糖成瘾：从进化到革命（2018）

抽象

介绍

自第二次世界大战结束以来，肥胖症已成为最大的医疗保健负担之一，增加了发病率并降低了预期寿命（1, 2）。 它是导致心血管疾病，糖尿病和癌症等几种慢性疾病的主要因素（3）。 鉴于与“肥胖流行病”相关的社会和经济负担，包括医学，营养学，神经科学，心理学，社会学和公共卫生在内的许多学科都有相当大的全球兴趣，以扭转这一趋势。 已经提出了许多干预措施，但迄今为止进展甚微。 这种肥胖危机不仅影响发达国家，也影响欠发达国家，其中30％或更多人口被分类为超重或肥胖（1, 4）。 在过去的30年中，体重不成比例地增加（1, 5, 6).

几乎所有的调查人员都问过这个相对较短的时间内发生了什么变化的问题？ 一个共同的理论是久坐不动的生活方式的增加。 一些人认为仅此一点就解释了这一流行病，他们认为，与我们的狩猎采集者祖先相比，现代社会的能量消耗而非食物消费显着减少（7）。 多项研究支持这一概念，即身体不活动，电视观看时间和肥胖之间存在直接关联（8–10）。 第二个理论是高度可口食品的供应和消费，这种食品在过去几十年中飙升。 雀巢报道11,000每年都会在超市货架上添加1998新食品（11），为食品消费者引入无数新的和有吸引力的风味组合。 对“食物环境”与肥胖之间联系的调查得出的结论是，无处不在地获得相对便宜和方便的“零食”食物已经改变了正常的饮食行为，包括在家里准备饭菜所花费的时间更少（12）。 食品供应的工业化通过向其产品中添加精制糖，谷物和/或脂肪，降低了能量密集食品的成本（11）。 这些加工食品的消费量在儿童中增加（13）和幼儿（14).

虽然行为和生活方式干预仍然是肥胖的主流“治疗”方法，但饮食依从仍然是一个障碍（15）。 最近的研究表明，高度加工食品会使人上瘾，而快感机制（寻求快乐的途径）可能在肥胖的发病机制中发挥关键作用（16）。 还有人认为，对卡路里计数的关注是错误的，未来的策略应该强调饮食质量和个体因素，如新陈代谢的激素调节（17）和肠道微生物组（18）。 鉴于当今“食品环境”中许多人面临控制食欲的挑战，看来需要改变公共政策来改变食品选择的条件（19）。 根据Gearhardt和Brownell（20）“通过使用公共卫生方法来研究潜在成瘾性食物的广泛亚临床影响将非常重要”（20）。 本文的目的是回顾人类对精制糖的偏爱以及它们如何重塑大脑，以及它对公共卫生政策的影响。

营养转换理论

营养转换理论首先出现，描述了全球趋向“西方饮食”，其中含有高脂肪和低糖，低纤维的精制食品（21）。 后来，该术语用于捕捉与BMI增加和经济和农业因素变化的相关性。 早期确定的因素包括城市化，经济增长，技术变革和文化（22虽然最近对关键潜在因素的描述包括技术，城市化，相对于食品成本的经济福利以及全球贸易的扩张（23）。 营养转换理论不是一个新概念。 以前的模型包括人口统计学和流行病学转变。 Popkin和Gordon-Larsen认为这两个历史进程都先于营养转变（22）。 流行病学转变描述了从与饥荒，营养不良和卫生条件差相关的高流行疾病转变为与城市工业生活方式相关的慢性和退行性疾病高发病率的模式（24）。 该生态框架分析了社会层面的变化，研究了农业和食品供应链如何影响全球膳食模式。 该理论认为，“上游”干预（供应方）将比解决较低的悬挂水果（即运动，卡路里限制）更有效。

营养转换理论也得到了令人信服的证据支持，这些证据表明近年来各种各样的动物体重也在增加（25, 26）。 其他支持“肥胖环境理论”的术语包括最远端的“球状”，以及更近端的“邻域效应”（27）。 尽管如此，“邻里效应”具有深远的社会影响，因为居住的社区仅仅是社会经济地位的代表。 最近，其他研究表明，强调供给方因素的营养不平等问题的讨论不如需求方差异那么表明消费模式（28），支持食物成瘾（FA）假设。

饲养的进化和遗传方面

哺乳动物的脂肪组织通过准备饥饿期间的身体在生存中发挥重要作用（29）。 从进化的角度来看，体内脂肪的增加使动物在食物短缺的时候有所增加，事实上，那些积累体脂的人与那些没有的人相比具有优势（30）。 然而，这发生在人类食物供应不安全（猎人 - 采集者）并且可能花费很多天进行低热量饮食的时候。 在史前时期，体重的过度增加受到寻找食物所需的身体活动的影响，此外，作为捕食者，过多的脂肪意味着捕捉猎物的机会较低，反之亦然（29）。 因此，即使食用了大量的食物，也会出现由体力活动引起的自然制动。

这个全景什么时候改变了？ 第一个变化是农业和动物驯化的出现〜多年前的10,000，通过收集和保障食物供应使人们成为生产者（31）。 当然，农业依赖于气候和瘟疫，这些瘟疫会使农作物大量减产而导致饥荒（3）。 第二个变化是食品供应的工业化（十九世纪的工业革命）允许大量生产面粉和糖（32），在过去的几十年中，加工和超加工食品的廉价制造和低热量（大量的糖，盐，脂肪）（11, 33）。 这两项发展与粮食供应以及粮食的精炼和商业化有关。 与此同时，过去几十年发生了第三次重大革命：汽车，电视机的到来和公众可及性，以及后来计算机引领我们走向久坐的生活方式（7）。 当所有这三种转化相结合时，我们可以看到热量摄入量增加，而卡路里消耗显着减少，导致肥胖流行。

