压力是肥胖和成瘾的常见危险因素（2014）

抽象

肥胖和成瘾：压力的不可或缺的作用

对酒精和毒品的成瘾仍然是一个重大的公共卫生问题，具有破坏性的医疗，社会和社会后果（1）。 压力是影响成瘾性疾病发展和成瘾行为复发的重要风险因素，因此危及病程和从这些疾病中恢复（2肥胖是一种全球流行病，美国处于大流行的前列，其三分之二的人口被归类为超重或肥胖（BMI> 25kg / m²）（3）。 肥胖和成瘾的发展涉及遗传，环境和个人生活方式特征，这些都有助于这一流行病（4）; （5）。 虽然之前的评论侧重于这些因素，但本文探讨了压力，食物线索和食物动机在导致肥胖暴饮暴食中的作用。

压力和动态平衡

最简单的说， 应力 是一个过程，任何高度挑战，无法控制和压倒性的情绪或生理事件或一系列事件导致恢复体内平衡和/或稳定所需的适应性或适应不良过程（6），（2）。 情绪压力的例子包括人际冲突，失去有意义的关系，失业，亲密的家庭成员死亡或失去孩子。 一些常见的生理压力因素包括饥饿或食物匮乏，失眠或睡眠剥夺，严重疾病，极度高热或体温过低，精神活性药物作用和药物戒断状态。 与压力有关的适应涉及到的概念 allostasis，这是通过改变内部环境来实现生理稳定性并在新的生理设定点保持表观稳定性的能力（6）; （7））。 McEwen及其同事表示，随着个体对环境需求的响应和适应环境需求，内部环境会不断调整，生理，情绪和活动会发生波动（7）。 对生物体的过度压力，称为增加 统一负载，导致适应性调节系统的“磨损”导致生物改变，削弱压力适应过程和增加疾病易感性（7）。 因此，高水平的不可控应激和重复和慢性应激的条件促进持续的静态负荷，导致神经，代谢和生物行为状态失调，导致适应性行为和生理稳定范围之外的生理学{McEwen，2007 #4}。

压力，慢性逆境，以及增加的肥胖易感性

类似于反复和慢性压力对增加成瘾脆弱性的影响（2），来自人群和临床研究的大量证据表明，高度无法控制的压力事件和慢性压力状态与肥胖，体重指数和体重增加之间存在显着和积极的关联（8），（9），（10），（11）。 这种关系在超重和暴饮暴食的人群中似乎最为强烈（8），（9），（12）。 通过对健康成人社区样本中累积和重复压力的综合访谈评估（n = 588），我们发现更多的压力事件和慢性压力因素（见 表1在控制年龄，种族，性别和社会经济状况变量后，在一生中与过度饮酒，吸烟者和较高的BMI有关（见 图1).

 

图1

与（a）当前吸烟状况相关的累积不良生活事件和慢性压力的总压力评分（X² = 31.66，df = 1，P <0.0001； 赔率= 1.196 {95％CI：1.124–1.273}）； （b）根据NIAAA分类的当前酒精使用情况 ...

 

表1

在累积的Adversitv访谈中评估的累积压力事件和感知的慢性压力因素列表^*

由于压力会影响体重增加和体重指数，我们还评估了它对基础葡萄糖，胰岛素和胰岛素抵抗的影响。 在这些健康社区志愿者的大型亚组中评估早晨筛选空腹血浆葡萄糖（FPG）和胰岛素，并计算稳态模型评估（HOMA-IR）作为胰岛素抗性的指标。 我们发现累积应激与高水平葡萄糖，胰岛素和HOMA-IR的BMI相关变化有关（图2）。 这些数据表明，与较低BMI类别相比，个体中累积总应激和代谢功能障碍之间的关联性更强。 这些研究结果与先前的研究结果类似，表明与轻度或娱乐性使用者相比，压力对常规体重者增加物质使用的影响更大（2）。 总之，这些研究结果表明，累积和重复的压力会增加肥胖风险，而BMI较高的个体可能更容易受到与压力相关的食物消耗和随后的体重增加的影响。

 

图2

更大的总累积应力显着预测对数转换（a）空腹血糖水平（调整的R² = 0.0189； t ＝ 2.88。 p <.004），（b）空腹胰岛素（调整后的R² = 0.016; t = 2.74，p <.007），以及（c）HOMA-IR（调整后的R² = ...

