近关于喂养和吸毒成瘾的电路的研究，并讨论了这种电路的分析可以在多大程度上揭示肥胖和吸毒成瘾之间的相同点和不同点。

电路调解稳态饲养

由于调节饥饿和饱腹感之间转换的参数的时间动力学缓慢，研究稳态食物摄入的机制是具有挑战性的。 激素需要从外周组织释放，前往大脑并发出营养感应神经元的信号，以指导寻求食物和消费的行为。 能量缺乏的这些长期变化大大妨碍了对剥夺敏感的感觉系统与他们参与的下游脑回路之间的贡献关系的检查。 为了解决这一困难，可以使用分子限制营养感知神经元的操作来证明喂养的中心控制。 一旦确定，可以进一步详细分析调节饥饿和饱腹感的传入和传出途径（Sternson， 2013).

下丘脑的弓状核（ARC）构成各种不同的细胞类型，理想地位于整合外周组织释放的血液信号，因为ARC位于邻近第三脑室的大脑底部和中位隆起。 具体而言，两个不同的ARC亚群，促食欲刺激相关蛋白（AGRP）和食欲减退的促黑素皮质素（POMC）神经元与食物摄入的改变基本相关。 两种异质亚型相反地被脂肪来源的激素瘦素刺激和抑制（Myers和Olson， 2012）和能量信号葡萄糖（Claret等， 2007; Fioramonti等人， 2007）和胰岛素（Konner等， 2007; 希尔等人， 2010）。 此外，AGRP神经元直接被促饥饿的肠道激素ghrelin激活（Cowley等， 2003; van den Top等人， 2004）。 进一步加强他们各自对AGRP神经元释放的神经调节剂进食脑内药理注射的贡献，肽AGRP和神经肽Y（NPY）逐渐增加摄食（Semjonous等， 2009），从POMC神经元释放的α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）减少食物摄入量（Poggioli等， 1986).

光遗传学或化学遗传学（Aponte等， 2011; Krashes等人， 2011, 2013; Atasoy等人， 2012）AGRP神经元的激活足以快速引发贪婪的食物摄入，即使在热量充足的动物中，将这些神经元的激活与饥饿感和随后的摄食联系起来。 重要的是，消耗程度取决于可兴奋神经元的数量和刺激频率（Aponte等， 2011）。 这些神经元的慢性激活和由此产生的食欲增加和能量消耗减少导致体重明显增加，伴随着脂肪储存增加（Krashes等， 2011）。 此外，由AGRP神经元释放的神经介质驱动双相喂养事件，GABA和/或NPY促进急性食物摄入，而AGRP则在延迟的慢性规模上协调食物消耗（Atasoy等， 2012; Krashes等人， 2013）。 有趣的是，在正常休息期间，在没有食物的情况下，具有急性刺激的AGRP神经元的动物表现出强烈的，未减弱的运动活动，在食物存在时完全逆转，强烈暗示这些神经元的觅食作用（Krashes等， 2011）。 此外，远程AGRP诱导显着提高了动物在经典鼻托试验中为食物工作的意愿（Krashes等， 2011).

为了研究AGRP神经元对喂养的下游功能贡献，对光照刺激了远程轴突预测并评估了食物摄入量。 室旁（PVN）下丘脑中的选择性末端视野激活诱发了与直接体细胞AGRP激活相似的摄食，这暗示了该脑部神经元在指导食欲信号传导中的关键作用（Atasoy等， 2012）。 为了明确证明这一点，两种形式的化学抑制被用来沉默大多数PVN神经元，导致升级 ad lib 食物摄入和为食物工作的动力。 此外，优化的闭塞研究，其中AGRP传入PVN和下游PVN神经元标记的小鼠催产素（OXT）启动子片段与通道视紫红质素-2（ChR2）共同转导，同时光刺激，完全逆转AgRP→PVN引起的增加食物的摄入量。 最后，通过药理学应用组合光学和化学操作，AGRP神经元的替代下游电路涉及引发摄食行为。 最近，有人发现AGRP轴突投射到纹状体末端（BNST），外侧下丘脑（LH）或室旁丘脑（PVT）的床核，除PVN外，足以驱动喂养（Betley等， 2013; 需要添加此ref PMID：24315102）。 重要的是，针对不同解剖学大脑区域的不同AGRP轴突投影源自特定亚群，其中AGRP神经元的“一对一”轴突侧支配置控制下游连接（Betley等， 2013).