虽然人类在文化和技术上都有进化，但在过去的10,000年代，我们的基因组变化很小（4）。 这意味着我们的大脑回路仍然被编程为在食物丰富的时候吃更多的东西准备饥饿期（31）。 最近的遗传学研究集中于与特定营养素和肥胖相关的基因多态性（34–37）。 这一研究领域被称为营养遗传学，并表明表观遗传因素影响某些人群中易感基因的表达。 例如，脂肪量与肥胖相关基因（FTO）和BMI之间存在正相关关系（38）。 许多研究人员对基因如β-肾上腺素能受体2（ADRB2）和黑皮质素受体4（MCR4）感兴趣，因为它们的表达可能在摄入碳水化合物（糖）后发生改变（39–41）。 研究人员发现含糖饮料与基于32 BMI相关基因座的遗传易感性评分之间存在显着的相互作用，这表明携带这种特性的人在接触含有甜味的饮料，BMI和肥胖时会增加（35）。 此外，其他研究人员发现，在染色体16p11.2中，该基因的不同变异会影响甜食的消费（42, 43）。 此时的问题是：我们如何将糖摄入与成瘾行为联系起来？

成瘾药物的演变

当查尔斯达尔文提出进化理论时，他认为如果它有助于生存并增加物种的繁殖成功，就会出现一种特性。 植物已经进化出保护措施，以防止食草动物吃它们。 例如，一些赋予植物苦味的生物碱会引起动物界大多数物种的避免（44, 45）。 尽管如此，许多动物物种，包括原始人类，以及史前人类，都摄入了较少量的有毒物质，并为自己的生存获益（45）。 因此，随着动物体内不同性状的发展，检测食物中的热量营养素（即碳水化合物），出现了共同进化，出现了允许摄入少量有毒植物以预防疾病或改善身体状况的特征（45）。 这可以解释美洲原住民咀嚼可卡因或烟叶的情况，使他们能够更好地适应疲劳，更好地抓住猎物或寻找食物（44）。 有人可能会说，就像我们依赖营养食物来生存一样，我们也部分依赖某些有毒植物。 是什么让他们上瘾？ 类似于营养素，人类学会了如何处理这些有毒植物，增加它们的效力，就像现代一样，赋予药物和食物以及显着的回报。 因此，在这两种情况下（食物或药物）都发生了“进化错配”，人类技术已经能够比我们的中枢神经系统中发生的变化更快地改变环境条件（46, 47）。 最终，在我们的进化早期，摄入食物或药物成为积极的强化和进化的共同神经回路以获得奖励，并且由于它们在成瘾行为中共享相似的神经机制而没有随时间改变（48–50).

用于奖励的神经回路

边缘系统由参与情绪各方面的不同大脑区域组成。 从历史上看，它包括海马和下丘脑之间的双向通路（51）。 随着时间的推移，其他结构已添加到电路中，包括：杏仁核，伏隔核（腹侧纹状体）和前额皮质。 这些结构的功能是复杂的，其各种作用机制仍在阐明。 该回路中的各种神经递质（如GABA，谷氨酸和阿片类药物）涉及奖励的几个方面（52, 53然而，从腹侧被盖区（VTA）到伏隔核（NAc）的多巴胺能通路在“奖励”级联中受到最多的关注（54–60）。 总之，阻断VTA和NAc之间的多巴胺能通路抑制了对食物的工具响应，并成为多巴胺（DA）奖赏假设的基础（61）。 后来，研究表明“奖励”是一个含糊的术语（62）由至少三个组成部分组成：享乐主义（“喜欢”），强化（学习）和动机（激励，“想要”）（63）。 NAc中的DA似乎在后两个组成部分（学习和激励动机）中具有优势作用，而在前者（hedonics）中则较少，其中阿片类药物和GABA系统似乎发挥更强的作用（64, 65).

食物“奖励”和伏安多巴胺

尽管尚不清楚准确的DA对奖励的贡献，但大多数研究人员都认为它与进食行为有关。 例如，1970年代的原始研究表明，纹状体脑DA通路中的6-OH-多巴胺损伤引起了严重的失语症和肥胖症（66）。 这一发现后来在DA缺陷型小鼠中得到证实，该小鼠也变得具有低活性，无症状和脂肪性（67）。 类似地，动物食物颗粒的杠杆按压增加了NAc中的DA释放（68–70但是，不是在大鼠食物喂食期间（70, 71）建议伏隔核中的DA调节器乐学习。 其他人观察到，只有当大鼠被剥夺食物时，伏隔大鼠DA才会在大鼠食物喂养期间增加（72, 73）或在可口食物的存在下（74–81）。 有趣的是，在反复接触后吃高度可口的食物时DA增加（74, 75, 79如果可口的食物换成不同的食物，这就会恢复（82）提出这种神经递质在NAc中的作用，用于新颖性识别。 此外，已经证明DA神经元对新食物的暴露有反应，如果新的食物与提示配对，在随后的暴露中，单独食物不会诱导神经元放电，而单独提示，表明DA神经元是参与条件学习（83, 84）。 提升食物的追求可能被认为是适应性的，但在没有饥饿的情况下适应不良的饮食形成了FA假设的基础。 已经表明，有限或间歇性地获取高度可口的食物会增加对这些食物的线索反应性，这对人类极度节食行为的后果有影响（85).