压力和饮食行为

急性压力显着改变进食（13）; （10）; （9）。 虽然一些研究显示急性压力下食物摄入减少，但急性压力也会增加摄入量，特别是当HP，热量密度高的食物可用时（9, 13），（14），（15），（16）。 例如，仅通过自我报告，42％的学生报告增加食物摄入量和感知压力，并且73％的参与者报告在压力期间吃零食增加（17）。 三分之一到一半的动物或人体实验室研究显示急性压力期间食物摄入量增加，而其他人则表明没有变化或减少摄入量（18），（11）。 因此，虽然每个人都不会出现急性压力导致的食物摄入增加，但肯定会影响许多人。 此外，值得注意的是，许多实验因素可能有助于研究这些对急性应激性进食的不同影响（19），（20），（12）。 这些因素包括操作中使用的特定类型的压力源，压力刺激的长度，接触食物的时间长度以及实验中提供的食物的数量和类型，以及开始时的饱腹感和饥饿程度。研究。 这些因素可能有助于模拟应激对食物摄入的影响的实验室实验结果的可变性。

有大量证据表明压力可能对饮食模式产生不利影响（例如，不吃饭，限制摄入量，叮咬）和食物偏好（10）。 压力可以增加快餐的消费（21），小吃（22），卡路里密集和高度可口的食物（23），压力与暴饮暴食增加有关（12）。 与肥胖个体相比，精益压力的影响可能不同（8, 24–26）。 在肥胖女性中，压力驱动的饮食被加剧，而压力驱动的饮食似乎对瘦人的食物消费产生不一致的影响（24）。 此外，饮食模式的变化可能与碳水化合物代谢和胰岛素敏感性有关（27）。 在健康的瘦女性中，暴饮暴食会增加空腹血糖，胰岛素反应，并改变瘦素分泌的昼夜模式（28）。 经过一段不规则的进食模式后，已经发现不规律进餐频率会增加胰岛素对试验餐的反应（27）。 总之，这项研究表明，压力可能会促进不规律的进食模式和改变食物偏好，超重和肥胖的个体可能更容易受到这种影响，可能通过与体重相关的能量调节和体内平衡适应。

压力和能量稳态的重叠神经生物学

对急性应激的生理反应通过两种相互作用的应激途径表现出来。 第一个是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，其中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）从下丘脑的室旁核（PVN）释放，刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），随后刺激肾上腺分泌糖皮质激素（GC）（皮质醇或皮质酮）。 第二个是自主神经系统，由交感神经肾髓质（SAM）和副交感神经系统协调。 这些应激途径的两个组成部分也会影响炎性细胞因子和免疫力（2）; （6).

在应激期间从下丘脑和垂体前叶释放CRF和ACTH导致GC从肾上腺皮质释放，这反过来支持能量动员和糖异生。 与压力相关的交感神经兴奋会增加血压，并使血液从胃肠道转移到骨骼肌和大脑。 通过GC负反馈终止应激对CRF和ACTH的急性影响，支持恢复体内平衡，并且在这种急性应激条件下，有显着证据表明食物摄入量减少而不是增加（19），（9）。 下丘脑通过负反馈对GC有反应，但也对胰腺分泌胰岛素，对葡萄糖代谢和能量储存不可或缺（29），（9），以及其他激素，如抑制食欲的瘦素和促进食欲的ghrelin（5）; （9）; Currie，2005）。 糖皮质激素可增加血浆瘦素和生长素释放肽水平，而ghrelin也会随着压力而增加，并参与调节焦虑和情绪（30）。 此外，许多下丘脑神经肽，如CRF，propriomelanocortin（POMC），促食欲神经肽Y（NPY）和刺豚鼠相关肽（AgRP），以及参与调节应激反应的黑皮质素受体，也起到了作用。喂养中的作用（31）。 糖皮质激素改变这些调节能量摄入的神经肽的表达（32），（31）。 例如，双侧adrenalecomy减少食物摄入量，GC管理通过刺激NPY的释放和抑制CRF释放来增加食物摄入量（31）。 此外，食物限制和高脂肪饮食改变了HPAaxis对压力和GC基因表达的反应，涉及能量稳态和压力的许多大脑区域（33），（20），（18），（34），（35）。 因此，下丘脑是应激回路中的关键区域以及进食和能量平衡的调节。

