大脑奖励回路对肥胖流行的贡献（2013）

Neurosci Biobehav Rev.作者手稿; 可在PMC 2014 Nov 1中找到。

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PMCID：PMC3604128

NIHMSID：NIHMS428084

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抽象

Ann E. Kelley研究的一个明显特征是她认识到基础学习和动机过程所依据的神经科学也为药物成瘾和适应不良饮食模式的机制提供了重要的启示。 在这篇综述中，我们研究了处理食物和药物奖励的神经通路中存在的相似之处，这是通过动物模型和人类神经影像学实验的最新研究确定的。 我们讨论当代研究表明导致肥胖的饮食过多与大脑中的大量神经化学变化有关。 这些发现证实了奖励途径与促进可口，热量密度食物的消费的相关性，并且导致了一个重要的问题，即响应摄入这些食物的奖励回路的变化是否在某些病例的发展和维持中起到了因果作用。肥胖。 最后，我们讨论了肥胖流行与动机神经科学交叉的未来研究的潜在价值，以及将过量食物摄入视为“成瘾”所引起的潜在问题。 我们建议将注意力集中在暴饮暴食导致坦率肥胖以及多种健康，人际关系和职业消极后果作为食物“滥用”的形式可能更有用。

关键词： 肥胖，喂养，奖励，强化，中脑边缘多巴胺系统，阿片类药物，食物成瘾，吸毒成瘾，食物滥用

1. 简介

在过去的50年中，最令人担忧的公共卫生威胁之一是肥胖症的患病率增加。 根据疾病控制中心的报告，在过去三十年中，美国成年人群中肥胖的平均患病率已从20％以下上升至35.7％（）。 在同一时期，儿童肥胖率增加了两倍，达到17％。 目前，超过1 / 3的所有儿童和青少年都超重或肥胖。 这种高患病率似乎在美国已经趋于稳定（; ），并继续成为一个主要的公共卫生问题：美国国内肥胖的集体医疗费用估计为147的2008亿（），并随着医疗保健成本的上升而不断增加。 肥胖症已成为一种全球现象; 据世界卫生组织估计，肥胖导致欧洲健康成本高达8％，死亡人数超过10％（).

肥胖是一个多方面的问题，其在美国等社会的快速增长很可能是由生理和环境等多种原因引起的。 在过去的半个世纪里，食物环境发生了重大变化。 在发达国家，高糖，脂肪和热量的可口食物的供应已经使现代食物环境变得丰富多彩。 在现代农业实践发展之前，食物资源在历史上一直很稀缺，因此人类生理学在一个需要大量资源来觅食和消耗足够卡路里的环境中进化。 在此期间，身体活动也有所下降，导致肥胖。 在脊椎动物物种中，中枢神经系统对能量稳态的控制包括下丘脑神经回路的行为调节，其基于外周内分泌和代谢信号监测能量平衡，并且当能量资源耗尽时用于激励我们寻求食物。 该电路的一部分，包括与中脑边缘多巴胺途径相关的部分，处理食物的快感和有益的方面，并且当呈现可口和能量密集的食物来源时可以促进过度饮食的倾向。 无论是在实验室中的受控行为范例中，还是在自然或社会环境中进行评估，食物都可以作为强有力的强化剂。

药物的强化属性一直是明确地或隐含地与增强电路相关联，该增强电路用于基于更自然（或生理学相关）的奖励（例如食物，水和性）来塑造和选择行为。 早期使用脑刺激奖励技术和滥用药物如安非他明在研究中既有针对性又有助于理解正面强化所涉及的神经通路和机制，广泛定义（例如， ; ）。 随后的研究，包括来自Ann E. Kelley实验室的研究，证明了滥用药物作用的动机电路在调节自然强化，特别是食物的学习和动机方面发挥着重要而独特的作用。 在两篇令人难忘的评论中，凯利博士强调了对奖励机制的基础神经科学研究的见解（）和学习和记忆（）在理解调节适应性行为的过程和神经基质方面提供，并且通常通过暴露于滥用药物和当前的食物环境以不适应的方式驱动。 她研究神经通路，神经递质和学习和食物动机的分子过程的科学方法（本期其他地方综述;参见Andrzejewski等，Baldo等）预测了许多对食物和药物动机感兴趣的当代研究人员的工作。以及两个主题的交集。

最近，有人提出过量摄入可口食物可能是类似于药物成瘾的问题。 虽然暴饮暴食不是精神疾病，如神经性厌食症或神经性贪食症，但它代表了非稳态喂养的持续升高。 药物和食物摄入之间可能存在的明显相似之处是“上瘾”行为，在某种程度上可能存在于两种类型的动机行为所涉及的重叠神经回路中。 然而，滥用药物激活与摄食行为有关的强化电路这一事实并不足以证明过量摄入高热量的可口食物因此类似于“食物成瘾”。 要做出这样的论证，必须首先就成瘾的资格达成一致，并且必须提供证据证明食物的“上瘾”摄入量与其他成瘾行为的行为模式和生理过程相似。

