多巴胺激动剂可降低眶额皮质的价值敏感性：帕金森病病理性赌博的触发因素？ （2009）

神经精神药理学。 作者手稿; 可在PMC 2010 Dec 1中找到。

以最终编辑形式发布为：

PMCID：PMC2972251

CAMSID：CAMS1534

Thilo van Eimeren，1,2,3 BénédicteBallanger，1,3 Giovanna Pellecchia，1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang，2和 Antonio P Strafella1,2,3，*

可通过以下网址免费获得出版商对本文的最终编辑版本： 神经精神药理学
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抽象

病理性赌博的神经行为基础尚不清楚。 通过了解帕金森病（PD）患者奖励系统的药理作用可以获得洞察力。 多巴胺激动剂（DAs）治疗与PD患者的病理性赌博有关。 然而，DA如何参与这种形式的成瘾的发展是未知的。 我们测试了这样的假设：多巴胺受体的强直刺激通过预防负反馈发生的多巴胺能传递减少而特异性地使多巴胺能奖赏系统脱敏。 使用功能性磁共振成像，我们在随机顺序的三个概率奖励任务期间研究PD患者：停药，左旋多巴（LD）治疗后和等效剂量的DA（普拉克索）。 对于每个试验，使用结果，桩和概率计算奖励预测误差值。 普拉克索以两种方式特异性地改变了眶额皮质（OFC）的活动，这两种方式都与磁体外任务的风险增加有关。 与LD或药物治疗相比，普拉克索的结果诱导的激活通常更高。 此外，只有普拉克索大大减少了与奖励预测误差值的逐个试验相关性。 进一步的分析表明，这主要是由于奖励预测中存在负误差的试验中的停用受损。 我们建议DA防止多巴胺传递的暂停，从而削弱失去的负面增强效应。 我们的研究结果提出了一个问题，即病态赌博是否部分源于OFC在面对负面后果时指导行为的能力受损。

关键词： 功能磁共振成像，冲动控制障碍，多巴胺激动剂，奖励，成瘾，强化

引言

赌博 - 对大多数人来说是一种无害的消遣 - 可能成为病态赌博（PG）中令人上瘾和有害的行为。 与药物成瘾相似，PG具有耐受，戒断或专注的特征（）并且通常被称为“行为成瘾”（）。 虽然PG与药物成瘾类似，但与多巴胺能奖励系统，价值表征和反馈处理的改变有关（; ; ），PG的神经行为基础仍然知之甚少。 在理解PG的路线图中，更清楚地了解帕金森病（PD）患者奖励系统的药理作用可能是一个重要的里程碑。 PD中纹状体多巴胺能传递的丧失与低于平均风险的行为有关（; ）。 然而，多巴胺替代疗法的开始与PG的发展有关（; ）。 虽然到目前为止，没有足够的纵向数据可用于建议特定的治疗方法（综述见 ），最近的研究表明，与没有DA的治疗相比，用多巴胺激动剂（DA）治疗时发生PG的风险特别增加（; ; ）。 矛盾的是，在患者群体中未发现剂量效应，而在患有PG的个体患者中，剂量阈值可能是明显的（;）。 虽然因果关系尚未确定，但我们假设，为了开发PG，一般的药理学触发因素与个体患者的内在特征相互作用。 本研究通过研究PD患者奖励处理中DA驱动的异常，重点研究潜在的一般药理学触发因素。

在奖励处理的计算模型中，奖励预测误差（RPE）表示预期奖励和实际获得的奖励之间的差异（）。 中脑边缘神经元的多巴胺释放反映了RPE值非常好。 奖励预测中的积极错误（即“好于预期”）通过多巴胺神经元射击的相位爆发传达（; ）。 相反，奖励预测中的负面错误（即“比预期更糟糕”）会导致多巴胺神经元射击的阶段性停顿（; ）。 作为DA，与左旋多巴（LD）相反，在量上刺激多巴胺受体，我们提出DA可以防止多巴胺传递的暂停，从而损害失去的负面增强效果。 虽然这种神经行为效应可能会增加患PG的风险，但缺乏这种关系的直接证据。