慢性和高水平的重复和不可控制的压力导致HPA轴的失调，GC基因表达的变化（6），（36），反过来，也影响能量稳态和摄食行为。 已知HPA轴的慢性激活改变葡萄糖代谢并促进胰岛素抵抗，伴随着许多与食欲相关的激素（例如瘦蛋白，生长素释放肽）和喂食神经肽（例如NPY）的变化（37），（38），（39），（40）。 慢性压力持续增加GCs，并促进腹部脂肪，在胰岛素存在下，降低HPA轴活动（9），（38）（33）。 基础科学研究表明，肾上腺类固醇可以增加葡萄糖和胰岛素水平，以及选择和摄入高热量食物（13），（14），（15），（41）。 慢性高GC和胰岛素的增加对增加HP食物摄入和腹部脂肪沉积具有协同作用（23），（9）; （42）。 高水平的重复应激也会导致交感神经过度活跃，自主神经反应的压力相关增加与青少年和成人的胰岛素水平和胰岛素抵抗有关（43).

压力对食物奖励，动机和摄入量的影响

下丘脑应激回路受CRF，NPY和去甲肾上腺素能通路调节的下丘脑皮质 - 边缘通路的调节。 应激反应通​​过杏仁核引发，压力调节通过GC负反馈发生在海马和内侧前额皮质（mPFC）区域（6）。 CRF的下丘脑外投影涉及对压力的主观和行为反应，而应激期间促食欲的NPY释放，下丘脑，杏仁核和海马的弓状核中NPY mRNA增加，增加了摄食，但也减少了焦虑和压力（31）。 压力和GCs加强多巴胺能传递并影响实验动物的寻求和摄入（18），（13）（2）。 急性压力增加获得食物奖励，摄入高脂肪饮食（11），（16）和强迫性食物寻求惠普食品（25），并促进奖励依赖的习惯（44）。 与瘦人相比，压力也增强了对饱足超重个体的甜点，零食和高HP摄入量的渴望（25).

增加药物摄入和高脂肪饮食改变CRF，GC和去甲肾上腺素能活性，以增加奖励途径（包括腹侧被盖区[VTA]，伏隔核[NAc]，背侧纹状体和mPFC区域）的致敏性，这会影响对成瘾物质的偏好和惠普食品，增加药物/食物的渴望和摄入量（45），（2），（46）。 更重要的是，这种动机电路与边缘/情绪区域（例如，杏仁核，海马和岛叶）重叠，这些区域在体验情绪和压力中起作用，并且在涉及对适应性行为和认知反应进行谈判的学习和记忆过程中起重要作用。动态平衡（2）; （47）。 例如，杏仁核，海马和脑岛在奖励编码，奖励基于线索的学习和记忆中发挥重要作用，用于高情绪和奖励线索，并增强情绪和奖励线索喂养（48），（49）。 另一方面，前额叶皮层（PFC）的内侧和外侧组件涉及更高的认知和执行控制功能，也涉及调节情绪，生理反应，冲动，欲望和渴望（50）。 高压和重复压力改变了这些前额叶和边缘大脑区域的结构和功能反应，为慢性压力对调节食物奖励和渴望的皮质边缘区域的影响提供了一些基础（51）; （52）。 这些发现与行为和临床研究一致，表明压力或负面影响减少情绪，内脏和行为控制，增加冲动（2反过来，这与更多参与酒精，吸烟和其他药物滥用以及增加HP食物摄入量有关（23）; （53）; （54）。 越来越关注食物成瘾以及对甜食和脂肪的渴望可能会促进肥胖（55），重要的是要考虑慢性压力是否也加剧了对食物成瘾的脆弱性。