与测试AGRP充足性的实验相反，用于急性抑制AGRP神经元的工具揭示了它们在摄食中的必要性（Krashes等， 2011），与有条件消融这些细胞后动物的食欲反应相似（Gropp等， 2005; Luquet等人， 2005）。 这种神经消融方法导致在臂旁核中发现厌食回路（PBN; Wu等， 2009），接受来自AGRP神经元的抑制性输入（Atasoy等， 2012来自孤束核（NTS）的关键兴奋性输入，而后者又通过中缝大麻和暗黑血管的5-羟色胺能突起激活（Wu等， 2012）。 值得注意的是，从PBN急性消除谷氨酸能信号增加了食物摄入量，暗示了这个解剖区域的兴奋性音调在指导摄食行为中的重要性（Wu等， 2012）。 为了进一步证明PBN具有食欲的关键调节因子，一种新的电路，以降钙素基因相关的肽表达神经元为标志，突出到杏仁核的中央核心，已被证明可以调节摄食反应（Carter等， 2013).

直接POMC操作对食欲的影响与慢性光遗传学和化学遗传学相反（Aponte等， 2011; 詹等人， 2013这种ARC种群的激活减少了食物摄入量。 这种效应需要完整的黑皮质素信号传导，因为具有组成型抑制的黑皮质素-4受体的小鼠未能表现出这种低食反应（Aponte等， 2011）。 此外，NTS中POMC神经元的急性刺激可以通过快速作用动力学（小时）与较慢作用的ARC表达POMC神经元（天）来减少食物摄入（Zhan等， 2013）。 然而，只有后者才能调节饱腹感，因为ARC表达POMC神经元的急性消融会导致食欲过盛和肥胖（Zhan et al。， 2013）。 需要进一步研究下游目标和调节这些AGRP和POMC神经元的上游回路，以解开调节食欲控制的功能性接线图。

虽然这项优雅的工作已经阐明了在自然条件下控制稳态饲养的许多重要电路，但尚不清楚该电路中的可塑性是否会导致与肥胖有关的行为变化，也不清楚针对这种电路是否对长期体重减轻有效（哈尔福德和哈罗德， 2012; Alvarez-Castro等人， 2013; 赫尔斯特罗姆， 2013）。 虽然肥胖人群吃得更多，但目前尚不清楚肥胖者是否会感受到更强烈的饥饿感或减少饱腹感，超出生理需要多吃以维持更大的体型（French et al。， 2014）。 未来的研究可能会研究这些神经细胞群的内在激发，以及这些神经元之间的可塑性机制来解决这个问题。 有趣的是，最近的一项研究表明AgRP神经活动的遗传扰动来自这些神经元的发育或出生后消融增强了探索行为和对可卡因的强化反应，表明这些神经元的改变可以促成与其他大脑区域相关的行为可塑性（Dietrich等。 ， 2012）。 这些电路的慢性操作可以解决这些电路在肥胖中的改变程度，以及它们对长期体重减轻的治疗潜力。

超过稳态饲养

在经典的电刺激和下丘脑外侧病变实验中证明了动物参与非稳态喂养潜力的证据（Delgado和Anand， 1953; Margules和Olds， 1962; 明智的， 1974; 马库和弗兰克， 1987），这可能导致啮齿动物吃远远超过自我稳定的需要。 最近的工作已经阐明，这很可能取决于BNST的抑制性预测，由Vesicluar GABA转运蛋白（VGAT）标记为LH（Jennings等， 2013）。 这些GABA能预测的光遗传学刺激诱发了在小鼠中的强烈喂养和在指定食物区中花费的时间，而抑制这些预测减少了饥饿小鼠的摄食。 有趣的是，这些双向光遗传学扰动揭示了这种GABA^BNST→谷氨酸^LH 电路对动机效价有重要影响。 通过使用实时位置偏好和自我刺激测定来评估在orexigenic方向上操纵该途径引起的食欲，有益的反应，而在厌食症方向的操作引起厌恶反应（Jennings等， 2013）。 值得注意的是，同样的研究证明了LH神经元谷氨酸能亚群的必要性和充分性。 Vglut2 （谷氨酸转运蛋白2; Jennings等， 2013）。 虽然操纵LH会对动机行为产生一系列影响（包括完全停止喂食）（Hoebel， 1971; 明智的， 1974），这些VGAT的光遗传学刺激^BNST→VGLUT^LH VGLUT的预测或直接光遗传学抑制^LH 神经元特异性地产生贪婪的摄食行为，表明明确的下丘脑传入投射或LH神经元群体可能支持摄食行为的不同方面。 几十年来一直注意到这一点（Wise， 1974然而，新工具和技术的出现使得研究人员能够更具体地了解哪些神经群体和预测支持喂养行为的不同方面。