在这里，我们研究了没有多巴胺替代疗法（OFF）的PD患者，LD后，以及DA治疗后他们在功能磁共振成像（fMRI）期间进行了'轮盘'游戏。 使用类似的任务，早期的fMRI研究通过使用RPE值作为回归量成功地模拟了多巴胺能奖励系统中的活动（; ）。 我们感兴趣的是（i）反馈后的平均活动变化，以及（ii）与RPE值的逐个试验相关性 - 作为本地奖励处理的指标。 在fMRI期间避免混淆的行为影响，我们在线下评估了冒险行为。

基于DAs预防具有负RPE值的多巴胺能传递减少的假设，我们预测与OFF和LD相比，DA会相对增加平均反馈诱导的激活并使奖励系统对RPE脱敏。 我们进一步假设奖励脱敏将与离线任务中增加的冒险行为相关联。

材料和方法

参与者成员

患有早期PD的8名男性右手患者（年龄，平均值±SD：56±9年）（疾病持续时间，平均值±SD：4±3年）被纳入研究。 他们的抗帕金森病药物包括LD（每日剂量，平均值±SD：594±290 mg）和普拉克索（每日剂量，平均值±SD：2.3±1.1 mg）的组合。 我们选择了没有明显神经精神疾病史（包括抑郁症，痴呆症或任何冲动控制障碍）的患者。 Beck抑郁量表II（平均值±SD：7±5），蒙特利尔认知评估（平均值±SD：27±2）和Barratt脉冲率量表-11（平均值±SD：71±10）用于评估隐蔽抑郁症，认知障碍和个体冲动分别。 所有受试者均提供书面知情同意书。 该研究得到了多伦多大学健康网络研究伦理委员会的批准。

患者在不同的夜晚进行了三次疗程（相隔1-3周）。 多巴胺替代疗法在每次治疗前至少保持12 h。 在平衡的顺序中，患者在口服LD（100mg LD + 25mg苄丝肼）或等效剂量的DA（1mg普拉克索）后进行药物研究（OFF）（图1a）。 患者在给药后接受风险采集任务37±7分钟，21±5分钟后，统一PD评定量表的运动部分由专门研究运动障碍的神经学家和13±2分钟后评估，概率性经济奖励在与事件相关的fMRI期间执行了任务。

图1 

学习规划。 （a）隔夜停用抗帕金森病药物后，帕金森病（PD）患者按随机顺序进行研究：停药（OFF），左旋多巴（LD）治疗后和等效剂量的普拉克索后 ...

冒险任务

气球模拟风险承担任务是个人冒险行为的理论实证测量，参与者可以在其中赢或输钱（）。 参与者通过单击计算机鼠标在屏幕上显示气球。 对于每个泵，屏幕上的计数器增加5美分。 在不可预测数量的泵之后，气球可能爆炸，导致柜台中累积的钱的损失。 排放更多泵（平均调整泵）的参与者被认为更倾向于承担风险（）。 我们使用STATISTICA for Windows 6.0测试了药物在方差分析（ANOVA）中的效果（www.statsoft.com).