食物提示，食物奖励，动机和摄入量

在目前的致肥胖环境中，高度可口的食物提示无处不在。 暴露于这些HP食物暗示可能会增加食物摄入量并有助于增加体重（49）。 这些食物是有益的，刺激大脑奖励途径，并通过学习/调节机制，增加惠普食物寻求和消费的可能性（56），（57），（58）。 动物和人类可以习惯于寻找和消费这些HP食物，特别是在与环境中的HP食物相关的刺激或“暗示”的背景下（55），（59），（57）。 这种增加的调理和相关的HP食物摄入量的增加导致神经奖励/激励途径的适应性，这些途径随着这些HP食物的显着增加而发生，并且反过来导致更大的“想要”和寻求HP食物，类似于随着酒精和药物摄入量增加而发生的激励突显过程（60）。 大量的动物研究和不断增长的人类神经影像学研究现在清楚地显示了大脑奖励区域的参与以及随着HP食物线索暴露而增加的多巴胺能传播，伴随着对食物渴望和动机的增加（61），（62），（63），以及更高BMI的人群中大脑奖励区域和食物渴望的响应度更高（64），（65），（66），（67).

随着HP食物的消耗量增加，碳水化合物和脂肪代谢的相应变化，胰岛素敏感性和改变能量稳态的食欲​​激素也会影响神经奖励区域，这些区域涉及增加食欲，想要和增加食物摄入的动力（68），（57），（69），（70），（71），（72），（73）。 例如，在健康个体中，食物相关的血浆葡萄糖升高刺激胰岛素分泌，使葡萄糖摄入外周组织; 有趣的是，中枢输注胰岛素已被证明可以抑制食欲和摄食（74）; （75）;（76）;（77）;（78）。 然而，在许多肥胖个体中观察到的慢性高水平的外周胰岛素和胰岛素抵抗可能促进食物渴望和摄入以及改变诸如VTA，NAc和背侧纹状体等奖赏区域的多巴胺能活性（78），（79），（80），（81）。 同样，瘦素和生长素释放肽影响大脑奖赏区域的多巴胺能传递和动物的食物寻求行为，并激活人类的大脑奖赏区域（69），（70），（71），（73）。 胰岛素抵抗和T2DM也与神经奖励回路功能的变化及其对食物线索的反应有关（82），（79），（80）。 我们最近表明，与瘦人相比，肥胖对压力和食物暗示的边缘和纹状体反应性增加（81）（见 图3）。 此外，当参与者接触到最喜欢的食物环境时，脑岛和背侧纹状体的较高活性与较高的胰岛素水平，胰岛素抵抗和食物渴望相关（81）。 总之，这些研究结果支持这样一种观点，即在代谢和神经激励回路中可能存在平行和相关的适应性，这些适应性可以动态地影响饥饿，食物选择和选择，HP食物的动机以及HP食物的暴饮暴食。

 

图3

肥胖和瘦肉组的轴向脑片神经活动差异比较，对比了喜欢的食物提示与中性放松条件（A）和应激与中性放松条件（B）的对比（阈值p <0.01，FWE ...

越来越多的证据表明，参与食欲和能量稳态的激素（如瘦素，生长素释放肽，胰岛素）也可能在渴望，奖励和强迫性寻求酒精和药物方面发挥作用（49）;（57）; （58）; （68）; （69）;（72）; （71这些协会引起了人们对探索“成瘾转移”这一概念的兴趣，或者取代了一种“成瘾”，在这种情况下取​​代某些食物，换取另一种，如酒精或其他物质（83）。 例如，最近的一项研究发现，在接受减肥手术的患者中，体重迅速减轻后，酒精使用量增加（84）。 因此，未来关于脆弱个体对食物和成瘾物质的潜在交叉敏感性的研究可能会揭示这些现象背后的机制。