伏隔核DA参与摄食行为的另一个优势证据来自利用促食欲肽的研究。 众所周知，不同脑部位的一些肽能够引发摄食行为，例如，即使大鼠饱食，室旁注射甘丙肽，生长素释放肽或阿片类药物也会促进食物摄入（86–92）。 这些肽在室旁核中全身或局部注射，增加了NAc DA（93–95）。 相反，局部注射胆囊收缩素（CCK），一种食欲减退肽，可减少NAc中的DA释放（96）。 伏安DA在预期行为中扮演的角色多于在完成行为中扮演的角色。 胃源性生长素释放肽对下丘脑中的促食欲神经元具有已知作用，并且已在VTA，海马和杏仁核中鉴定出受体（97, 98）。 Ghrelin似乎与收益方面有关，这些方面与能量储备较低时促进食物消耗的稳态机制截然不同，因此可能是消费可口食物超出代谢需要的动机方面（“想要”）的关键驱动因素（99, 100).

最后，DA系统的药理学操作导致了相互矛盾的结果。 一方面，直接注射到NAc的DA能够增加摄食行为（101, 102）。 然而，当使用特定的DA激动剂或拮抗剂时，其他人无法改变摄食行为（103, 104）。 最近，化学激活激活VTA的DA神经元突然出现在NAc中，破坏了喂养模式（105）。 在某种程度上，这些不同的研究结果表明，很难提出只有一种神经递质或激素负责驾驶行为。

肥胖受试者中多巴胺能系统的功能障碍

研究人员可以识别出在高脂肪饮食（OP大鼠）的5天体重增加中有肥胖倾向的动物（106）。 在这些OP大鼠中，发现DA神经元中的胞吐作用机制缺失，以及累积DA基础水平的降低（107, 108）。 类似地，用“自助餐饮食”肥胖的大鼠在NAc中表现出降低的基础DA水平，并且显示对大鼠食物的味道的DA反应迟钝，同时增加DA释放以响应高度可口的食物（109）。 使用神经影像学的人体研究确定肥胖患者对伏隔核DA的敏感性较低（110）和DA-D2受体可用性的降低（111, 112）。 一些研究使用术语“奖励缺陷综合症”来描述DA-D2受体的遗传功能障碍，导致人类寻求物质（食物，药物）的行为（113–115）。 DA-D2基因的变异也与冲动性相关，并且与较大但延迟的奖励相比，偏好更小的更直接的奖励（延迟折扣）（116）。 肥胖受试者有可能通过暴饮暴食来补偿降低的DA基础水平（57）。 相反，光遗传引起的基础DA释放增加抑制了消费行为（117）。 这些结果如何与其他研究相协调？ DA是通过可能的不同任务在阶段和音调上发布的（118, 119）。 基础DA水平可能决定系统的强直反应，因此可以产生完全相反的反应。

药物成瘾和伏隔核多巴胺

大多数成瘾药物都会激活VTA-NAc通路，无论它们是全身注射的（120）或在伏隔中局部施用（121, 122）。 此外，增加NAc释放DA的药物也是自我管理的（123–126）。 因此，成瘾药物，如食物，会增加NAc中的DA释放，但是对于药物，这种增加在每次给药时反复发生，与通过可口食物观察到的释放下降相比。 在药物成瘾的人类受试者的位置发射断层扫描（PET）扫描中反复发现了纹状体DA和降低的DA-D2受体可用性（使用放射性示踪剂作为相对于非特异性结合的结合潜力测量），并且可能是结果和结果成瘾性疾病的原因（127）。 鉴于药物滥用者与肥胖者之间人体PET扫描的相似性（128），需要进一步的研究来确定成瘾性饮食的神经生物学危险因素。 动物研究表明，每种食物的过度消费都可能成为另一种食物的诱发因素（129, 130).

抵抗乙酰胆碱和饱腹感信号

乙酰胆碱（ACh）由局部中间神经元释放，其损害NAc中少于2％的神经元（131, 132）。 它们具有广泛的轴突树枝状结构，并在中型多刺输出神经元中形成突触（133）。 ACh反对纹状体中DA功能的想法来自对帕金森氏病（PD）的研究。 众所周知，抗胆碱能药物是主要用于拮抗M1受体的PD治疗药物（134, 135）。 这表明DA通常对纹状体ACh中间神经元发挥抑制作用，如大鼠所示（136）。 此外，L-多巴诱导DA缺陷小鼠的过度运动被胆碱能激动剂抑制（137）。 另外，滥用抗胆碱能药物（138）可能是通过增加纹状体中的DA活性（139因此，在NAc和纹状体中DA和ACh之间可能存在拮抗关联。

NAc中的ACh似乎对摄食行为具有调节作用。 在自由喂养期间，ACh在用餐结束时增加（72并且在摄取可口的食物期间，它在动物停止进食后达到最大值（79, 140）。 与具有闭合性胃瘘的对照相比，在打开胃瘘的假喂养动物中，这种增加消失（141）。 在间接ACh激动剂新斯的明的NAc中双侧灌注，减少食物剥夺动物的食物摄入量（142）。 相反，具有特定毒素的NAc中的胆碱能中间神经元损伤（AF64A）导致食物摄入显着增加（142）。 此外，注射厌食药物联合苯丁胺/芬氟拉明可增加NAc中的ACh释放（143）。 所有这些结果表明，NAc中的ACh可能表示饱腹感。 最近，研究人员发现增加NAc中胆碱能中间神经元的活性减少了可口的食物消耗，从而支持NAc-ACh作为停止信号的假设（144).