概率奖励任务

这个计算机化的任务类似于轮盘游戏（图1b）。 绕着静止的轮盘转动后，一个球减速并停在1的16彩色口袋中（每个4：黄色，红色，蓝色，绿色）。 参与者必须通过选择以下四个选项中的一个来猜测球将停留在口袋中的颜色：在半数试验中，他必须在四种单一获胜颜色（获胜概率，0.25）之间进行选择; 在另一半，他必须在四种获胜颜色的三连胜之间进行选择（获胜概率，0.75）。 特定试验的股份是1或5加元。 计算机程序产生这些试验类别的伪随机序列（三个不同的预编程序列以随机顺序使用）。 参与者唯一的试验决定是选择的选项。 如果球停在涂有其中一种获胜颜色的口袋中，则赢得了赌注。 否则，它就丢失了。 为了排除因偶然而产生的变化，输入和输掉的顺序也是预先编程的，并包含在该会话的脚本中（该程序使球停在特定的口袋中）。 初始余额为$ 20。 试验的第一帧提出了赌注（$ 1硬币或$ 5账单）和2 s的选项（图1b， 最佳）。 必须在以下3中做出决定（由倒计时栏指示）。 如果在此期间没有按下任何按钮，程序会随机选择一个选项。 如果连续三次发生，程序就会停止。 试验的第二帧是轮盘赌（图1b，2nd来自顶部）。 当球在跑动时（8 s），桩子显示在车轮的中心; 选中的选项和余额显示在方向盘下方，0.5在球停止后显示，结果显示（3 s）位于方向盘中心（代数符号和数量;绿色墨水用于获胜;红色墨水用于丢失）并且余额相应地改变了（数字1b，3rd来自顶部）。 最终余额以现金支付。

患者在戴着视频护目镜的fMRI期间玩游戏（Java 2平台标准版5.0; Sun Microsystems Inc，Santa Clara，CA），并通过按下放在每只手下的响应盒上的按钮来指示决策（盒子和护目镜，Resonance Technology，Los Angeles， CA，USA）。 通过预编程的280试验序列，$ balance永远不会低于0，最终余额为$ 8，$ 10或$ 12（会话均衡）。 为了避免疲劳，我们将游戏分为九次，每次持续9分钟。 通过记录响应时间和响应遗漏来评估警觉性。

RPE模型

在奖励处理的fMRI研究中，RPE值已被用于模拟fMRI数据（; ），假设RPE值与大脑奖励处理区域中的局部血氧水平依赖（BOLD）信号之间存在线性关系。 使用具有固定，显式概率和赌注的任务，我们可以将奖励预测值表示为赌注的算术乘积和获胜概率。 RPE值表示结果值和奖励预测值之间的差异（结果值 - 奖励预测值=结果值 - （赌注×获胜概率））（图1c).

fMRI扫描和数据分析

使用3 T GE MRI扫描仪，在2体积的九次运行中，每个2.23获得具有BOLD对比度的回波平面T245 *加权图像。 视野旨在覆盖额脑，纹状体和中脑。 体积包含30倾斜切片（3 mm，无间隙），面内体素尺寸为2mm×2 mm。 使用SPM5软件处理和分析图像（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。 每次运行的前两次扫描被丢弃以允许稳态磁化。 将剩余的图像重新对准第一图像并在空间上标准化为标准模板（MNI 305）。 使用8mm的高斯核以全宽半最大值对归一化图像进行空间平滑，以减少解剖学中的主体间差异，并使高斯随机场理论得以应用。

基于一般线性模型，针对每个受试者和每种药物状态分别进行一级分析（）。 局部相对BOLD信号变化使用单独的回归量建模，用于以下每个事件的起始（与血液动力响应函数卷积）：列表和选项; 按钮; 开球; 结果。 作为设计矩阵中的附加列，将平均校正的RPE值作为单独的回归量引入，以解释结果期间的BOLD信号变化。 线性对比的单一对比图像（每个受试者，药物状态和会话）反映平原结果引起的BOLD变化（一个关于事件回归）和这种变化与RPE值的相关性（一个关于RPE回归量）进入单独的重复测量ANOVA因素'受试者'（8水平）和'药物'（3水平; OFF，LD，DA）进行本地BOLD信号变化的体素比较。 我们考虑了统计阈值p<0.05（错误发现率校正后）为显着（).

