Nat Neurosci。 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, 泰勒JR, Picciotto MR.
来源
耶鲁大学医学院精神病学系，美国康涅狄格州纽黑文市。
抽象
肥胖率的增长促使不加控制的食物和药物摄入量之间的比较; 然而，评估食物和药物相关行为的等效性需要彻底了解驱动每种行为的潜在神经回路。 虽然从成瘾中借鉴神经生物学概念来探索强迫性食物寻求具有吸引力，但需要一个更加综合的模型来理解食物和药物在推动行为方面的差异。 在本次审查中，我们将研究系统水平和行为对食物和滥用药物的反应的共性和差异，目的是确定研究领域，以解决我们理解中的差距，并最终确定肥胖的新疗法或吸毒成瘾。
引言
在过去的几十年中，发达国家的肥胖人数激增，目前认为超过30％的美国人口肥胖，并且更多的比例被认为是超重（http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html）。 肥胖对健康的影响是巨大的，仅在美国每年就会导致超过200,000的过早死亡。 虽然肥胖流行病被认为有多种原因，但其中许多会聚在一起产生过量摄入量。 无法控制摄入量使人想起添加药物，并且不加控制地摄入食物和药物之间的比较已成为主要因素。1，有点争议2，肥胖模型的组成部分。 在本次审查中，我们将研究对食品和滥用药物的系统级和行为反应。 我们将突出推动食物摄入和药物寻求的机制之间的差异和共性，以确定可以弥补肥胖和成瘾知识差距的研究领域。
在我们看来，肥胖应该被视为行为问题，因为许多人想要使用自我控制饮食和减肥，但不能。 食物摄取和奖赏的生理控制所涉及的机制与导致饮食失调和肥胖的生理病理状态之间的区别尚不清楚。 “正常”和“疾病”之间的区别在动物模型中并不清楚，并且对于未达到临床诊断的亚阈值进食障碍也不太清楚。 这是肥胖症（对于过度饮食是否异常或正常？）和饮食失调的情况，其中不存在广为接受的动物模型。 虽然热量需求明显地推动了在稀缺条件下寻求食物，但是当食物无处不在时过度进食是由于摄入高度可口的食物并且即使在满足新陈代谢需求时继续进食。 正是饮食的这一方面与药物成瘾最直接相比; 然而，为了理解食物和药物寻求行为是否相同，在具有人类饮食面部有效性的模型中测量食物奖励和强迫性饮食以及更精确地定义这些行为至关重要。 例如，食物摄入行为的测试通常在受食物限制的动物中进行，这可能无法反映超重情况下的神经机制。 此外，评估食品和药物相关行为的等效性需要彻底了解驱动每种行为的潜在神经回路，以确定行为中的表面相似性是否确实与共同机制相关。 已经确定了有助于食物摄入的神经系统的许多组成部分。 这些包括鉴定分子，如促食欲和厌食症，有助于在不同条件下寻求食物，以及这些行为的某些方面的神经解剖学基础（综述于3–5）。 虽然借用成瘾探索强迫性食物寻求的神经生物学概念一直很有吸引力，但故事的重要部分仍然缺失，需要对潜在的神经生物学进行更综合的观察，以了解食物和药物在推动行为方面的差异。 。
食品和药物寻求之间的电路级比较
吃或不吃的决定和获得食物的策略是生存的核心要素，因此在进化过程中极易受到选择压力的影响。 药物成瘾通常被视为“劫持”这些自然的奖励途径，这种观点已经为比较食物和药物奖励的神经基质的基础研究提供了很多信息。 我们推测，滥用药物只涉及与寻求生存所必需的自然奖励相关行为而演变的一部分电路。 也就是说，食物摄入是一种进化的行为，它涉及许多整合的身体系统和大脑回路。 药物成瘾也很复杂，但从药物事件开始，触发下游途径，这些途径不会发展为传递该化学信号。
中脑边缘多巴胺系统
成瘾药物的最初作用部位主要是中脑边缘多巴胺回路6。 相比之下，中脑边缘回路在食物摄入中的作用更加微妙。 中脑边缘电路影响许多行为，包括奖励预测7，hedonia，8，加固9，动力10和激励突显11。 与药物成瘾相关的行为相反，伏隔核多巴胺消耗不会改变摄食12。 伏隔核中D1和D2多巴胺受体的药理学阻断影响运动行为并且对摄食模式影响很小，但不会减少食物消耗量13。 整个大脑和身体缺乏多巴胺的动物不会进食14,15; 然而，很难区分运动对进气和加强的影响 本身。 事实上，如果将食物放入缺乏多巴胺的动物口中，它们将表现出正常的蔗糖偏好，这表明动物在没有多巴胺的情况下可以对食物产生快感反应。16.