如果食物变成厌恶刺激会怎么样？ 使用条件性味觉厌恶范例，已经表明厌恶刺激（在这种情况下是糖精）会减少DA释放（78）同时增加ACh输出（145）。 此外，注射新斯的明（间接ACh激动剂）足以引起条件性的味觉厌恶（146）。 因此，在NAc中ACh释放增加同时DA的增加表示饱腹感（停止），但如果这些神经递质的释放变化是不同的（DA减少和ACh增加）则刺激变得厌恶（140）。 总之，动物饲养诱导DA释放的初始和持久增加，随后ACh输出信号传导饱食的增加，使动物感到满意（DA释放）并停止行为（ACh）。

滥用和戒断药物对NAc中乙酰胆碱释放的影响

成瘾药物对伏隔核胆碱能中间神经元产生不同的反应。 可以通过它们对喂养的影响来分离这些药物，例如，如果药物增加食物摄入量（阿片类药物，酒精，苯二氮卓类药物），ACh释放在NAc中降低或不改变（147–150当那些充当厌食症（可卡因，安非他明，尼古丁）产生相反效果时，ACh释放增加（142, 151–153）。 此外，NAc中的胆碱能消融增加了对可卡因的敏感性（154）。 对于大多数成瘾药物而言，常见的是在停药期间ACh在NAc中增加（147, 149–151, 155）。 此外，NAc中ACh中间神经元的功能增强可预防可卡因和吗啡的成瘾行为（156）。 NAc中ACh的增强释放同时发生DA释放的减少（150, 151, 155, 157），与条件性味觉厌恶期间观察到的反应相同。

食物和吸毒成瘾有什么区别？

首先，与其他“自然”行为一样，喂养行为具有由胃的机械限制提供的饱腹感系统和CCK之类的肽，其表示饱腹感，而成瘾药物显然不具有。 其次，即使存在可口的膳食，令人愉悦的效果似乎同时减弱DA反应（74, 75, 79, 82）即使在某些情况下，“感官特定的饱腹感”会导致新食物被引入后的持续消费行为（82）。 最后，在用餐期间DA增加的幅度低于给药期间。 滥用药物不仅释放纹状体DA，还可阻断或逆转DA再摄取，通过欣快状态创造更有效的强化（158）。 一些作者提出这样的论点，即没有具体的退出食物的证据，特别是与阿片类药物相比时（159并称，食品上瘾的风险使更严重的毒瘾变得无足轻重（160）。 其他反对英国足协的论点表明“饮食成瘾”是行为而非物质相关（161）。 将在下面回顾动物模型中退出的证据。

鉴于青春期是神经发育的关键时期，似乎在此期间接触蔗糖（出生后日期的啮齿动物30-46）导致暴露期间摄入量增加，随后c-Fos免疫反应细胞减少。 NAc（在出生后70测量），参与甜食的快感特性处理（162）。 在这个实验中，成年大鼠在青春期暴露后摄入较少的糖，这与其他发现一致（163, 164）。 这些研究还表明，暴露于糖的青少年对可卡因表现出更高的偏好（164）但不是酒精（163）在成年期。 食物和药物滥用的摄入行为的神经生物学底物的差异可能是由食物摄入的动机方面的变化而不是享乐加工的缺陷所致。162）。 这些研究结果表明甜食和饮料的“喜欢”成分存在缺陷，这使我们对与奖赏相关的疾病的理解有所了解。 青春期成瘾的遗传易感性和糖暴露对成年期“缺乏”机制的相互作用值得进一步研究。

糖可以上瘾吗？

在我们将糖作为成瘾物质的案例之前，我们必须首先定义成瘾，现在称为物质使用障碍（SUD）。 美国精神病学协会在其患者和家庭网页中将成瘾定义为“一种复杂的疾病，尽管有害后果，强迫性物质的使用表现为脑部疾病。”在操作上，专家使用精神疾病诊断和统计手册（ DSM）作为统一临床和/或实验设计诊断标准的工具。 本手册的当前版本称为DSM-5，包括一个SUD部分，它包含11个诊断标准。 患者必须满足至少两个这些标准。 反过来，这11个标准，根据其特点，可以汇编成四个更广泛的群体（165）（见表 Table11).