本次审查的主要目的是简要概述最近的研究，证明大脑奖励/强化电路与食物和药物激励行为有关。 将检查来自人类和动物研究的证据。 首先，我们将讨论监测能量平衡的代谢信号与调节食物和药物增强的奖励价值的动机电路之间的相互作用。 然后，我们将讨论食物和滥用药物激活类似神经通路并影响动机行为的方式，如何通过药物使用或能量密集食物的消耗来改变奖励/加强电路，以及大脑如何以不同方式响应食物或滥用药物。 最后，我们将讨论这篇文献综述中关于调用成瘾过程的启发性价值的含义，因为它涉及暴饮暴食和肥胖，包括将暴饮暴食模式视为“成瘾”的潜在见解，以及挑战/问题/这种表征引起的社会问题。 相反，我们建议考虑暴饮暴食导致多种负面健康，人际关系和职业后果为“食物滥用”可能更有用。

2。 从动机到行动：代谢对奖励回路的影响

自从中脑边缘多巴胺能通路参与滥用药物的增强和成瘾性质以来， 据报道，伏隔核的儿茶酚胺能损伤减少了啮齿动物模型中可卡因的自我管理。 如下所述，人类和啮齿类动物的文献都充满了黑质，腹侧肌腱中的多巴胺能和阿片类药物系统以及它们对纹状体的投射如何受到滥用药物影响的实例。 天然增强剂也会通过这些相同的途径影响行为（例如， ; ; ）。 尽管有这样的理解，但直到最近，食物和特别是可食用的食物才被认为是潜在的“上瘾”。 这可能部分是由于许多对肥胖感兴趣的早期研究人员关注的是由于体重过重导致的代谢过程失调。 肥胖是一种复杂的代谢综合征，其特征是能量不稳定，不仅涉及大脑，还涉及肝脏，脂肪和肌肉组织内的基本生化反应。 从1970s开始，早期的研究进展为能量稳态 - 喂养和调节体重代谢的调节 - 作为CNS调节的功能与食欲动机相关联。 然而，总有证据表明，代谢调节和动机行为之间的这种二分法可能过于简单化。 在1962中，Margules和Olds观察到，外侧下丘脑（LH）内相同部位的电刺激可诱发摄食和自我刺激; 自我刺激是一种范例，通过该范例，动物按压杠杆并接收植入探针的部位的小的直接电刺激。 LH被确定为自我刺激活动的主要目标，并且得出结论认为它是大脑内部的“奖励回路”的一部分。 随后， 据报道，这种自我刺激活动可能会因食物匮乏而加剧。 来自1980s的Marilyn Carroll及其同事的广泛研究（例如， ），在动物模型和人类中，明确表示可以通过代谢状态修改有益物质（如滥用药物）的“上瘾性”，包括如何以及是否喂食受试者。

奖励电路如何“了解”动物的营养状况？ 研究表明，CNS电路，发射器和外周信号通知CNS代谢和营养状态都直接和间接影响动力的关键基质，特别是中脑边缘多巴胺神经元及其从腹侧被盖区域的投射（VTA） ）对伏隔核（）。 从目的上讲，在食物匮乏的情况下寻求食物的动力会更大，而在相反的情况下，食物在补充的情况下不那么“有益”是有道理的。 这种现象存在于这些电路与内分泌/神经内分泌信号之间的CNS串扰中，当然在服用直接和强烈激活中脑边缘电路的药物的受试者中是显着的。 因此，摄入热量密集的可口食物可能会超越能量稳态的电路; 并且它们还可能超越对多巴胺能和奖励回路的其他组件的稳态约束。

反映动物急性和慢性能量状态的关键内分泌信号对多巴胺能功能有直接影响。 例如，激素胰岛素和瘦素与脂肪组织中的热量补充和能量储存相关，不仅影响下丘脑对能量稳态的调节，还会降低多巴胺释放，促进其突触再摄取，并可降低多巴胺神经元兴奋性（; ）。 相反，与热量剥夺相关的肠道激素ghrelin增强多巴胺能功能（; Perello和Zigman，2012）。 所有这三种激素在动物模型中对“奖励任务”具有可预测的影响，其中固体或液体食物作为奖励。 胰岛素和瘦素会降低食物奖励，而ghrelin可以增强它。 具体而言，ghrelin增强了地方偏好调节和奖励食物的自我管理（; Perello和Zigman，2012）。 胰岛素和瘦素都会降低有益的自我刺激行为; 瘦素在限制食物的动物中似乎有效，并且当将任一种直接施用于脑室时，胰岛素同样在食物限制性和糖尿病（因此，胰岛素分泌）动物中都有效。 对2000s的研究表明，胰岛素和瘦素可以通过两种不同的任务来评估大鼠的食物奖励：调整食物的地方偏好（）和蔗糖溶液的自我管理（）。 在自我管理研究中，与低脂肪食物相比，胰岛素和瘦素在喂食高脂肪饮食的动物中无效（）。 对高脂肪背景饮食效果的观察结果表明，背景饮食的常量营养素组成的质变会影响食物的奖励：除了阻断胰岛素和瘦素效应外，高脂肪饮食喂养的动物表现出相对于（低脂肪）饲料喂养对照，蔗糖自我给药增加。 其他动物研究表明，高脂肪饮食或更长时间的饮食暴露可导致多巴胺合成，释放或更新的抑制，以及动机行为的减少，而不仅限于食物的动机（例如， ）。 虽然这种现象的潜在机制尚未完全阐明，但已经在食物奖励行为和功能中确定了内在CNS电路和发射器的参与，并且确实表明了喂养，营养状态和奖励电路之间的多重联系。 最近的研究表明，多发内侧下丘脑核（弓状[ARC]，室旁[PVN]和腹内侧[VMN]）在蔗糖自我给药开始时具有活性（）。 此外，外周饱腹感信号胰岛素降低蔗糖自我给药的能力局限于ARC（）。 几个实验室最近的研究表明，基于ARC的促食欲神经肽，刺豚鼠相关蛋白（AGRP）可以刺激食物的动机，在多种范例中评估，在小鼠和大鼠中（; , ）。 由于ARC AGRP神经元投射到PVN，PVN又转发到LH，这代表了一种主要的下丘脑发射器系统，可以增强动机的“上瘾”行为。