下丘脑
尽管中脑边缘多巴胺系统中的活性对于滥用药物的奖赏和增强特性很重要，并且也推动了食物寻求的某些方面，但寻求食物和摄入成瘾药物之间的主要区别在于下丘脑核接收和整合信号，例如作为leptin和ghrelin，来自外周组织，协调外周代谢需要和寻求食物17。 尽管VTA激活NAc多巴胺信号是药物自我给药的必要条件，但直接刺激下丘脑中的NPY / AgRP神经元足以驱动食物摄入，即使没有多巴胺系统激活也是如此。18。 此外，来自胃和肠的迷走神经反馈对脑干活动以及最终食物摄入和新陈代谢具有重要影响19。 对这些关键信号的鉴定和研究极大地促进了我们对食物摄入的理解，并产生了包含神经和全身生理学的喂养模型。 相比之下，药物摄入的神经模型通常不考虑大脑和身体如何相互作用（尽管有一些例外，例如皮质酮对成瘾的影响20）。 然而，这一领域在药物成瘾研究中值得更多关注。 实际上，人体研究，特别是对吸烟者的研究表明，内感觉提示对于正在进行的吸毒行为至关重要21,22。 同样，我们知道外周代谢信号可以影响多巴胺系统的功能和对食物和滥用药物的行为反应23,24.
有趣的是，下丘脑核，尤其是外侧下丘脑，也会影响滥用药物的有益特性。25。 这导致了中脑边缘电路介导药物增强的想法，其由一些下丘脑系统调节，而下丘脑介导食物寻求和消耗，其由多巴胺能系统调节。
下丘脑 - 外周通讯
一般而言，当考虑到感官和味觉反馈时，药物和食物之间的区别最为明显。 特别是，肠源性信号是对食物的行为和代谢反应的关键决定因素26。 这包括直接激素信号，如胆囊收缩素（CCK）和生长素释放肽，以及迷走神经传递到脑干的其他物理和激素效应。 食物摄入的后摄食效果也是与食物有关的行为的重要调节因素，当直接注入胃中时食物会加强27，表明消化系统是调节食物摄入量的关键组成部分。
与下丘脑回路在驱动食物摄入方面的核心作用相一致，食物寻求的终止也可以通过特定回路的激活来诱导：在弓状核中表达POMC神经元并随后释放黑皮质素肽被认为可以调节饱腹感。18。 对于滥用药物，最近的工作已经确定habenula是一个涉及厌恶尼古丁的脑区28,29。 这种厌恶的药物反应成分可能是众所周知的动物在自我管理范例中维持血药浓度稳定的现象的原因。30。 有趣的是，在药物自我给药之前给予促味剂也会变得厌恶并且导致奖励敏感性降低31。 最后，药物饱腹感也可能通过来自调节心率和血压的外周稳态系统的厌恶反馈或指示胃肠道窘迫的肠道系统发生。32。 这突出了进一步研究药物摄入调节中脑 - 外周相互作用的必要性。 应该注意的是，在延长药物进入的条件下，动物将增加其药物摄入量并且这种自我调节被破坏33。 这将在下面进一步讨论。
对导致恶心或胃痛的食物的持续强烈反感可能是为了防止消耗有毒物质。 一种被认为与厌恶有关的途径是从弓状核中的POMC神经元向臂旁核的投射。34。 大量的工作也使杏仁核和脑干受到条件性的味觉厌恶（避免刺激与有害的促味剂配对）35。 人体成像研究表明，厌恶也可能是由脑干和岛叶皮层介导的36，提供了汇总的证据，证明脑干核编码有关避免有害食物的信息。 调解厌恶的专用途径的存在的结果是外围，特别是消化系统和调节食物寻求的大脑中心之间的联系提供了对食物奖励的硬连线制动。 这种联系被用来提供保护，以防止酒精消费，这是一种热量的成瘾药物，并且符合临床医生的共识，即双硫仑（Antabuse）的效果是由于酒精引起的恶心和其他厌恶症状。消费37。 虽然antabuse的烦躁作用可能类似于在与有害的促味剂配对后对药物配对线索的习惯性反应的破坏，但它也可能与消化系统的外周连接有关，这对于酒精特别重要。 相反，由于大多数滥用药物未被摄入，因此该途径对其他药物寻求或服用没有影响。