此外，我们探讨了上述分析中所见效应的潜在行为相关性。 特别是，我们想看看推定的DA效应是否与气球模拟风险承担任务中增加的磁铁外冒险行为相关联。 为此，我们在磁控冒险任务（平均调整泵）中引入了个体评分作为两种方差分析中的激活协变量（每个分析一个协变量，与因子'药物'的相互作用）。

成果

运动成绩和行为

正如预期的那样，统一PD评定量表的运动得分随着LD（19.6±7.9）和DA（21.5±9.2）与OFF（27.5±9.9）相比得到改善（配对） t- 测试：DA vs。 关闭 p<0.01; LD vs。 关闭 p<0.01; DA vs。 LD p= 0.16）。 药物治疗并未影响fMRI任务中的警觉性测量。 响应时间（平均值±SD：OFF 1270±300 ms; LD 1329±419 ms; DA 1250±349 ms）和响应遗漏（平均值±SD：OFF 9.75±5.2 ms; LD 9.25±5.6 ms; DA 9.75±3.1 ms ）条件之间没有差异（响应时间：F（2，21）= 0.12， p= 0.90; 回复遗漏：F（2，21）= 0.03， p= 0.97）。 药物治疗也没有显着影响气球模拟风险承担任务F（2，21）= 0.2的风险评分， p= 0.98; 平均调整泵±SD：OFF 37.6±11.4ms; LD 38.1±14.4ms; DA 38.8±10.8ms。

反馈引发的激活

结果的呈现 本身 在几个网络中引起BOLD信号的变化。 在双侧视觉 - 运动网络中观察到增加（视觉皮层： x= -18 / 18， y= -93， z= 6 / 0 mm; 小脑： x= -30 / 30， y= -66 / -57， z= -27 / -21 mm; 壳： x= -21 / 24， y= -3 / 6， z= -3 / 0 mm; 扣带运动区：峰值： x= -12 / 12，y= 6 / 8， z= 45 / 44 mm; 腹侧前运动皮质： x= -55 / 45， y= 3 / 6， z= 45 / 36 mm）。 在胼gen体膝部的前扣带皮层中发现减少（x= 0，y= 39， z= 0 mm）和内侧前额叶皮质（x= 0， y= 57， z= 0 mm）。

当观察药物的效果时，仅在左侧眶额皮质（OFC）中发现了对反馈诱导的BOLD信号变化的显着影响（表1). T- 测试结果显示，DA条件下结果后的平均BOLD信号高于LD或OFF条件（表1）。 在协方差分析中，DA条件显着增强了左侧OFC中平均调整泵数与平均结果诱导BOLD信号变化之间的正相关性（表1).

表1 

普拉克索（DA）对反馈诱导激活的影响

奖励处理

在中脑边缘多巴胺能系统的主要目标区域发现与试验RPE值的强正相关（图2a和b; 表2）。 在腹侧纹状体中，与OFF相比，多巴胺能药物（LD / DA）同样减少了局部奖励处理（图3a和b; 表2）。 然而，在OFC中，只有DA大大减少了本地奖励处理（图3c和d; 表2）。 离线风险评分的协方差分析表明，DA条件显着增强了左侧OFC的平均调整泵数和局部奖励处理之间的负相关性（表2).

图2 

没有药物的奖励处理（OFF）。 （a）结果期间的平均BOLD反应与单个受试者的腹侧纹状体中的奖赏预测误差（RPE）值之间的关系的实例。 （b）群体分析：强正相关 ...
图3 

多巴胺能药物对奖励处理的影响。 （a）对比度估计和回归的90％置信区间与腹侧纹状体中的逐个试验奖励预测值（RPE）（x= -9，y= 21， z= -6 mm）。 关闭，没有多巴胺能 ...
表2 

多巴胺能药物对奖赏加工的影响

将两种OFC结果放在一起 - 增加反馈后的平均反应并消除与RPE值的相关性 - 可以得出结论，OFC激活中DA相关增加的幅度取决于RPE值。 在具有负RPE值的试验中，与具有正RPE值的试验相比，DA可能在更大程度上增加OFC活化。 为了证实这一观点，我们以分类方式进一步探索了与RPE值相关的平均结果诱导反应。 然而，由于两次比较中最大差异的坐标并未完全重叠（结果诱导激活： z= -18; 奖励处理： z= -3），我们从10mm球体中提取平均值，以两个最大值为中心（x= -24， y= 42， z= -10）。 相对于OFF，DA在具有负RPE值的试验中特异性地增加了眶额激活（图4).