渴望和强制性的食物奖励消费

渴望是吸毒成瘾的核心特征，被认为是滥用药物强迫性消费的基础（Koob和Volkow， 2010）。 肥胖的人也经常渴望食物，与肥胖渴望相关的电路似乎与吸毒成瘾相似（Avena等， 2008; Jastreboff等人， 2013）。 这包括多巴胺能电路，这些结构的适应性可能是导致药物成瘾和肥胖的渴望增加的原因（Volkow等， 2002; 王等人， 2002）。 最大的多巴胺能神经元群体位于中脑，黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）。 小鼠中脑多巴胺能神经元的光遗传激活有助于在操作任务中追求食物的过程中的积极强化（Adamantidis等， 2011）除了更广义的地方偏好测试（Tsai等， 2009）。 在大鼠中观察到这些神经元通过颅内自我刺激评估的类似的正强化特性（Witten等， 2011）。 VTA的GABA能神经元直接抑制多巴胺能VTA细胞，前者的光遗传激活足以驱动条件性位置厌恶以及完成行为（Tan等， 2012; van Zessen等人， 2012）。 有趣的是，在Adamantidis研究中使用的条件下，单独刺激多巴胺能终端并没有加强，尽管它促进了食物维持行为的积极强化（Adamantidis等， 2011）。 这表明在饲养环境中强化之间可能存在特殊关系，使得动物与其他信息相比，学习食物相关信息的门槛较低。

多巴胺的增强作用可能取决于接受来自中脑多巴胺能结构的输入的纹状体神经元上或内的多巴胺依赖性可塑性。 这些主要是中型多刺神经元，分别表达多巴胺D1或D2受体，称为直接途径（dMSNs）或间接途径中型多刺神经元（iMSNs）（Gerfen等， 1990）。 在晚期1980s中引入了这些纹状体群体如何控制行为的模型，有时被称为基底神经节电路的“经典模型”（Albin等， 1989）。 这些作者主要基于解剖学研究，假设激活dMSN促进了运动输出，而iMSN的激活抑制了运动输出。 该模型的明确测试支持它，证明直接途径促进运动，而间接途径抑制运动（Sano等， 2003; Durieux等人， 2009; Kravitz等人， 2010).

然而，就像多巴胺可以促进增强和运动一样，dMSNs和iMSNs也表现出相对于强化的相反影响，这可能表明运动和强化之间的生理联系（Kravitz和Kreitzer， 2012）。 多巴胺D1受体是一种兴奋性Gs偶联受体，因此多巴胺可通过该受体激发dMSNs（Planert等， 2013），这可能是多巴胺增强特性的组成部分。 事实上，dMSN的光遗传学刺激足以驱动小鼠的操作强化（Kravitz等， 2012），调节dMSNs活性可以调节可卡因和安非他明的增强特性（Lobo等， 2010; Ferguson等人， 2011）和自然奖励（Hikida等， 2010）以与直接dMSN刺激的效果一致的方式。 多巴胺D2受体是一种抑制性Gi偶联受体，因此多巴胺通过这种受体抑制iMSNs（Planert等， 2013）。 表达iMSN的D2受体的光遗传激活促进了厌恶（Kravitz等， 2012），也降低了偏好（Lobo等， 2010）和可卡因的自我管理（博克等人， 2013）。 与此相一致，这些神经元的化学抑制增强了安非他明和可卡因的有益特性（Ferguson等， 2011; 博克等人， 2013）。 同样，当食物剥夺大鼠在可口食物（巧克力饼干）和正常食物之间做出选择时，D1激动剂SKF 38393增加了他们对可口食物的偏好，而D2激动剂喹吡罗减少了它（Cooper和Al-Naser， 2006）。 通过这种方式，多巴胺释放可以通过两个独立的基底神经节回路促进增强。 多巴胺可通过直接途径激活dMSN和活性，以及​​通过间接途径抑制iMSN和活性来促进强化（Kravitz和Kreitzer， 2012).