如上所述，外侧下丘脑（LH）是奖励回路中的关键部位。 通过直接CNS施用饱腹感激素胰岛素和瘦蛋白，可以逆转食物限制或禁食对增加的自我刺激活性的影响。 虽然尚不清楚这些效应的确切机制的确定，但应该注意的是，在LH内，首先是对VTA多巴胺能神经元的投射，其次是对食欲素神经元群体的投射。 已知食欲素刺激进食和唤醒，并且功能解剖学已经确定LH食欲素神经元不仅对唤醒是关键的，而且是激励功能和电路的重要调节剂。 有报道称食欲素参与可口食物的喂养和基于奖励的范例（食物自我管理和蔗糖寻求）。 食欲素的这些作用似乎受到使用的范例和动物的营养状态的显着影响（).

因此，体内平衡调节因子直接和间接地共同调节动机电路和功能（对于所涉及的相关神经通路的总结，请参阅 图1）。 尽管许多研究已经评估了高脂肪饮食后的啮齿动物，但大多数情况下，这些研究结果已在非肥胖啮齿动物中得到阐明。 一项值得注意的研究发现，给患有先天性瘦素缺乏症的两名肥胖人类患者施用瘦蛋白调节神经纹状体对可口食物图像的反应（fMRI测量），直接支持基础瘦素在钝化奖励回路中的作用（）。 这一发现得到了证据表明阻断VTA（多巴胺能细胞体位点）中瘦蛋白受体的表达导致啮齿动物中蔗糖自我给药增加（）。 在啮齿动物中进行此类研究的优势在于，在肥胖前或确定的肥胖期间，高脂肪饮食暴露的时间过程和其他刺激方面允许研究发育或适应饮食效应，最终达到中脑边缘多巴胺能电路。 就本文而言，重要的一点是高脂肪饮食和饮食诱导的肥胖已知调节外周内分泌信号以及下丘脑信号系统的功效（）。 动物研究使我们能够了解在此过程中发起事件。 在人类中使用功能性CNS成像方法也提供了一种强大的工具，用于确定人类大脑如何因饮食经历和肥胖而发生变化。 鉴于饮食和肥胖会对稳态回路产生显着影响，可以预期饮食和肥胖同样会对动机电路的功能产生实质性影响，无论是在喂养模式还是药物摄入方面。

图1 

CNS中稳态和享乐喂养的综合信号传导。 显示了主要的单突触连接，强调了介导喂养方面的功能电路组的广泛解剖学互连。 绿框框表示 ...

3。 奖励回路中的食物和药物效应

3.1。 药物使用和可口食物摄入量对中脑边缘电路的影响

在动物和人体模型中，已经显示了使用滥用药物和可口食物摄入对中脑边缘电路的影响之间的几个相似之处。 首先，根据对人类和其他动物的研究，滥用药物的急性给药会引起VTA，伏隔核和其他纹状体区域的激活（; ）。 食用可口食物同样会导致人类中脑，脑岛，背侧纹状体，胼c体扣带和前额叶皮质的激活增加，这些反应随着饱腹感和所消耗食物的愉悦感而降低（; ).

其次，患有和不与各种物质使用障碍的人表现出更大的奖励区域激活（例如，扁桃体，背外侧前额叶皮层[dlPFC]，VTA，前额叶皮层）和注意区域（前扣带皮层[ACC]）并报告更大的渴望响应物质使用线索（例如， ; ; ; ; ）。 针对线索的渴望与背侧纹状体多巴胺释放的大小相关（后者是从测量的 11C- raclopride摄取; 并且在杏仁核，dlPFC，ACC，伏隔核和眶额皮质中激活（OFC; ; ; ）。 以类似的方式，肥胖与瘦人表现出更大的激活区域，这些区域在编码刺激的奖励价值中起作用，包括纹状体，杏仁核，眶额皮质[OFC]和中脑岛; 注意区域（腹侧前额叶皮质[vlPFC]）; 并且在躯体感觉区域，响应于相对于对照图像的高脂肪/高糖食物图像（例如， ; ; ; ; ; ）。 人类的这些发现与大鼠中与药物和可口食物相关的线索激活的区域非常接近（）。 还有一些证据表明，对于可口的食物图像与对照图像相比，肥胖与瘦人在抑制性控制区域中的活化减少（例如， ; ）。 肥胖与精益人类同样表现出奖励评估和​​关注区域的激活升高，以响应即将发出的高脂肪/高糖食物接收的信号，而不是控制信号表明即将收到无味的解决方案（; ）。 一项荟萃分析审查发现，奖励评估区域在响应人类可口食物图像和药物依赖人类药物提示激活的大脑奖励区域时激活了相当大的重叠（).