图4 

左侧眶额皮质的平均BOLD信号变化（10mm球体以中心为中心） x= -24，y= 42， z= -10）与没有药物（OFF）和普拉克索（DA）后的奖励预测值有关。 相对于OFF，DA具体而言 ...

讨论

我们研究的主要发现是PD患者中使用DA的强直多巴胺能刺激通过在奖励预测的负误差期间相对增加的活动特异性地减少了侧向OFC中的奖励处理。 据我们所知，这代表了第一个经验证据，即DA可以通过防止在奖励预测的负误差中发生的突触活动的阶段性减少来减少基于反馈的学习中的负面强化。 重要的是，这一发现是药物特异性的，因为在LD给药后没有观察到 - 相反，它被认为可以增强多巴胺能受体的脉冲刺激。 这一观点与DA治疗的PD患者发生PG的风险特别增加一致（; ; ).

我们的观察符合当前的多巴胺依赖强化学习的理论模型和经验数据（, ; ）。 未接受过治疗的PD患者在各种任务中表现出基于反馈的学习障碍（; ; ）。 虽然一些研究结果表明，从正反馈学习中，未经治疗的患者可能会受到特别的损害（; ），负反馈学习中多巴胺替代疗法的不利影响的经验证据似乎更一致（; ）。 根据Frank及其同事提出的计算模型，在意外奖励后多巴胺的阶段性爆发通过刺激D1受体发挥积极的增强作用（）。 相反，意外的惩罚或隐瞒奖励会导致D2信号的短暂减少带来负面强化。 持续的多巴胺受体的强直刺激 - 与DA药物一样 - 可以因此增强D1介导的作用（例如正强化）。 另一方面，它可以防止D2信号中的暂停，从而减少负反馈学习。 我们的结果指向后者的更大效果，这可以通过普拉克索的D2 / D3选择性来解释（）。 事实上，OFC中OFC的结果诱导激活较高，并且意外损失的增强效应似乎比意外增益更大，从而减少了与RPE值的相关性。 然而，我们的范式与弗兰克及其同事研究中使用的范式不同，这是一个重要的警告（, ）。 此外，另一个理论上的考虑是突触前自身受体的强直刺激可以通过抑制中脑多巴胺能神经元的激发来降低与RPE值的相关性。

我们的结果指向相对保留未治疗的PD患者的奖励处理，而LD和DA都减少了腹侧纹状体和OFC的奖励处理。 这证实了这样的观点，即多巴胺替代疗法，纹状体运动部分（背壳核）中多巴胺水平的恢复也可能伴随着更多认知（背内侧尾状核）和边缘（腹侧纹状体，伏隔核）部分的有害过量。 （; ; ).

结果之前的神经元活动是否会影响不同药物状态下RPE值的神经元处理？ 在年轻健康的受试者中，人们确实期望在预期和奖励预测值期间腹侧纹状体活动的关系。 然而，应该注意的是，这种效果比与RPE的关系更加微妙（）。 在我们的数据的初步分析中，我们在任何药理学条件（OFF，LD，DA）中都找不到这种关系。 事实上，人们可能不会假设这种关系在PD中维持。 最近在停用药物，老年人和年轻健康对照后PD患者的一项神经影像学研究显示，虽然RPE处理似乎相对保留，PD患者和老年对照显示明显受损的奖励预测信号（）。 鉴于年轻参与者之间这种关系的微妙性质，老年人和PD患者之间这种关系的相对丧失，以及我们研究中缺乏这种关系，我们认为假定的影响只能是微不足道的数量。

这项研究也可能对没有PD的病态赌徒产生重要影响。 发现阳性后腹侧纹状体激活的差异 vs与健康对照相比，病态赌徒的负面财务反馈减少了。 正如作者所指出的那样，仍有待阐明，这一发现源于对收益的反应迟钝，或者来自对损失的增加反应。 我们的研究结果提出了一个问题，即PG是否可能与OFC的能力受损有关，以指导在面对负面后果时的行为。