体重和饮食相关的代谢和压力适应：对食物渴望和摄入的影响

体重增加超过健康的瘦肉水平和过量的HP食物，导致葡萄糖代谢，胰岛素敏感性和激素的变化，调节食欲和能量稳态（85），（57），（58）。 如前面部分所述，这些代谢因素不仅影响神经奖励区域影响动机，还影响下丘脑回路，与重叠应力和能量调节电路相互作用。 因此，增加体重，胰岛素抵抗和高脂肪饮食与减缓GC应对压力挑战和改变自主神经和外周儿茶酚胺反应有关并不奇怪（43），（20），（33）（34）。 如前所述，高水平的压力和糖皮质激素增加葡萄糖和胰岛素水平，并且还促进胰岛素抵抗。 同样，慢性高水平的胰岛素已被证明可下调HPA轴反应并增加基础交感神经张力（43），（86），（42），（87）。 此外，有证据表明，压力会影响1型和2型糖尿病患者的血糖水平和变异性（88），（89），（90），而ghrelin，通过奖励途径的信号促进食欲和喂养（71），也参与压力诱导的食物奖励和寻求食物（30）（73）。 因此，设定点中与体重相关的代谢变化可能会增加自然基础负荷，增加自主基础音调和改变的HPA轴活动（18），（91），（40），（6).

与此前显示BMI和压力适应影响食物奖励和动机的工作一致，我们最近表明，急性应激会增加杏仁核活动，并减弱内侧眼眶 - 额叶皮质对奶昔与无味接收的反应，但这种效应受高皮质醇水平和分别由高BMI（92）。 使用高胰岛素钳，我们还表明，轻度低血糖增强脑奖励和边缘区域（下丘脑，纹状体，杏仁核，海马和脑岛）的激活优先于HP食物线索，这一效果与皮质醇水平增加相关，而它减少了内侧前额叶激活，与降低血糖水平相关的影响（93）。 由于轻度低血糖可能被认为是一种生理压力因素，我们的研究结果表明，随着压力的增加，大脑中葡萄糖利用可能会发生差异，在食物提示的情况下，动力和边缘信号增强，但自我控制和监管前额区域的神经反应减弱。 。 此外，这种神经模式在健康的肥胖个体中更为显着，这表明这种适应性随着体重的增加而发生，可能为与体重相关的代谢，神经和压力相关的适应性设定了影响HP食物动机的过程。 这项研究结合早先引用的证据表明精心策划的神经内分泌 - 代谢 - 奖励轴在正常健康条件下，协调喂养和能量稳态的生理和心理方面，但随着风险因素的增加和这些途径的适应，每个调节回路这些系统可能会被“劫持”，从而促进HP食物的动力和摄入量的增加。

总结和提出的模型

所提出的一系列证据表明普遍存在的HP食物线索和高水平的压力可能改变饮食行为并影响想要和寻求HP食物所涉及的大脑奖励/激励途径。 这种行为反应可以进一步促进体重和体脂肪量的变化。 越来越多的证据支持在相互作用的代谢，神经内分泌和神经（皮质 - 边缘 - 纹状体）通路中与体重相关的生物行为适应，以在HP食物和相关线索以及压力的条件下增强对食物的渴望和摄入。 因此，提出了一种启发式模型，即HP食物，食物线索和压力暴露如何改变大脑和身体的代谢，压力和奖励 - 动机途径，以促进HP食物的动机和摄入量（见 图4）。 如前面部分所述，应激反应激素（CRF，GCs）和代谢因子（胰岛素，生长素释放肽，瘦素）各自影响脑多巴胺能传递，并且与体重相关的适应性（慢性变化），这些因素可能促进更高水平的HP食物动机和摄入，通过增强大脑奖励活动。 因此，一个 敏感的前馈过程 可能随之而来的是代谢，神经内分泌和皮质边缘纹状体通路中与体重相关的适应性促进了HP食物动机和易感个体的摄入。 这种增加HP食物动力和摄入量的敏感过程反过来也会促进未来的体重增加，从而加强压力和代谢途径中与体重相关的适应循环，并增加HP食物环境中大脑激发途径的敏感性。提示或压力，以促进惠普的食物动力和摄入量。 除了体重和BMI之外，遗传和个体对肥胖，饮食模式，胰岛素抵抗，慢性压力和其他心理变量的易感性的个体差异可以进一步缓和这一过程。

 

图4

提出了一种启发式模型，说明HP食物，食物线索和压力暴露如何增加主观（情绪，饥饿），并激活大脑和身体的代谢，压力和动力系统，以促进HP食物的动机和摄入（A）。 应激反应 ...