这些数据证实，滥用药物和可口食物，以及预测药物和食物奖励的线索激活了与奖励和奖励学习有关的类似区域。 所涉及的电路包括中脑边缘多巴胺系统，其从VTA突出到内侧腹侧纹状体。 以下部分强调了这一关键奖励途径中食物和药物奖励对多巴胺能和阿片类药物信号传导影响的重叠性质。

3.2。 药物使用和可食用摄入量对多巴胺信号的影响

除了观察到食物和药物摄入对神经元活动的相似性之外，在滥用药物和可口的食物摄入对多巴胺信号传导的影响方面也存在惊人的相似之处。 首先，摄入普遍滥用的药物会导致纹状体和相关的中脑边缘区域释放多巴胺（; ; ; ; , ）。 可口的食物摄入同样会导致动物伏核中的多巴胺释放（）。 高脂肪和高糖可口食物的摄入与背侧纹状体中的多巴胺释放同样相关，并且释放的程度与人类膳食愉悦程度的评级相关（）。 其次，在寻药行为期间，多巴胺在大鼠的背侧纹状体中释放（）。 同样，响应获得可口食物也与增加相位多巴胺信号传导有关（）。 第三，暴露于暗示通常滥用药物（例如音调或光照）给药可用性的线索会在啮齿动物经过一段时间的调理后引起相位多巴胺信号传导（）。 然而，在两项独立的研究中，视觉和嗅觉接触可口食物尚未显示改变纹状体中D2受体的可用性（; ），表明食物提示暴露不会对纹状体中的细胞外多巴胺产生可检测的影响，至少在非常小样本的人体研究中。

3.3。 阿片类药物在食品奖励中的作用

研究表明，阿片类肽及其受体在调节食物摄入中发挥作用，并且μ阿片类药物系统似乎特别参与调节食物奖励（见 ; , ; ; 评论）。 这种参与的证据包括阿片类激动剂和拮抗剂通常在增加和减少可食用食物或液体的摄入量方面比标准食物或水更有效的发现。 人体研究表明，阿片拮抗剂通常会降低味觉愉悦的评级而不会影响味觉（）。 在动物模型中，mu阿片受体激动剂DAMGO在显微注射到几个脑部位时会刺激食物摄入，包括孤束核，臂旁核，下丘脑内的各种细胞核（特别是室旁核），杏仁核（尤其是中央核）。 ），伏隔核和VTA（见 ; ; ）。 最后，一些研究表明暴露于高度可口食物的大鼠中大脑阿片肽和受体的差异（与饲喂食物的大鼠相比; ; ; ; ; ; ).

通常，摄入高度可口的食物与多个脑区域中μ阿片类受体基因表达增加以及许多相同区域中阿片样物质肽前体mRNA的变化（增加或减少）相关。 有人提出μ阿片受体的增加可能反映出肽释放减少（并且脑啡肽表达减少可能是一种代偿性下调（）。 还有一些证据表明阿片肽或受体基因表达的差异可归因于对给定饮食的偏好而不是实际食用该饮食。 例如， 基于5天期间的摄入量，选择对高脂肪饮食具有高或低偏好的大鼠。 仅在大鼠食物的14天维持期后，对高脂肪饮食高度偏爱的大鼠中PVN，伏隔核和杏仁核的中央核中的脑啡肽原表达增加。 作者认为，这种效应代表了脂肪偏好大鼠的固有特征，而不是由于摄入饮食引起的效应。 类似地，与已知对饮食诱导的肥胖有抗性的菌株（S5B / Pl）的大鼠相比，已知对饮食诱导的肥胖敏感的Osborne-Mendel大鼠显示下丘脑μ阿片受体mRNA水平升高（).

阿片类药物在控制喂养中的复杂作用对于理解饮食失调和肥胖具有重要意义。 阿片类拮抗剂，尤其是纳洛酮和纳曲酮，已被证明可以减少短期试验中正常体重和肥胖参与者的食物摄入量（; ）。 不幸的是，这些拮抗剂具有不良副作用（例如，恶心和肝功能测试的升高），这些副作用已经阻止它们广泛用于治疗肥胖和进食障碍; 有人提出，较新的阿片类拮抗剂可能提供更有利的风险/效益比（）。 在这方面显示出前景的一种化合物是GSK1521498，一种μ阿片受体反向激动剂。 据报道，这种药物具有良好的安全性和耐受性，已被证明可降低高糖和高脂肪乳制品的享乐等级，减少零食的热量摄入，减少fMRI评估的活性。可口食物诱发的杏仁核（; ）。 最后，最近的遗传分析表明，人类μ阿片受体基因（OPRM1）中的变异与甜味和脂肪食物的偏好变化有关。 具有该基因的功能性A118G标记的G / G基因型的人报告对具有高脂肪和/或糖的食物的偏好高于具有G / A和A / A基因型的人（）。 还观察到，在肥胖人群中，与没有暴食症的肥胖受试者相比，具有暴食症的亚组在μ阿片受体基因的A118G标记处具有增加的G等位基因频率（）。 因此，人类遗传分析支持药理学研究的结果，这些研究表明阿片类药物在调节食物适口性和奖赏方面的作用，并表明μ阿片类受体的变化与饮食失调有关。 除了阿片类药物在调节食物奖励中的作用外，它们还可以通过减轻饱腹感和/或厌恶来促进进食。 这种作用可以通过抑制中枢催产素（OT）系统来介导。 OT减少食物摄入，并且在喂食结束时OT神经元激活比喂食开始时更大（; ）。 阿片受体激动剂布托啡诺降低了这种OT激活（）。 在可能相关的作用中，OT被认为有助于形成条件性味觉厌恶，并且用各种阿片受体配体预处理抑制了在条件性味觉厌恶（CTA）程序中由氯化锂沉淀的OT神经元的活性（; ）。 这种阿片类药物诱导的OT神经元活动减少与大鼠厌恶反应性降低有关。 根据阿片类药物驱动的喂养奖励与OT系统之间的拟议关系，长期暴露于高糖饮食导致OT神经元对食物负荷的反应性下调，这可能导致摄入量增加。有益的促味剂（）。 这个想法得到了一项报告的支持，即OT淘汰小鼠过度摄入碳水化合物溶液，但不会过量消耗脂质乳液（).