如导言中所述，将我们的研究结果与吸毒成瘾研究结果进行比较有两个主要原因。 首先，PG和药物成瘾的当前诊断标准重叠（）。 其次，最近几项关于物质成瘾的功能成像研究强调了中脑边缘多巴胺能通路的关键作用（; ; ）。 在吸毒者中，归因于某些事件或线索的价值似乎有所改变（; ; ）。 有大量证据表明OFC可以调节主观价值归因，并且是适应性决策的一个组成部分（; ;; ; ）。 事实上，最近对可卡因使用者进行的一项激活研究证实，横向OFC参与了反馈值的不足归因（）。 值得高的控制对象胜过低胜，而超过一半的可卡因上瘾对象的胜率均等于胜利。 这一发现与侧向OFC中金钱的高度，未调制激活显着相关。 我们的研究结果表明，PD患者的DA在经济反馈后将侧向OFC转向高度未调制的激活 - 这一发现与可卡因成瘾者的发现非常相似。

虽然DA介导的对侧向OFC功能的影响与离线任务中风险的相对变化相关，但普拉克索给药对行为没有可测量的直接影响，复制了年轻健康志愿者的早期发现（）。 换句话说，DA的神经元效应可能不足以实际改变每个人的行为。 但是，如果这种药理学触发因素与个体漏洞相互作用，会发生什么？ 纹状体D2受体的可用性降低是与药物成瘾相关的特征（）。 有趣的是，我们最近发现，纹状体D2受体的可用性降低也使PD患者PG与不患PG的PD患者区别开来（）。 可以推测，在D2受体密度降低的个体中，可以放大DA与D2介导的负反馈学习的干扰。 然而，人们不能排除个体发展行为成瘾的脆弱性也源于与中脑边缘多巴胺无关的神经行为机制。 在没有外部任务（即自由波动的大脑活动）的情况下，在研究时出现重度PG症状的PD患者显示多巴胺能中脑边缘结构的脑灌注增加，但在脑岛，海马和杏仁核中也是如此（）。 在这一领域需要进行更多的研究，以区分预测脆弱性的特征，以及一旦PG作为行为巩固可能发展的异常神经行为模式。

总之，我们提供了一些证据，表明前额多巴胺受体的强直刺激可能通过阻止负反馈发生的皮质突触活动减少而损害生理（特别是阴性）强化值归因。 我们的研究结果提出了一个问题，PG是否可能部分源于OFC在面对负面后果时指导行为的能力受损。

然而，我们的研究有一些局限性可能会挑战我们的结论。 首先，鉴于我们研究中的发现代表了一种通用的药理学机制，它可能不是PD患者的唯一触发因素。 其次，通过功能磁共振成像，我们测量了血氧的变化。 尽管这可以作为突触活动的指标，但本研究并未直接研究前额多巴胺受体（例如通过使用靶向多巴胺受体的放射性配体），因此，我们无法对所涉及的神经递质作出任何具体结论。 第三，我们研究了与性能无关的反馈处理。 尽管我们能够间接地将研究结果与离线风险评分相关联，但我们没有收集任何更多关于DA诱导的侧向OFC功能障碍的行为重要性的直接证据。 进一步的限制是相对较小的样本量和与潜在非独立措施的循环关系的风险（）。 未来的研究可能能够直接阐明额叶多巴胺能传递在负反馈学习中的作用，并评估药理学对DA的影响或病理赌徒的特定缺陷。

致谢

我们感谢多伦多西部医院的医学成像部门（尤其是Adrian Crawley）和运动障碍中心（特别是Rosalind Chuang，MD和Thomas Steeves，MD）的工作人员，他们协助开展这项研究。 这项工作部分得到了加拿大卫生研究院（MOP-64423到APS）和Safra基金会的资助。 APS由加拿大卫生研究院新研究员研究奖提供支持。

脚注

 

披露：

作者宣称没有利益冲突。

 

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