对食物的感官认知也是摄入，食物记忆和进食的关键因素38。 食物的视觉和嗅觉驱动了预期的行为和吃的动力。 同样，药物似乎已经逐渐增加了循环，将我们的行为与环境联系起来。 预期行为和消费的这些感觉成分对于药物摄入的成瘾和复发也是至关重要的39。 与药物使用相关的线索成为次要或条件强化物39。 由于这些线索已经获得了激励价值，类似的神经回路似乎正在接合，通常由预测食物奖励的感官刺激触发。 这方面的一个例子是进食的条件增强，其中与进食相关的提示可以在以后增加食物摄入量40。 这种范例取决于杏仁核 - 前 - 纹状体回路，这也影响药物相关的条件强化剂40 （提示驱动的药物摄取将在下面更详细地讨论）。
虽然我们在这里强调了对食物摄入的行为控制来与药物成瘾进行类比，但很明显，代谢适应也会对体重产生显着影响。 值得注意的是，大多数影响一个方向食物摄入的操作也会以互补的方式影响新陈代谢。 例如，瘦素减少食物摄入，同时也增加代谢率（降低效率），导致体重减轻41。 没有明确的相当于吸毒成瘾的这种双重行动模式，其中吸毒或寻求是相关的衡量标准。 这种与其他生理系统的整合可以使肥胖的研究更具挑战性，因为进食的动机只是整体控制体重的一个组成部分。
大脑皮质
对药物成瘾的研究已经结合了大脑的额叶区域，这些区域尚未完全纳入摄入的动物模型中。 前额皮质（PFC）可通过与中脑边缘和杏仁核系统相互作用影响药物恢复42。 这些模型通常与PFC影响抑制性控制的观点一致，并且边缘皮质 - 纹状体电路的改变可能是成瘾的易感因素和后果。43,44; 然而，啮齿动物研究显示PFC病变对食物摄入的影响很小45。 值得注意的是，PFC病变还可以留下成瘾行为，例如自我管理完好无损46，同时削弱药物恢复47。 显示皮质病变对食物摄入影响不大的负面数据与探索前额u-阿片受体在食物摄入和运动行为中的作用的关键研究形成鲜明对比。48。 将u-阿片类激动剂输注到PFC中会增加甜食的摄入量。 此外，最近的研究已经发现皮质中的高脂肪饮食对皮质的分子变化，表明皮质中的神经元可塑性可能导致饮食诱导的行为改变。49。 前额皮质的分子和细胞变化也已经被鉴定，以响应诸如高度可口的食物之类的饮食50,51。 这些研究表明PFC可能在调节摄食行为方面具有复杂的作用，并且可以合理地假设某些神经元可以驱动摄入，而其他神经元可能会抑制这种行为。 此外，未来的工作可以集中在眶额皮质（OFC）在与食物摄入相关的冲动或持续行为中的作用，因为可卡因，蔗糖和食物都可以在依赖于OFC的任务中保持响应。
人类受试者的成像研究还暗示了额叶皮质区域对食物的反应和对摄入的控制2。 例如，眶额皮质在饮用时对可口饮料的气味和味道作出反应52。 与这些数据一致，患有额颞叶痴呆的患者表现出增加的进食能力，这表明皮质控制的丧失可以抑制促进食物摄入的回路53。 这与上述啮齿动物研究一致，表明在高度动机（食物受限）状态下，提示或情境与进食的关联将导致动物在相应的提示或背景下在满足状态下进食更多40.
参与食物和药物寻求的神经肽
调节食物摄入和饱腹感的神经肽系统也可以调节对滥用药物的行为反应。 然而，这些神经肽在食物和药物相关行为中的机制是不同的。 虽然有一些神经肽在同一方向调节摄食和药物奖励，但还有另一组神经肽在相反方向调节食物和药物摄入。 例如，神经肽甘丙肽54 和神经肽Y（NPY）55 两者均增加食物摄入量，但NPY信号增加可卡因奖励56 而甘丙肽信号降低可卡因奖励57 (表1）。 虽然人们一致认为增加VTA多巴胺神经元放电的神经肽会增加对药物和食物的反应1，有明显更多，更复杂的互动可以推翻这种关系。 例如，MC4激活可增加可卡因奖励58，可能是通过增加NAc中的多巴胺信号传导，但通过下丘脑室旁核的作用减少食物摄入量59。 类似的机制也涉及尼古丁通过烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）作用以通过VTA中的nAChR增强蔗糖条件强化的能力。60 并通过激活下丘脑POMC神经元上的nAChR来减少食物摄入61.