虽然多巴胺释放通常会随着动物学习强化关系而减少，但蔗糖结合会反复引起高水平的多巴胺释放，在针对这些食物的行为后反复提供强化信号（Rada等， 2005; Hoebel等人， 2009）。 高脂肪或其他可口饮食是否发生重复多巴胺释放尚不清楚。 蔗糖结合期间重复的多巴胺释放可能类似于成瘾药物所发生的情况，成瘾药物也通过药理作用继续刺激多巴胺能功能，而不管动物如何了解行为和药物输送之间的关联（Di Chiara和Imperato， 1988）。 因此，当动物食用这种饮食时，多巴胺介导的增强过程可能在重复和超生理水平发生。 实际上，肥胖与大脑区域的活动增强有关，这些区域处理对视觉食物刺激的反应的显着性和奖励（Rothemund等， 2007; Stoeckel等人， 2008; Jastreboff等人， 2013），尽管其他研究报道了关于这一点的反对意见（Stice等， 2010）。 重要的是，特别是当考虑药物成瘾和蔗糖成瘾之间的相似性和差异时，当动物自我施用可卡因而不是食物或水时，不同的纹状体神经元子集被激活，表明整个基底神经节的不同“功能单位”可能会导致针对药物与食物增强剂（Carelli等， 2000）。 尽管存在这种功能性组织，多巴胺介导的强化过程中​​的类似病理变化可能会导致纹状体单位的子集中的强迫性消耗，从而导致食物和药物成瘾。 上述研究阐明了可以调节滥用药物增强特性的途径，并提出这些途径可能在药物成瘾中发生改变。 然而，这只是成瘾的一个组成部分，这是一种涉及许多脑回路的复杂疾病。 除了通过上述基底神经节电路的药物介导的强化之外，其他电路介导抑制性控制中的损伤，以及负性情绪状态的出现。 虽然上述内容更好地阐明了多巴胺能系统在介导强化中的作用，但重要的是要注意并非所有强化都是成瘾。 例如，尽管发现药物增强，绝大多数经历过滥用药物的人都不会上瘾。 因此，其他电路变化可能涉及药物成瘾，例如那些潜在的抑制行为抑制的缺陷，以及负面情绪状态的出现。

抑制性控制受损

药物成瘾伴随着内侧前额叶和眶额皮质功能的损伤，导致对行为的执行控制的缺陷（Koob和Volkow， 2010; Volkow等人， 2013）。 在动物中，最近的一项研究表明，延长可卡因自我给药会降低前额皮质神经元的细胞兴奋性，这可能表明重复使用可卡因如何损害前额电路的机制（Chen等， 2013）。 为了直接测试PFC神经元在强迫性可卡因寻求中的作用，这些作者分别对这些神经元进行光遗传学刺激和抑制，这些神经元分别减弱或增加了强迫性可卡因寻求（Chen et al。， 2013）。 尽管在不同的行为范例中，报告了不同的结果，提示可能导致可卡因恢复，这种结构的抑制削弱了线索诱导的可卡因寻求恢复（Stefanik等， 2013）。 这种差异表明，人体研究中的前额叶损伤可能并不反映前额叶活动的简单减少，而是反映了不同前额叶回路中更具体的变化，从而增强了复发潜力。 事实上，光遗传学刺激研究表明，投射到大部分5-羟色胺能背侧中缝的特定PFC神经元在强迫游泳试验中促进主动游泳，而所有PFC神经元的激活则没有（Warden等， 2012）。 不同的前额皮质回路有可能促进药物相关行为的确定方面，因此，可以通过不同的行为范例揭示。