这些指南旨在帮助诊断患者，然而，科学家在动物模型中使用它们，丢弃那些人类行为特有的（即社会障碍）。 我们用于糖成瘾的动物模型包括在10-h期间开始25％糖或12％葡萄糖溶液的啮齿动物，从4开始进入其活动周期（因为Bart Hoebel将评论“动物跳过早餐”）21天（该协议的细节可以在Avena等人中找到（166）。 我们能够检查我们的模型满足的以下标准：

1. 控制受损：

1. 使用更多的量并且比预期更长的时间：当37达到渐近线时，大鼠通常会逐渐从最初的112 mL升级到11 mL，并持续下一个10天（79, 167）。 升级不能归因于更容易克服的新恐惧症。 此外，实验和对照动物在第一天的第一个小时内饮用约6 mL，在第12天在实验对象（超过21 mL）中饮用两倍，而对照（糖和糖）在第一天饮用相同的6 mL（79, 167）。 这种增加可能被视为“狂欢”（168）。 当然，胃肠系统具有内在的机械限制，限制糖溶液升级过程中消耗的量，如果被绕过（即胃瘘），大鼠将在第一个小时内暴饮超过40 mL（141）。 因此，糖的间歇给药模仿用于药物自我给药的那些（169并创造了一种“暴饮暴食”的摄入模式，类似于药物滥用中的强迫行为（170, 171）。 蔗糖的类似消费模式与NAc壳的树突长度减少有关，这支持了兴奋性输入增加的形成（172）。 Ghrelin在VTA中与DA奖励电路和ACh受体基因表达直接相互作用的能力与高糖条件下喂养的动机有关（173）与ghrelin是酒精奖励所必需的结果一致（174, 175）和滥用药物（176）。 同时，这里的一个缺点是，我们无法在动物模型中确定人类可以评估的“意图”。 因此，“预期”是一种假设。
2. 渴望：由剑桥词典定义为“强烈的想要某种东西的感觉”或“欲望的感觉”。在实验室条件下，它被定义为获得滥用物质的动机（“想要”）（177并且使用仪器行为在动物模型中间接研究。 在一个案例中，老鼠禁止自我施用滥用药物，当被迫弃权时，他们将继续按压酒吧，尽管没有奖励（抵抗灭绝）。 其次，老鼠会在以前与药物相关的提示（孵化）中轻易按压棒（（孵化）（178–182）。 最初用于酒精成瘾的第三种范例是酒精剥夺效应（ADE）。 禁酒期后喝酒的老鼠会增加他们的消费量（181, 183）。 在受过训练以响应蔗糖而不是滥用药物的大鼠中进行的实验表现出对灭绝和孵化的抵抗力，就像可卡因一样（184）。 此外，纳洛酮给药减缓了孵化反应，认为有利于内源性阿片类药物参与糖的摄入（185）。 此外，训练饮用无热量溶液（糖精）的大鼠也表现出孵化，因此，这种现象取决于味道（享乐）而不仅仅是溶液的热量含量（186）。 最后，训练28天饮用蔗糖溶液并且缺乏14天的大鼠表现出类似于ADE的糖剥夺作用（187）。 这些结果是间接衡量使用糖（渴望）的动机并满足SUD的DSM-5标准之一。 渴望与滥用药物的高复发率密切相关（171）现在加糖。

• B.社会障碍（无法用动物模型评估）。
• C.尽管存在风险，继续使用：

1. 危险用途：在药物滥用的背景下，使用条件抑制范式作为强迫行为的指标，并提供渴望力量的间接证据（168）。 尽管有厌恶的条件刺激，动物仍会寻找药物（即可卡因）（188）。 使用这种范例，关于蔗糖消费的结果是有争议的。 一方面，发现条件刺激抑制了糖的摄入，表明动物不会冒风险（188）。 在这种情况下，训练大鼠获得与可卡因使用平行的“寻找/服用”链计划中的蔗糖，并且条件刺激抑制蔗糖摄入以及增加寻求潜伏期，然而，在该范例中我们不知道大鼠是否是糖依赖与否。 与此同时，其他人发现，高度可口食物饮食的老鼠对厌恶的条件刺激不敏感（189–191）或承受不愉快的环境以获得进餐（192）。 需要进一步研究以确定糖依赖性大鼠是否会忍受厌恶刺激以寻求糖溶液。

• D.药理学标准：

1. 耐受性：对药物的反应性逐渐降低，要求增加剂量以获得相同的初始效果（168, 193）。 在我们的模型中，如上所述，老鼠逐渐升级其糖摄入量，并且可能认为有利于耐受效应（79, 167).
2. 戒断：对应于药物暂停或注射特定拮抗剂后药物使用者出现的一组体征和症状。 在动物中最明确的一个是阿片戒断的迹象，无论是自发的还是用特定的拮抗剂（即纳曲酮，纳洛酮）诱导的，包括：湿狗奶昔，牙齿喋喋不休，毛发修复，腹泻，梳理，饲养，扭动（149）。 阿片类药物戒断的另外两个症状是焦虑和行为抑郁。 前者是在使用正迷宫的大鼠中推断并测量在开放或闭合臂中花费的时间量（194）。 在大鼠中自发和纳洛酮诱导的阿片戒断减少了对开放臂的探索，证实了放弃药物后的致焦虑样作用（195）。 使用强迫游泳测试和监测游泳时间来探索后一种症状（196）。 吗啡戒断导致大鼠不动性的持续增强，证实药物停用时诱发的行为抑制（197).

糖最有可能通过释放内源性阿片类药物起到镇痛作用（198）。 因此，寻找依赖于糖或可口食物的大鼠阿片戒断的迹象是明智的（199）。 在糖依赖性大鼠中注射纳洛酮产生了几种阿片戒断症状和对迷宫的焦虑样反应（200, 201）。 同样，糖剥夺（类似于自发停药）会产生阿片戒断的迹象，包括焦虑样行为（200, 202）。 直到最近才通过由前扣带皮层和背侧前额皮质控制的预测性参考复位（动态平衡），在符合FA标准的人类中阐明戒断症状（203).