重要的是要注意评估药物奖励或药物寻求和食物摄入的条件可能会导致这些相似性和差异中的一些。 神经肽对摄入高度可口食物和食物，或在饱食状态下和肥胖动物中的作用可能存在差异75。 同样，在药物天真或药物依赖的动物之间或在不同范例中测试的神经肽对药物寻求的影响可能存在差异，例如条件性位置偏好和自我管理57,63。 这强调了使用平行或等效的行为条件研究食物和药物摄入的挑战和重要性。
寻求食物和药物之间的行为比较
在许多方面，我们对药物摄入和寻求的详细神经和行为基础有了更深入的了解，而不是我们对食物的摄入和寻求。 成瘾研究通常涉及对自我管理和恢复（复发）的详细分析，可以密切模拟人类状况; 然而，值得注意的是，大多数使用滥用药物进行的行为研究，例如操作性研究，都是在饥饿的动物身上进行的。 尽管如此，对最能捕捉肥胖潜在因素的行为模型的共识要少得多。 也就是说，寻求食物的行为模型，例如以渐进比率计划作出回应，可能不是人类寻求食物的面部有效模型。
有趣的是，虽然药物是 思想 为了获得高度强化，啮齿类动物更有可能为蔗糖或糖精等甜蜜奖励而努力，即使在没有食物缺乏的情况下，它们也可能用于可卡因76。 与基线滥用药物相比，这可能反映了对寻求高度可口食物的更大的敏感性，这是由于甜味品对奖励回路的差异刺激。 尽管长期接触可卡因比使用甜味剂更能增加药物的增强效果，但长期接触可卡因后，啮齿动物更有可能用于蔗糖或糖精。76。 虽然这些差异的神经生物学原因尚不清楚，但一种可能性是获得甜味和高热量食物的进化优势导致多种神经元机制驱使寻求这些食物奖励，而这些机制中只有一部分是由可卡因招募的。 然而，这是推测性的，必须通过人体成像研究以及动物模型进行更详细的研究。
在类似狂欢的范例中反复施用糖确实增加了对急性苯丙胺给药的运动反应，然而，间歇性糖给药和间歇给药滥用药物之间的一个行为差异是，似乎没有显着的运动致敏作用。回应糖管理77。 同样，一些研究表明药物摄入量增加，但在扩展的访问范例中没有蔗糖摄入量33虽然其他人已经显示香草味溶液升级，而在其他情况下，糖精或蔗糖摄入量增加78。 这表明滥用药物可能更有可能引起神经元可塑性，导致随着时间的推移反应增加。
最近的工作已将药物成瘾的复原模型应用于食物摄入研究79。 这是一个值得欢迎的发展，可能有助于将饮食行为研究扩展到超过“自由喂养”食物的模型之外，并进入更具体的行为，对人类饮食模式具有更好的面部效度。 同时，目前尚不清楚这种复发模型是否捕获了当人们试图控制其食物摄入时所参与的神经回路。 与药物研究不同，喂养研究中固有的部分挑战是无法从动物身上移除所有食物。 无法提供禁欲状态是一项技术挑战，也反映了人口节食的复杂性。 最近的研究主要集中在高脂肪或含糖食物作为“物质”，但显然，鉴于目前肥胖率很高，人们可以在各种饮食中增加体重。
尽管存在这些警告以及食物和药物摄入量的最初升级的差异，但在增加停药时间（渴望孵化）后，观察到对药物和甜味促味剂的响应增加。80。 然而，对于蔗糖而言，孵化效应似乎比对可卡因的影响要弱，并且对于蔗糖的响应在提取中比对可卡因的提前更早80。 此外，在啮齿动物学会自我管理可卡因或蔗糖并且反应已经消失之后，一些研究表明，压力（不可预测的足部冲击）可以诱导恢复对可卡因的反应，但不是蔗糖81虽然其他研究表明，压力可以导致寻求食物82。 这与人类受试者的观察相关，即急性应激可以促进暴食83。 实际上，在啮齿动物模型中，压力通常会导致厌食和食物寻求减少84–86.
这些行为差异中的一些可能反映了对口服摄入物质的反应的差异，而不是通过其他途径给药。 例如，啮齿动物会接近并咬住提供食物的杠杆，并且会不经意地用水舀出杠杆，但是对于可卡因没有观察到这些反应，可能是因为没有物理反应来“摄取”静脉内递送的药物。78.