3.4。 食物/口味偏好与滥用药物之间的积极关系

对大鼠进行的行为研究表明，相对消费（或自我管理）可口食物的倾向通常与药物自我给药正相关。 大鼠选择性地饲养高或低的甜味偏好，或根据其糖精或蔗糖摄入量选择，显示相应的高或低摄入量的酒精，可卡因，苯丙胺和吗啡（; ; ; ）。 蔗糖摄入也增强了吗啡的奖赏和镇痛作用（; ），增加对DR2激动剂喹吡罗，可卡因和安非他明的行为敏感性（; ; ），并增强纳布啡，一种μ阿片受体激动剂的辨别刺激作用（）。 如上所述，摄入蔗糖和其他高度可口的食物会导致μ阿片类受体的上调; 这种变化可能是许多上述行为影响的基础。

在人类中，在患有酒精中毒和/或酗酒家族史的受试者中观察到对甜味溶液的偏好增加（, ; ），虽然在其他研究中没有观察到这种关系（; ）。 有趣的是，对甜味的高度偏好被认为可以预测酒精依赖性受试者的非禁欲（并且作为纳曲酮在减少重度饮酒复发方面疗效的可能预测因子（）。 依赖阿片类药物的受试者还报告了对甜食的渴望，摄入和/或偏好的增加（; ; ; ).

3.5。 奖励区域响应与未来药物使用和体重增加的关​​系

新出现的证据表明奖励区域的响应度与未来物质使用开始和初始不健康体重增加的个体差异相似。 一项针对162青少年的大型前瞻性研究发现，尾状核和壳核的响应度提高可以预测最初不使用青少年的物质使用的初始起效（）。 这些结果与众所周知的发现相吻合，即奖励和注意区域对人类药物使用线索的响应性增加也与随后复发的风险增加有关（Gruser等，2004; ; ; ）。 虽然升高的奖励区域响应度并未预测健康体重青少年的初始不健康体重增加 ，这些数据扩展了以前的证据，发现一个涉及奖励评估（眶额皮质）的区域的响应度更高，提示即将呈现可口的食物图像预测未来的体重增加（).

3.6。 习惯性药物使用和可食用摄入量对多巴胺电路和信号的影响

还有证据表明习惯性药物使用和可口的食物摄入与奖励回路的类似神经可塑性相关。 动物实验表明，常规物质使用可减少纹状体D2受体（; ）和奖励电路的敏感性（; ）。 数据还表明习惯性精神兴奋剂和阿片类药物使用导致DR1结合增加，DR2受体敏感性降低，μ-阿片受体结合增加，基础多巴胺传递减少，伏隔核多巴胺反应增强（; ; ）。 与此相一致的是，与酒精，可卡因，海洛因或甲基苯丙胺依赖相比，成年人的D2受体可用性和敏感性降低（, , ; ）。 此外，人类可卡因滥用者相对于对照组显示对兴奋剂药物的多巴胺释放减少（; ）和对可卡因的欣快效应的耐受性（).

关于肥胖，三项人体研究发现肥胖与瘦人个体在纹状体中显示出降低的D2结合潜力（; ; ; 虽然肥胖和健康的体重参与者在前一项研究中的上次热量摄入后数小时没有系统匹配，但后两项研究中的参与者有一些重叠，表明D2受体的可用性降低，这种影响也出现在肥胖与肥胖之间。瘦老鼠（）。 有趣的是， 还发现，随着大鼠体重的增加，它们显示出D2结合潜力的进一步降低，表明暴饮暴食有助于降低D2受体的可用性。 研究发现，除了大鼠中的其他CNS改变外，限制进入时间表上的常规葡萄糖摄入增加了纹状体和伏隔核中的DR1结合并降低了纹状体和伏隔核中的DR2结合。 有趣的是，相对于低脂肪/糖食物的等热量摄入，摄入可口食物会导致大鼠纹状体D1和D2受体的下调（），暗示它是摄入可口的能量密集食物而不是正能量平衡导致奖励回路的可塑性。 这些结果促使一项研究比较了瘦青少年（n = 152）的奖励区域响应度与过去2周内报告的冰淇淋摄入量（）。 检查了冰淇淋的摄入量，因为它的脂肪和糖分特别高，并且是fMRI范例中使用的奶昔中这些营养素的主要来源。 冰淇淋的摄入与纹状体的激活呈负相关（双边壳状核：右r = -.31；左r = -.30；尾状体：r = -.28）和对奶昔的胰岛素释放（r = −.35）。收据（>无味的收据）。 然而，过去两周的总大卡摄入量与奶昔收到后的背侧纹状体或岛突激活无关，这表明摄入的是能量密集的食物，而不是与奖励电路激活有关的总热量摄入。 这些发现与上述内分泌调节蔗糖动机的观察结果一致，具体而言，胰岛素和瘦素的作用发生在低于降低总卡路里摄入量和体重的阈值剂量下，并强调了奖励电路和免疫系统的卓越敏感性。关于食物奖励的可塑性。