在神经化学上，吗啡戒断伴随着伏隔核释放的减少，同时ACh增加（147, 149, 157）。 当糖经历大鼠注射纳洛酮或糖被剥夺时，观察到相同的反应（200–202），确认内源性阿片系统参与糖依赖性的发展。

糖成瘾的其他方面与药物成瘾相当

到目前为止，这种糖成瘾模型符合DSM-5中建立的五个标准。 除了临床标准之外，在动物实验中还观察到其他行为和神经化学属性，我们将在下面讨论。

行为致敏是一种与药物依赖的几个方面有关的现象，包括在重复使用精神兴奋剂或阿片类药物后，运动活动的持续增加（204–206）。 当注射不同的药物时，用一种滥用药物致敏的动物通常表现出相同的活动过度。 这被称为交叉敏化，发生在不同的成瘾药物之间（207）。 例如，当注射吗啡时，对9-δ-tetracannabinol敏感的大鼠表现出致敏行为（208）。 同样，对可卡因敏感的大鼠对乙醇交叉敏感，反之亦然（209）。 与滥用药物相比，糖依赖性大鼠表现出对滥用药物的交叉敏感性，反之亦然。 例如，维持间歇性糖计划的大鼠显示对安非他明的交叉敏化（210）当暴露于10％蔗糖溶液时，对安非他明致敏的大鼠会增加其运动（211）。 此外，蔗糖摄入量已被证明可以增强可卡因和乙醇诱导的行为敏感性（212, 213）。 因此，间歇性糖促进滥用药物观察到的行为。

人类对行为致敏的研究已被用于解释药物使用的进步性质以及内部和外部提示在动机过程中的作用。 高热量食物引起最强烈的DA反应，但有人提出只有一部分易感个体成为行为致敏的条件（214）可能是由于多巴胺能系统的遗传变异。 如果个人在奖励过敏的情况下更容易受到影响，那么仍然存在争议（215）或超敏反应（216）。 还有人讨论过，能量密度，但不是糖特别是决定食物奖励价值的最重要因素（217).

网关假设声称合法药物（酒精或尼古丁）在大麻素消费之前，大麻素先于其他非法药物（218）。 在药物滥用的动物模型中，这种现象似乎与交叉致敏有关，而不是增加运动活性，它增加了另一种药物的摄入量（“完成交叉致敏”）（168）。 例如，年轻成年大鼠接触大麻会增加成人的阿片类药物摄入量（219）。 在另一项实验中，乙醇预暴露增强了成年小鼠的可卡因自我给药（220, 221）。 被迫戒酒的糖依赖性大鼠加强了对9％乙醇的摄入。 在这种情况下，糖似乎成为酒精使用的门户（222).

已经观察到滥用药物和糖依赖性大鼠之间的其他神经化学相似性。 正如之前在本综述中所述，DA对反复接触后适口食物习惯的反应（74, 79但是，当间歇性给予糖时，这种效果会消失，就像滥用药物一样，每次动物暴露于糖时，DA都会增加（79).

在药物滥用的不同实验模型中也发生了μ-阿片样物质和DA（D1和D2）特性的变化。 例如，重复使用可卡因与μ-阿片受体（MORs）的上调和DA-D1受体的结合增加相关（223）。 猴子中可卡因的自我管理增加了DA-D1密度并降低了DA-D2受体（224）。 然而，已经检测到DA-D1受体的相互矛盾的结果，同时在可卡因成瘾受试者中发生了一致的DA-D2受体下调（225），类似人类研究（112, 226–229）。 在我们的糖间歇模型中，检测到DA-D1和MOR结合的增加以及DA-D2结合中的相反反应（167）。 后来，研究显示DA-D2 mRNA的降低或糖和高果糖玉米糖浆饮用者的NAc结合，而MOR mRNA仅在高果糖玉米糖浆饮用者中增加（230–232）。 因此，可口的食物和滥用药物共享相似的神经递质系统，其具有DA释放以及受体功能的变化。

总之，间歇性糖进入计划中的大鼠满足DSM-5中的11个标准中的5个，并诱导类似滥用药物的其他脑变化。 因此，至少在这种动物模型中，确认糖可以上瘾并在更广泛的“食物成瘾”构建中起关键作用。 下面将概述人类数据的简要概述，以及针对FA的一些论点。

与母性影响有关的高度可口食物的成瘾潜力

鉴于伦理限制，不能进行前瞻性研究，以检查人类怀孕期间极端饮食失衡（高糖或高脂肪）的影响。 啮齿动物模型表明，这种极端饮食（高糖和/或高脂肪）可以影响胎儿的神经发育，提供从母亲到新生儿“成瘾转移”的证据（233）。 这些动物研究强调了生物过程（缺乏社会因素）在FA发展中的重要性。 具体而言，在产前和产后期间，母亲接触滥用药物或高度可口的食物会通过DA奖励系统改变行为（234, 235）和MOR（236）后代。 动物模型中的子宫内营养实验已经证明激素（例如，胰岛素，瘦素，生长素释放肽）信号传导的扰动与VTA中的奖赏系统的发展相互作用。 通过DA和阿片系统，低剂量和低剂量都有可能增加后代的肥胖率（237）并且在代际层面观察到了这种影响（238, 239）。 DNA甲基化的变化似乎改变了DA转运蛋白和MOR的遗传表达（240）。 虽然与高糖模型相比，使用高脂肪进行了更多研究，但热量甜味剂已被证明有利于享乐而不是稳态机制（241）。 食物奖励的激素调节可以部分解释为什么蔗糖比人造甜味剂更受欢迎。