未来发展方向

虽然人们越来越关注压力，能量平衡，食欲调节，食物奖励和动机之间的复杂相互作用及其对肥胖流行的影响，但我们对这些关系的理解存在显着差距。 一些关键问题仍然没有答案。 例如，目前尚不清楚皮质醇，生长素释放肽，胰岛素和瘦素等与压力相关的神经内分泌变化如何影响HP食物的动机和摄入量。 如果慢性压力下调HPA轴反应，如先前的研究所示，这些变化如何影响食物的摄入和摄入？ 检查体重相关的压力变化，神经内分泌和代谢反应是否会改变HP食物的动机和摄入量，以及这些变化是否能预测未来的体重增加和肥胖将是有益的。 确定特定的生物标志物并制定可量化的措施来评估与压力和食物成瘾相关的生物行为适应性，可以帮助指导最佳的临床护理，并通过新的公共卫生干预措施针对特定的易受伤害的亚组。 此外，有关高脂肪饮食和慢性压力以及它们与食物摄入和体重增加有关的应激和代谢途径中发生的神经分子变化的证据，对于理解压力和新陈代谢适应的作用至关重要。在食物动机，暴饮暴食和体重增加。

还有一些关于未能维持体重减轻或重新暴露于过量HP食物和体重增加的机制的数据，以及肥胖治疗最适合哪些个体亚组的数据。 成瘾领域提供了促进成瘾复发和治疗失败的神经生物学适应的重要线索。 由于在适应不良行为复发的背景下讨论了未能保持体重减轻（94, 95），类似的机制可能会导致HP食物暴饮暴食复发和体重增加，但对此主题的具体研究很少见。 关于代谢适应及其对奖励和压力神经生物学的相关影响的信息也很少，这可能通过各种减肥干预措施发生，包括逐渐减轻体重，通过“崩溃饮食”快速减肥，或各种减肥手术干预。 此外，许多与压力有关的疾病，如情绪和焦虑症，与肥胖和T2DM有关，有趣的是，这些病症的药物（即某些抗抑郁药）会增加体重增加的风险，但几乎没有证据可以阐明这些现象的潜在机制。 在T2DM的环境中，使用外源性胰岛素治疗的严格血糖控制通常会促进体重增加。 由于高胰岛素血症，胰岛素抵抗或胰岛素抵抗的长期影响可能增强肥胖，胰岛素抵抗个体的动机 - 奖励神经通路和食物渴望，研究可能不太可能促进HP食物的治疗方法将是有益的渴望和摄入以减少这些易感个体的进一步体重增加。

最后，肥胖的行为和药理学管理有了新的进展，但目前还不清楚它们与弱势肥胖个体的压力，代谢和奖励紊乱的正常化有关。 例如，最近的证据表明，体重维持与低压力水平和更好的应对压力的能力有关（96）; （97）。 由于压力促进食物渴望和暴饮暴食，减压干预措施可能对有效的体重管理计划有用，肥胖和T2DM的一些试点行为减压研究显示出对改善压力，食物渴望和生理功能的积极影响（98, 99）。 然而，此类研究尚处于起步阶段，未来需要更多关注。 此外，用于治疗药物滥用的药物也被视为减肥的潜在干预措施（100）。 事实上，未来关于增加我们对压力，成瘾和肥胖的神经 - 行为 - 代谢机制的理解的研究将在开发新的疗法以减少HP食物动力，摄入和体重增加方面具有巨大的益处。

致谢

脚注

参考资料