类似的皮质缺陷也可能与肥胖有关。 饮食行业是由于人类无法在没有外部干预的情况下控制饮食。 越来越多的证据表明，肥胖与认知功能的缺陷有关，包括执行功能，工作记忆和注意力缺陷（Gunstad等， 2007; Bruehl等人， 2009; Mirowsky， 2011）。 这些功能由皮质电路服务，其对上文讨论的皮质下脑电路施加“自上而下”控制。 脑成像研究揭示了许多与肥胖相关的结构异常，例如肥胖人群额叶区灰质体积和代谢活动的减少，可能导致抑制饮食的能力受损（Le et al。， 2006; Pannacciulli等人， 2006; Volkow等人， 2009; Smucny等人， 2012; Van den Eynde等人， 2012).

人类经常发现自己试图施加抑制性控制的一种情况是在节食期间。 节食人类试图维持一个缺乏热量的状态，同时抵抗两种强化机制（如上所述）和情绪压力因素（下文概述）。 这种动物模型是压力诱导的食物寻求恢复。 在这个范例中，动物被训练为按压食物，之后它被熄灭但可以恢复压力，包括药理学压力模拟育亨宾（和α2-肾上腺素能拮抗剂）。 育亨宾治疗期间内侧PFC的光遗传学抑制削弱了这种恢复，类似于提示诱导恢复可卡因的报告，这表明类似的过程可能是两种结果的基础（Calu等， 2013; Stefanik等人， 2013）。 同样，这表明与肥胖相关的皮质功能障碍可能不是整体活动的简单变化，而是特定前额叶预测的特定活动。 实际上，在食物和应激恢复范例中的Fos激活研究表明，相对于未激活的神经元，激活的前额神经元表现出独特的突触改变（Cifani等， 2012）。 未来研究的焦点将调查这些前额皮质神经元的末端投影，这些神经元已经被证明可以将轴突送到奖励中心，例如VTA和伏隔核心。 这些研究将使我们能够解决肥胖和药物成瘾之间前额功能障碍相似或不同的程度。

消极的情绪状态

焦虑和抑郁等负面情绪状态可能成为吸毒成瘾者的强大诱因。 成瘾者在压力或情绪困扰期间最容易复发，吸毒可以促进压力和情绪困扰的情况（Koob， 2008）。 与肥胖相关的过度进食可能会出现类似的模式，导致研究人员质疑类似的电路是否是应激诱发的药物和食物成瘾的基础（Parylak等， 2011; Sinha和Jastreboff， 2013）。 例如，压力时期通常与高度可口食物的消费有关，从而产生“舒适食物”和“情绪化饮食”这两个术语。 此外，肥胖动物表现出更高水平的焦虑和抑郁，这表明这些食物本身有助于这些负面情绪状态促进进一步进食的周期（Yamada等， 2011; 夏尔马和富尔顿， 2013).

多脑系统调节负面情绪状态，包括多巴胺系统。 改变的多巴胺信号传导与肥胖密切相关，因为与瘦人和动物相比，肥胖人和啮齿动物的纹状体多巴胺D2受体（D2R）可用性较低（Wang等， 2001; 约翰逊和肯尼， 2010）。 此外，D2受体基因的多态性（Drd2与肥胖和多种形式的药物成瘾有关（Blum等， 1990; Noble等人， 1993; Stice等人， 2008; 陈等人， 2012）。 有趣的是，尽管D2R可用性的缺乏也与可卡因，酒精，鸦片制剂和尼古丁成瘾有关，但这些成瘾与体重增加无关。 这表明D2受体损伤的影响与体重增加无关 本身，但伴随肥胖和吸毒成瘾的重叠行为变化。 关于D2R功能减少可能导致与肥胖和药物成瘾相关的行为变化的一个假设是动物消耗更多以补偿由于受体水平降低而导致的多巴胺能反应迟钝（Wang等， 2002; Stice等人， 2008）。 换句话说，动物需要更高水平的多巴胺能刺激才能获得与具有完整多巴胺受体的动物相同的效果。 这可以通过药理手段来实现，因为所有滥用药物都会导致纹状体中的多巴胺释放（Di Chiara和Imperato， 1988）。 或者，可以通过食用可口食物来实现，例如糖和脂肪含量高的食物。