4。 奖励电路，“食物成瘾”和肥胖症

上述部分概述了中脑边缘电路在调节食物摄入方面的潜在重要性，并研究了食物和药物奖励之间的相似之处，因为它们与奖励途径中的多巴胺和阿片类药物系统有关。 本次审查中出现了几个主题。 首先，与Ann Kelley的开创性工作一致，药物和食品奖励所激发的激励系统的重叠是巨大的。 其次，在检查的范围内，饮食操作和暴露于可口的饮食通常会导致阿片肽，μ阿片受体可用性和D2受体表达的变化，这与反复接触滥用药物后所见的相似。 第三，有证据表明，在人类和动物模型中，对可口食物具有较高行为或生理反应的个体（由于经验或遗传变异）也更有可能随后增加体重，并且可能对滥用药物的奖励效果更敏感。

值得注意的是，还有证据表明大脑内部奖励类型的差异信号：即使在伏隔核内，个体神经元往往会改变其发射率，以响应发出自然（水或食物）奖励或药物（可卡因）的任务。奖励，但相对较少的神经元编码（）。 此外，已经表明大鼠丘脑底核（基底神经节激励电路中的一个单独节点）的失活或深部脑刺激降低了可卡因的动机，同时使食物动机相对完整（, ; ; ，但看 ）。 在自我管理的动物模型中研究了减少药物摄入的潜在药物治疗的其他研究经常使用食物奖励的自我管理作为对照条件（例如， ; ）。 据推测，对药物成瘾的药物疗法的需求是减少药物奖励的动机而不同时抑制自然增强的动机。 因此，积累的证据表明，自然奖励和药物奖励在脑奖励回路中是可区分的，即使相同的大脑区域参与处理它们。

尽管存在这些警告，但无论强化是食物还是滥用药物，涉及灵活地将我们的行为指向环境中的奖励刺激的大脑途径都是相似的。 但是，这些研究结果表明，使用“食物成瘾”的启发式方法来描述导致肥胖的卡路里摄入量的增加？ 首先，重要的是要注意许多消耗能量密集食物的人在​​面对不良后果时不会变得肥胖或表现出持续的暴饮暴食，正如大多数尝试像可卡因这样的成瘾药物的人不会进展到常规使用消极后果。 在动物模型中，只有9％参与定期自我给药的大鼠继续这样做会导致严重的不良健康影响（例如，忽视食物摄入; ）。 这与发现只有12-16％15-54％的普通人群XNUMX-XNUMX尝试可卡因继续发展可卡因成瘾的结果非常相似（; ).

如上所述，肥胖是一种全身性代谢紊乱，而“成瘾”则是行为定义的。 将“成瘾”应用于食物摄入的一个困难是，目前版本的精神障碍诊断和统计手册（DSM-IV-TR）没有定义成瘾 本身 作为一种精神疾病。 它确实定义了物质 滥用 和 物质依赖并且已经尝试从这些以药物为中心的定义推断出适用于食物和食物摄入的框架（对于将这些应用于人类肥胖的关键评估，请参阅 和 ）。 到目前为止，最成功的尝试是关于接受过糖暴食训练的老鼠的报告，然后进行行为测试，检查个体的依赖成分，无论是检查蔗糖禁欲的行为影响，还是通过促成戒断症状全身注射阿片拮抗剂后（; ）。 尽管这些作者认为在动物模型中可以引发糖的“依赖性”（依赖性），但“成瘾”与体重增加并不与对照动物相配，这表明糖“成瘾”并不导致对肥胖。 此外，当大鼠在类似的范例中暴露于高脂肪的甜味饮食时，热量消耗增加，但几乎没有行为依赖的证据（; ）。 因此，即使在受控制的动物模型中，也很难说食物依赖于脂肪和糖含量高的饮食，这些饮食已被证明可以增加热量消耗和体重，超过正常的食物喂养对照。 在人类中，就食物“成瘾”而言，证据已经相当难以确定，因为它与依赖有关（).

应该指出的是，大多数吸毒者不符合依赖标准，但仍然以对自己和社会有害的方式消费滥用药物。 如果应用物质滥用的DSM-IV-TR分类，食物“成瘾”的论点可能不那么有争议，其重点是与个体及其家庭的使用相关的负面影响，而不是对物质的生理依赖（耐受性和退出）。 DSV-IV-TR标准中的任何一个都可能在该分类方案中得到满足，从而有资格滥用药物; 两个值得注意的标准是：

“经常使用的物质导致未能履行工作，学校或家庭的主要职责（例如，与物质使用有关的重复缺勤或工作表现不佳;与物质有关的缺勤，停学或学校开除;或忽视儿童或家庭）“P。199。