人类对“食物成瘾”的研究

从FA理论中产生的主要结构是耶鲁食品成瘾量表（YFAS）。 YNAS的初步验证发生在2008中，以“识别那些对某些类型的食物有成瘾迹象的人”（242）。 该量表旨在反映上述已建立的酒精和药物成瘾标准。 对问题进行了调整，以评估高脂肪和高糖食物的摄入量，并由专家小组和暴食症患者进行审查，以获得措辞反馈。 作者得出结论，YFAS可能是识别具有成瘾性食物倾向的个体的有用工具，并提出其用于探索FA是否是有效且有用的概念。 在2016中，开发YFAS 2.0是为了与DSM-5中描述的SUD的当前诊断理解保持一致，DSM-XNUMX还包括严重性指标（243).

关于人类药物滥用和FA之间神经回路和共性的重叠的证据正在积累（244）。 使用YFAS和最近的YFAS 2.0进行的人口研究已经检测到食物成瘾者的患病率从5.4％低至56％高，具体取决于研究人群（系统评价中19.9％报告的加权平均患病率）（242, 245–248）。 有趣的是，这个数字[19.9％]与其他合法药物如酒精的流行程度非常接近（249）和烟草（250）。 考虑到FA和BMI之间的关联，接近20％是肥胖的，而且40％的体重不足（248）。 人们可以推测这种不同结果的原因。 成瘾机制起到稳态功能的作用，因此如果食物稀缺，人们就会寻找它并在发现时酗酒。 此外，体重不足类别的人可能正在节食或显示克制的饮食模式，这可以增加对食物的奖励敏感度。 使用YFAS控制节食行为的人类食物成瘾模型的失败是该构造的缺点（下面讨论）。

在高度可口的食物存在下奖励系统的功能障碍成为肥胖症流行的主要驱动因素。 虽然FA和肥胖之间存在相互作用，但它们的情况并不相同。 我们不能丢弃FA，因为不是所有肥胖的人都是食物上瘾，并非所有食物上瘾都是肥胖的（251–253）。 肥胖的出现涉及许多因素，食物成瘾只是其中之一（254），但当15％的美国人口认为自己是估计的330百万人的“食物成瘾者”（census.gov访问7月2018），那么接近50百万人和（如果估计是正确的）接近20％是肥胖（248），这给了我们一个10百万人的食物上瘾和肥胖的数字。 这是相当多的有适应不良功能的人。 最近对人类研究的系统评价和荟萃分析“支持改变一般奖励相关决策制定是成年期饮食和体重疾病的一个突出的神经心理因素”（255）。 总的来说，FA的观点表明，生物化学变化和成瘾的遗传易感性可导致过度的食物消费，而与社会因素无关。 出现的一个重要主题是，FA既是个人问题，也是应该在社会层面解决的集体问题。 鉴于肥胖趋势以及最近的阿片类药物流行，可以认为成瘾是美国头号公共卫生问题。

食物成瘾和饮食失调

对食物成瘾和饮食失调（EDs），特别是暴食症（BED）和神经性贪食症（BN）之间相互作用的研究已经得出了独立但相关的结构的结论。 在一项BN患者的研究中，96％符合FA的标准（244）。 有人提出那些符合BN标准的人应分为不同的亚型：低回报奖励（类似神经性厌食症）和过敏奖励回路（类似于FA）（256）。 大约一半的BED患者符合FA标准（257）。 重叠机制包括奖励功能障碍和冲动，BED的独特功能包括饮食控制和形状/体重问题（258).

我们对FA和ED之间相互作用的理解中最大的差距是限制性饮食成分。 来自ED治疗社区的FA假设有许多批评者认为节食（也称为限制性饮食）是导致YFAS得分升高的原因。 还有人认为，摄入物质所起的作用是非特异性的，这也意味着它们也适用于EDs（259）。 未来的研究应该控制限制饮食，这是没有充分做到的。 因此，低体重类别中FA的高患病率并不奇怪（248, 260）和BN的正常体重类别（261）。 最近研究人员建议将FA数据从跨性别诊断的角度纳入ED的病例概念化中（262, 263）。 结论建议更多地考虑高度可口食物对某些寻求ED治疗的人的影响。 一些研究将FA和SUD联系起来（264, 265）但是应该对患有SUD的个体进行额外的研究，以便进一步了解饮食行为如何在整个恢复过程中发展。 FA，SUD和ED之间的相互作用尚未得到充分描述。

糖和肥胖

糖摄入量和肥胖方面存在相当大的争议（266）。 普遍认为糖（蔗糖，果糖）不是肥胖的直接原因（267, 268但是，其他研究已经将含糖饮料（SSB）与儿童和成人体重增加联系起来（269, 270）。 有几个原因可以解释这种差异，但不知何故SSB似乎是一个特例。 首先，有可能液体卡路里不能通过能量摄入的总量减少来补偿。 其次，摄入SSB可能是不健康生活方式的一个指标（266）。 这些研究都没有将SSB与糖成瘾联系起来，因此我们无法充分评估强迫性SSB消耗对体重的直接影响。