食物摄入与习惯性反应与食物有关的另一个区别是，尽管动物和人类在寻求食物时可能变得习惯（即使食物与代理人配对，它们也可用于预测食物供应的线索）导致胃病困难，例如氯化锂）虽然动物已经为它的分娩工作，但食物的消耗会减少87。 此外，对于与包括酒精在内的药物搭配的线索而言，从目标导向到习惯性反应的转变发生得更快88。 事实上，在长期自我管理之后，目标导向的寻求毒品的行为一直被认为是习惯性的42,89。 啮齿动物表现出习惯性的寻求药物的反应，似乎对贬值不敏感，正如使用“链式”寻找静脉注射可卡因的时间表所示。 虽然这项研究没有使用氯化锂来降低可卡因的贬值，但濒临灭绝的链式药物寻求贬值并没有扰乱长期接触可卡因后对线索的习惯性反应90。 最近的食物摄入工作表明，摄入高脂肪饮食可导致“强迫”摄入，尽管有负面影响91，这是另一种测试习惯行为的方法。
总体而言，与滥用药物的可获得性相关的线索导致比禁欲后的食物配对线索更多的强化者寻求行为。 同样，药物相关行为似乎比食物相关行为更容易受到压力诱导的复原78。 当然，与药物相关的条件刺激是有限的和离散的，并且与作为强有力的无条件刺激的药物的内感受作用紧密相关。 相比之下，与食物相关的线索是多模态的，并且就它们的内部感受效应而言不那么突出。 因此，食物在基线时似乎是更有效的行为驱动因素，而滥用药物似乎更能够通过条件性环境刺激来加强对行为的控制。 总之，有人提出，预测可卡因可用性的线索比预测可口的促味剂如蔗糖的可用性的线索更持久地促进药物寻求; 因此，与滥用药物相比，可口食物可以作为相对强壮的强化剂开始，但是成瘾行为发展的重要因素可能是可卡因和其他药物可以产生持续时间长于刺激物质与天然增强物如食物之间的关联的联想。78.
未来工作的结论和目标
药物成瘾和导致肥胖的强迫性食物摄入的比较必须考虑到与可能导致后期躯体疾病的复杂生理反应相比，在模拟“疾病状态”（即：成瘾）方面存在根本差异。 喂养实验的目标是识别进化以应对食物稀缺的电路，并确定在食物丰富的条件下这些电路会发生什么。 相比之下，成瘾实验的目标是模拟人类疾病，该疾病使用为不同目的而进化的特定电路，并且希望能够治疗这种疾病。 因此，禁欲不是控制食物摄入的目标，但禁欲是吸毒成瘾研究的重要目标。
导致生存必不可少的行为的进化压力已经塑造了饲养回路，有利于持续的食物摄入而不是由于饱腹感驱动的饱食导致的食物摄入减少。 类似地，进化以防止摄入有毒物质并且促进厌恶的电路可以在驱动药物寻求的享乐途径中占主导地位。 也就是说，在考虑食物和药物奖励之间的区别时，重要的是区分基于现有研究与未开发的共性之间的明显差异。 当然，还应该注意的是，滥用药物的急性毒性作用不同于过度食用导致肥胖的可口食物的长期后果。
现有的食物摄入，食物奖励和肥胖动物模型的优点和局限性。 在许多方面，食物摄入的动物模型代表了调节饥饿和饱腹感的关键生物和生理过程。 此外，食物摄入的分子和神经途径似乎在物种间保守92; 然而，不同环境压力的物种之间存在独特的进化背景，导致啮齿动物模型与人类状况之间存在差异。
需要进一步研究的一级控制，以及与食物和药物摄入相关的行为可能有所不同，是皮质活动的参与。 例如，PFC的离散区域调节对皮质下动力和下丘脑回路的自我控制的能力没有很好地整合到当前的食物摄入或暴食的动物模型中。 考虑到数据表明自上而下的皮质控制对人类食物摄入和调节至关重要，这是一个主要的限制。 此外，还有很好的模型可以整合全身系统和大脑回路如何促进食物摄入，但对于滥用药物对外周系统的影响如何导致成瘾的了解却少得多。 最后，有几项行为研究使用相同的条件来研究食物增强剂和成瘾药物的作用，但是在使用不同参数和条件的研究中进行了许多比较，以便对食物中的相似性或差异做出结论。与毒品有关的反应。 必须进行并排比较，以得出结论，食物强化涉及等效电路和分子底物，导致类似药物成瘾的行为。 许多药物自我管理研究已经使用食物或蔗糖摄入作为对照条件。 对这些现有“对照”实验的再分析可以提供关于食品和药物相关强化和恢复之间的相似性和差异的更多信息，尽管可能需要额外的天真或假的条件来确定食物特有的适应性。
总之，食物“成瘾”不一定与吸毒成瘾是一个主要的健康问题。 此外，许多肥胖个体可能没有表现出成瘾的迹象93 因为可能有许多增加体重的行为途径。 确定不受控制的食物和药物摄入的生理和行为调节之间的相似之处以及分歧点将为干预肥胖和吸毒成瘾提供更大的可能性。
文献引用
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