和

“尽管由于该物质的影响而导致或加剧了社会或人际关系的持续或经常性问题，继续使用物质（例如，与配偶讨论中毒和身体斗殴的后果）。”P。199。

鉴于为其主要特征提供证据一直具有挑战性 依赖 应用于食物（容忍和戒断），对于导致食物过度消费的行为模式，或许更有用的启发式可能是应用DSM标准物质 滥用。 我们建议对“食物滥用”进行以下临时定义：一种暴饮暴食的长期模式，不仅导致肥胖的BMI（> 30），而且还会对健康，情感，人际交往或职业（学校或工作）造成多种负面影响。 显然有许多因素会导致不健康的体重增加，但共同点是它们导致长期的正能量平衡。 肥胖通常会带来许多健康后果，包括2型糖尿病，心脏病，血脂异常，高血压和某些形式的癌症。 超重/肥胖的负面情绪后果包括自我价值低下，内和羞愧感以及对身体形象的严重关注。 人际关系问题可能包括因无法保持健康体重而与家人反复发生冲突。 肥胖引起的职业后果的一个例子是，由于体重过重而被从军事部门解雇，这种情况每年影响1000多名军事人员。 有些人可能饮食过量，并且不会出现不健康的体重增加； 某些人可能不会出现不健康的体重增加，但会更恰当地诊断为饮食失调，例如神经性贪食症（涉及不健康的代偿行为，例如呕吐或过度锻炼以控制体重）或暴饮暴食（可能并非如此）。在这种情况的初期与肥胖有关）。 我们承认，除了暴饮暴食外，其他因素（例如遗传因素）也会导致肥胖相关疾病的风险。 但是，除了酗酒和吸毒以外，其他因素也会导致滥用药物的负面后果，例如行为控制缺陷，这会增加与使用有关的法律问题的风险。

已经说明了将某些类型的食物摄入量视为“滥用”的可能性，还有两个重要的要点。 首先，我们承认，许多因素增加了进入肥胖所需的长期正能量平衡的风险，这超出了本次审查的范围。 无论如何实现肥胖，该疾病成为代谢疾病，并且通过外周代谢信号传导的作用及其与下丘脑稳态调节摄食的相互作用，新的体重在代谢和行为上得到保护。 例如，通过对胰岛素和瘦蛋白激素信号传递给大脑提供的饱腹感诱导作用的抵抗来举例说明，这种作用发生在肥胖和衰老中。 其次，尽管根据上述定义，“食物滥用”可能很普遍，但“成瘾”一词对于普通大众来说具有内在意义。 在没有明确的临床定义的情况下，使用“成瘾”一词意味着个人几乎无法控制他/她的行为，并且被迫在他/她的生活环境方面做出错误的决定。 在医学界和科学界明确对成瘾的定义，或为“食物依赖”提供更具说服力的案例之前，建议任何类型的肥胖人士都是“上瘾者”可能不符合社会或肥胖者的最佳利益。 ”。 下面将讨论关于如此表征肥胖的风险或导致肥胖结果的喂养模式的更多评论。 然而，首先，我们将简要讨论我们通过将可口的食物摄入量视为“食欲动机障碍”而获得的一些优势（）以与滥用药物相似的方式影响奖励回路。

4.1课程应用于吸毒成瘾研究

尽管在定义导致肥胖的喂养模式中可能产生负面影响，因为“类似成瘾”，但是在喂养（特别是可口食物）和摄入量之间存在着所指出的行为和生理相似性已经产生了积极的发展。滥用药物。 在过去的50年中，药物滥用领域已经开发和/或改进了大量动物模型和行为范例，这些模型和行为范例最近被更广泛地对动机行为感兴趣的研究人员使用。 例如，现在有许多实验室正在研究在这种饮食受到限制时可口食饮食中的食物摄入量（通常在药物滥用研究中就是这种情况;例如， ）。 此外，最初在药物摄入研究中开发的“渴望”模型已被用于检查对蔗糖和其他可口食物的渴望（例如，Grimm等，2005， ）。 在动物模型和人类中，通过暴露于预测药物的线索，通过紧张的生活环境，或通过用单一意外剂量的药物引发，可以引起药物寻求行为的复发。 在食物寻求行为的动物模型中可以观察到类似的恢复，并且这种恢复范例被用于检查脑奖励电路在促进复发中的作用，这种复发通常在试图维持饮食的人中经历（; ; ; ）。 由于食物动机可以被认为具有预期的“食欲”成分以及完整的喂养成分，因此开发了不同的行为范例，可以分离药理学治疗对这些可分离成分的影响（参见Baldo等，本期; ; ）。 利用这些和其他范例的进一步实验可以提供对导致食物定期过度消耗的情况和神经机制的洞察，这可能在某些情况下导致肥胖。

关于当代人类研究，承认基底神经节电路在有助于食物摄入的奖励过程中的作用，特别是面对可口的食物，已经导致了一个激动人心的时代，研究这个电路在处理中的作用。食物奖励和预测它的线索。 另外，许多最近的神经影像学实验在提示和刺激暴露方面使用了类似的方法，如先前在药物滥用文献中所做的那样。 因此，在动物和人类模型中，将过度消费可口食物和药物成瘾视为“食欲动机障碍”（无论是否被归类为“成瘾”或其他）的启发式导致了新的方法和关于奖励回路如何在密集热量食物来源的情况下促成不健康的喂养习惯的发生和维持的见解。