营养转换理论提出“随着经济发展人口从富含植物性主食的低度加工饮食转变为富含肉类，植物油和加工食品的饮食”（271）。 如上所述，这种饮食转变与发展中国家观察到的肥胖流行病有关（272, 273）。 研究表明，亚洲的几个发展中国家正在将其饮食转向优先加工食品和碳酸软饮料作为糖摄入量的主要“产品载体”（271）。 同样，巴西也出现了从最低限度加工食品向超加工（更多添加糖，更多饱和脂肪，更多钠，更少纤维）食品的转变（33）。 两项研究均谴责超加工食品是肥胖流行病的重要罪魁祸首，并要求政策制定者纳入立法和“监管方法”，以尽量减少对健康的影响。 这种方法必须与教育计划平行。

政策影响

虽然针对全球营养政策的生态方法看起来很有希望，但农业系统仍由数十亿美元的跨国食品公司而不是政府负责。 很难预测FA的新兴数据如何影响政策，特别是考虑到公司对其股东负有信托责任，要求他们实现利润最大化并可能损害其他社会和生态目标（274）。 一些公共卫生专家建议，我们需要解决食品公司的问题，与近年来烟草业的处理方式类似，有阻截和诉讼（275）。 目前尚不清楚对FA的理解将如何转化为行为改变，然而，最近的一项调查表明，将某些食物定为上瘾可能会增加与肥胖相关的政策支持，如警告标签，类似于烟草（276）。 其他研究人员认为糖瘾过于狭窄，因此仍然为时过早，警告政策变化不太可能产生影响，因为糖已经在食品供应中无处不在（253).

FA理论直接涉及食品行业，而营养转型理论则暗示其他全球行业也可能对我们的环境产生负面影响。 我们提出，由于社会经济地位造成的障碍，FA框架可以改善健康结果，但在社会优势群体中更可能更加明显。 许多针对肥胖的公共卫生干预措施旨在减少群体之间的差异，我们认为这也可以对长期健康结果产生有意义的影响。 鉴于本文所述的证据，我们在动物模型中提出糖成瘾的案例。 忽视这些发现将代表错失与肥胖有关的政策和潜在的公共卫生革命的机会。 FA的潜在治疗策略已经在其他地方进行了审查277）。 之前发表了关于食物成瘾模型的必要性和潜在缺点的评论（278).

结论

理解肥胖的FA框架是这样一种观念，即高度加工的“难以食用的”食物劫持了大脑中的奖励中心，从而损害了决策过程，类似于滥用药物。 主要假设是生物化学驱动行为。 糖成瘾理论弥合了食品科学与神经科学之间以及营养与心理学之间的差距。 该理论最初是从动物研究中发展出来的，但并不缺乏令人信服的人类数据。 虽然英国足协在大众媒体中耸人听闻，其标题如“Oreos比可卡因更容易上瘾？”，但我们认为人类处理过的FA更像是咖啡因或尼古丁成瘾，而不像可卡因或海洛因。 食物成瘾是微妙的，其中绝大多数符合标准的人可能不会意识到这一点，可能是因为它没有被广泛接受为社会规范。 与此同时，自我认定的“食物成瘾者”的非临床恢复运动可以追溯到1960，当Overeaters Anonymous成立时。

Glass和McAtee的一篇开创性论文设想了公共卫生的未来，它将自然科学和行为科学与健康研究结合起来。 他们的多层次框架扩展了“因果流”，包括社会和生物影响。 作者使用术语“实施例”来描述“由于长时间暴露于特定环境而发生的内部生物系统的雕刻”（279）。 这些作者提出，下一代模型关注社会环境如何影响有机体（人），这将影响器官，细胞，亚细胞和分子水平，以及这些将如何在多个层面提供反馈。 他们认为，虽然社会因素充当调节风险监管者，但肥胖的解释必须纳入生物学基础：“环境中任何导致人口体重呈指数级扩张的变化，必须与表观遗传和心理生理因素密谋。 饮食行为是生物（饥饿）和社交（饮食提示）水平之间协同相互作用的现象的一个例子“（279).

迄今为止，YFAS是评估类似成瘾性饮食的唯一经过验证的措施。 虽然有超过100的原始研究使用YFAS并且该工具经历了几次迭代（现在是YFAS 2.0），但人类的脑成像研究仍然有限，并且心理评估和奖励相关的脑回路之间仍存在差距。 更重要的是，FA研究无法解释导致食物消费模式的所有社会因素（如收入，教育，获取，文化）。 另外，FA不限于肥胖，因为该构建体已经扩展到非肥胖群体，这使得难以评估因果推断。 大多数与食欲相关的研究都没有包括“食物成瘾”一词，可能是由于与成瘾有关的文化耻辱感。

最后，有强有力的证据表明在临床前和临床水平都存在糖成瘾。 我们的模型已经证明满足了SUD的11个标准中的5个，特别是：使用更多的量和更长的时间，渴望，危险使用，耐受和戒断。 从进化的角度来看，我们必须将成瘾视为一种正常特征，使人类在食物稀缺时能够在原始条件下生存。 随着我们在文化上的进化，涉及成瘾行为的神经回路变得功能失调，而不是帮助我们生存，实际上它们危害了我们的健康。 从革命的角度来看，了解成瘾的分子和神经/心理错综复杂（糖，滥用药物）将允许发现新的疗法（药理学和非药理学）和可能的管理至少一个关键因素的发生肥胖。

作者贡献

列出的所有作者都对该作品做出了实质性，直接和智力的贡献，并批准其出版。

脚注

参考资料