可以预测降低的D2R功能可提高iMSN中的活性，因为D2R是Gi偶联受体。 因此，肥胖个体可能消耗过度刺激多巴胺释放的食物以抑制这些过度活跃的iMSN并逃避普遍的消极情绪状态。 与此假设一致，在iMSN中表达ChR2的动物表现出厌恶这些细胞的刺激（Kravitz等， 2012）。 当在可卡因奖励的背景下进行检查时，光遗传学刺激也会受到损害（Lobo等， 2010; 博克等人， 2013），这些神经元的化学抑制增强了可卡因定向行为（Ferguson等， 2011; 博克等人， 2013）。 与这些发现一致，当这些神经元被消融时，检测到安非他明的有益特性的增加（Durieux等， 2009）。 总之，这些研究结果表明D2表达的减少可能产生普遍的负面情绪状态，并且动物将寻求超生理性多巴胺释放以逃避这种状态。

除多巴胺受体外，VTA中多巴胺产生神经元的改变可能导致消极情绪状态的出现。 通过他们对VTA的输入，来自后肢背阔肌和侧缰的传出物分别在小鼠中引起正面和负面状态（Lammel等， 2012; Stamatakis和Stuber， 2012）。 选择性抑制VTA DA神经元诱导抑郁样表型，如通过尾悬浮和强迫游泳测试评估，除了快感缺乏，通过蔗糖偏好测定法定量（Tye等， 2013）。 为了证明这些神经元的双向控制及其在介导这些行为方面的充分性，作者表明，VTA DA神经元的时间稀疏相位光活化可以挽救应激诱导的抑郁样表型（Tye等， 2013）。 为了研究对社会压力引起的行为不规则性的易感性与恢复力，据报道，在经历亚阈值社交失败范式的小鼠的VTA DA神经元中发生阶段性而非强直性的光遗传诱导社会回避和降低蔗糖偏好，两个独立的抑郁症读数（Chaudhury等， 2013）。 长期以来，人们都知道VTA中的多巴胺神经元可编码完美的奖励和奖励预测线索（Bayer和Glimcher， 2005; 潘等人， 2005; Roesch等人， 2007; 舒尔茨 2007）。 电生理学研究还将VTA DA神经元与压力和消极状态联系起来（Anstrom等， 2009; 王和钱， 2011; 科恩等人， 2012）突出多巴胺能信号传导的复杂性。

最后，在人类中，杏仁核与焦虑症有关（Etkin等， 2009和渴望（Childress等， 1999; Wrase等， 2008），除了许多其他情绪过程。 几项光遗传学研究已经解剖了与焦虑相关的广泛行为相关的杏仁核回路（Tye等， 2011; Felix-Ortiz等人， 2013; Kim等人， 2013）或恐惧（Ciocchi等， 2010; Haubensak等人， 2010; 约翰森等人， 2010）以及与奖励寻求相关的那些（Stuber等， 2010; Britt等人， 2012）。 虽然电生理学研究表明杏仁核神经元编码阳性和阴性动机效价（Paton等， 2006; Shabel和Janak， 2009），还没有研究从遗传上鉴定出这样做的部分非重叠神经元群体的神经编码动力学。 虽然与肥胖相关的负面情绪状态的神经相关性尚未完全了解，但检查这些回路中的突触和细胞改变可能是一个看起来很有希望的地方。

结论

近年来，药物成瘾范式已经应用于介导与肥胖相关的行为的神经回路。 这种观点引发了重要的见解，同时仍然认识到肥胖与吸毒成瘾有重要区别。 首先，食物是生存所必需的，这使得在考虑潜在疗法时解析喂养的适应性和适应不良成分是一个挑战，因为肥胖的人不能制定完全避免食物的策略，因为吸毒成瘾者可能会滥用药物。 鉴于喂养行为既是生存所必需的，也是过量有害的能力，了解与食物成瘾相关的神经回路需要极其精确的工具，例如由光遗传学和化学方法促进的操作。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

参考资料