4.2将肥胖视为“上瘾”疾病的问题

很少有人会认识到肥胖和可能导致肥胖的食物摄入模式是不同的现象，前者是代谢紊乱，另一种可能是“食物成瘾”（可能不是）。 因此，如上所述，即使确定某些食物具有滥用可能性，肥胖的个体可能被标记为“食物成瘾者”，当可能或可能不是这种情况时。 这种表征存在一些潜在的危险。 暗示个人患有疾病或精神疾病可能导致社会耻辱（肥胖个体已经受到社会耻辱和偏见），缺乏对行为的控制或选择感，或者在疾病标签上滥用行为（“I不能帮助自己，我上瘾了“）。 了解该领域研究结果的局限性与研究结果本身一样重要，这些警告需要公开传达。

该领域的另一个警告是，应该避免对动物研究进行拟人化解释，并将动物的动机归于明显无法验证的动物。 动物研究的另一个局限是控制和选择问题，这些问题从早期开始就在人类喂养中发挥着重要作用，但这些问题并非常常无法解决。 当然，到目前为止，大多数动物研究都没有模拟人类环境的复杂性，因此对未来的动物研究来说是一个挑战和机遇。 为了提供直接比较，美国青少年学校的青少年可以选择运动，玩电子游戏，做作业，或“闲逛”和吃零食。 所有这些选择可能具有相同的成本价值，吃零食可能不一定是默认值。 在动物研究中，动物可以选择进食或不进食可口的食物，但无法控制食物的含量，行为选择有限，并且很少或无法控制食物的供应时间。

此外，建议食物“上瘾”可能导致“哪些食物上瘾？”的问题。从肥胖流行的角度来看，这些问题将注意力从促进健康饮食和运动习惯转移到避免特定食物。 如前所述（），标记对特定类型食物（甚至是热量和高度可口的食物）的亲和力作为“成瘾”，使患有药物依赖或成瘾的人的病症的严重和破坏性质微不足道。 由于对巧克力的渴望，极少数人被迫从事暴力犯罪行为。

4.3。 最后的想法和未来的方向

鉴于食物是生存所必需的，奖励回路可能是为了推动这种生存行为，对饮食活动的批评（即使是大量可口但不健康的食物）也似乎是一个错位的社会目标。 如上所述，更合适的焦点似乎是阐明为什么个人参与暴饮暴食或吸毒，以至于神经回路的改变方式使他们长时间保持行为。 然而，研究，教育和治疗的第二个重点可能是营养选择和平衡，重点不是行为（“成瘾”），而是下游病理生理学后果，这在当前人群中更为明显。 ，并在较小的年龄（儿科人口）。 虽然一些研究结果是基于消耗大量果糖，但在动物或临床研究中，有很多重点放在具有独特代谢结果的果糖上（参见最近的综述） ）。 蔗糖对摄入美味饮料的一般性动机贡献，以及高脂肪背景饮食增强蔗糖动力（, , ）建议关于这些常量营养素的代谢结果的研究和教育应该是一个持续的焦点，并且需要开发在不同目标群体中进行有效信息传递的方法。

对人类的进一步研究不仅是可取的，而且是非常必要的。 现在已经进行了最初的“一代”研究，证实了奖励回路的预期激活，现在是第二代和第三代研究更加困难的时候了：除了基础之外还要检查选择的神经基础动机。 同样具有挑战性和必要性的是跨越时间的受试者内部研究的延伸，以及在不健康的饮食习惯，坦率肥胖或两者兼而有之前确定易受影响的群体进行研究。 换句话说，该领域必须使用前瞻性和实验性设计，从观察性研究转向开始解决因果关系的研究（即，CNS是否改变中介行为改变，或是伴随或行为改变的结果）。

正如Stice及其同事的新发现所强调的那样，还需要进一步评估与肥胖相关的变化与可口的食物相关变化。 如上所述，啮齿类动物的研究证明了高脂肪饮食效应可以增加蔗糖的动力，而不依赖于肥胖或代谢变化，强调营养素或常量营养素本身调节CNS奖励回路的效果。 因此，这代表了转化动物研究和人类/临床研究可能趋同的另一个研究方向。 最后，尽管在食物供应量高的情况下可能会出现一些引发暴饮暴食的常见事件，但可能存在关键的“脆弱因素”，这些因素可能在饮食模式的个体表现中发挥作用。 这个假设的进一步研究结合遗传学，也许是表观遗传学，与脑成像和临床心理学研究相结合。 鉴定“脆弱性”基因可以导致动物的“逆转录”研究，使用适当设计的模型或范例来确定这些基因在例如简单食物选择中的作用。 显然，这一研究领域正处于当前研究成果以及人类和动物研究的工具和技术可以投入使用的地步。

 

  • 处理药物和自然奖励的大脑电路是相似的
  • 我们审查了食物和药物奖励重叠大脑处理的证据
  • 我们讨论将食物过度消费视为“食物成瘾”的含义

致谢

Eric Stice是俄勒冈研究所的高级研究员; 他在此引用的研究得到NIH拨款R1MH064560A，DK080760和DK092468的支持。 Dianne Figlewicz Lattemann是华盛顿州西雅图市Puget Sound医疗保健系退伍军人事务部生物医学实验室研究项目的高级研究职业科学家。 她在本文中引用的研究得到了NIH资助DK40963的支持。 Blake A. Gosnell和Allen S. Levine的研究得到了NIH / NIDA（R01DA021280）（ASL，BAG）和NIH / NIDDK（P30DK50456）（ASL）的支持。 Wayne E. Pratt目前由DA030618提供支持。

脚注

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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