多巴胺在大鼠老虎机任务执行过程中调节奖励预期,证明了近乎未命中的影响。 (2011)

评论:这表明老鼠喜欢赌博,因此赌博具有进化优势。 它还表明,未命中可以提高多巴胺反应。 如前所述,如果赌博可以改变我们的边缘大脑,那么色情当然可以。 这也提醒我们,我们与哺乳动物的表亲共有基本的边缘功能。


神经精神药理学。 2011四月; 36(5):913 925。

在线发布2011 January 5。 DOI:  10.1038 / npp.2010.230

不列颠哥伦比亚大学心理学系,加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华。

关于赌博的认知说明表明,几乎获胜的所谓“近战未遂”的经验继续发挥作用,并加速了弱势个体的病理性赌博(PG)的发展。 这种影响的一种解释是,未命中信号预示着即将到来的获胜结果并提高了奖励预期,从而激发了更多的机会。 确定赌博运动背后的神经化学过程可以促进开发更有效的PG治疗方法。 出于这个目的,我们在新型老虎机游戏模型上评估了大鼠的表现,该模型是一种赌博形式,在这种赌博形式中,未遂事件尤其突出。 受试者对一系列三个闪烁的灯光做出了反应,这与老虎机的轮子大致相似,导致灯光设置为“开”或“关”。 如果所有三个灯都点亮,则表示获胜。 在每个试验结束时,大鼠都选择在“收集”杆做出响应之间进行选择,从而在获胜试验中获得奖励,而在损失试验中获得时间惩罚,或者开始新的试验。

当两个和三个灯都亮起时,大鼠显示出对收集杆的显着偏好,表明在类似于胜利的近乎未命中之后的奖励期望提高。 安非他明和D(2)受体激动剂喹吡罗增加了错误的收集反应,但D(1)受体激动剂SKF 81297或受体亚型选择性拮抗剂没有增加。

这些数据表明多巴胺通过在D(2)受体上的活动在老虎机游戏期间几乎获胜的经验调节奖励期望,并且这可以导致近未命中效应的增强并促进进一步的赌博。

引言

尽管人们意识到赔率是对房子有利的,但人们还是在赌博。 这种行为导致了高利润的赌博业,即使在经济衰退时期,这种产业仍在继续增长。 随着赌博变得越来越普遍并为社会所接受,关于其潜在有害后果的公众辩论也越来越多(Shaffer和Korn,2002)。 大多数人享受娱乐性赌博,没有任何不利影响。 然而,对于一个重要的少数群体,赌博发展成强烈的病态行为,与药物滥用非常相似(Potenza,2008),目前关于此类病态赌博(PG)终生患病率的估计值在0.2-2之间有所不同% (谢弗 , 1999; 佩特里 , 2005确定人们赌博的原因因此可以提供有关成瘾行为的宝贵见解,以及进一步了解非规范性或“非理性”决策。

PG的认知账户提出赌博是持续的,因为
关于赌博结果的独立性,运气的干预以及个人技能在赌博时赋予成功的能力的错误或扭曲的信念(Ladouceur , 1988; Toneatto , 1997).
一个突出的假设是,几乎获胜的经验 - 所谓的“近乎失误” - 可以激活赌博活动,并可能加速弱势个体中PG的发展S(里德,1986; 格里菲斯,1991; 克拉克,2010)。 未遂事件会产生与获胜结果相似的心理和生理变化(格里菲斯,1991)。 因此,近乎失误可能会提高奖励预期,因为它们与胜利相似,因此更有可能继续比赛(里德,1986)。 根据这一理论,近乎失误已被证明可以增加继续赌博的愿望(Kassinove和Schare,2001; 科特迪瓦 , 2003; 麦克林 , 2007)并增强中脑和腹侧纹状体内的神经活动(克拉克 , 2009; Habib和Dixon,2010)。 这些观察结果表明,近乎未命中传达了由支持奖励期望和强化学习的多巴胺能回路编码的积极奖励信号(舒尔茨 , 1997; 舒尔茨,1998; Fiorillo , 2003).

对这一普遍假设的支持,改变多巴胺能活性的药物已经被证明可以改变老虎机游戏,这是一种赌博形式,其中近乎失误特别突出。 精神兴奋剂
增强多巴胺(DA)作用的苯丙胺可增加
打老虎机的动机(Zack和Poulos,2004),而优惠D.2 受体拮抗剂氟哌啶醇可以增强这种行为的有益特性(Zack和Poulos,2007)。 异常的DA信号传导是吸毒成瘾的重要组成部分,并推动药物配对线索的激励显着性增强,从而激发了寻求毒品的能力(Robinson和Berridge,1993)。 老虎机游戏往往是病态赌徒中最常见的赌博活动的观察导致了老虎机赌博可能特别强迫的建议(Breen和Zimmerman,2002; Choliz,2010)。 鉴于动物研究显着提高了我们对目标导向行为和成瘾的理解,老虎机游戏的动物模型可能对赌博研究做出有价值的贡献(Potenza,2009),初步报告表明老鼠有能力学习这样的任务(彼得斯 , 2010).

总而言之,目前的证据表明,DA系统可能与病态老虎机赌博的发展密切相关,并且在近乎未命中效应的表现中, 因为信号奖励期望中的作用。 确定赌博时期望奖励的神经化学过程有助于开发有效的PG治疗方法。 因此,我们使用一种新颖的啮齿动物老虎机范例,旨在确定“几乎获胜”的体验是否会以类似于近乎未命中效应的方式增加大鼠奖励期望的行为表达,以及这种行为是否可以通过以下方式调节:多巴胺能药物。

材料和方法

主题

受试者是16雄性Long Evans大鼠(Charles River Laboratories,St Constant,NSW,Canada),体重250-275g在测试开始时。 受试者的食物仅限于85% 他们的自由喂养重量并保持在14上每天给予大鼠食物。 水是可用的 随意。 将所有动物配对饲养在气候控制的菌落室中,在21°C上逆转12h
明暗时间表(灯光关闭0800)。 行为测试和住房
符合加拿大动物保护协会和所有人的要求
实验方案经UBC动物护理委员会批准。

行为仪器

测试在八个标准的五孔操作室中进行,每个室都是封闭的
在通风隔音柜内(Med Associates St Albans,
佛蒙特)。 腔室的配置与此相同
如前所述(名西伊伯 , 2009),
增加了位于两侧的可伸缩手柄
食物托盘。 钱伯斯由CAW用MED-PC编写的软件控制
在兼容IBM的计算机上运行。

行为测试

习惯和训练

简而言之,受试者最初习惯于测试室和
学会了回应每个可伸缩的杠杆来赚取食物
奖励。 然后对一系列简化版本的动物进行训练
老虎机程序的复杂性逐渐增加。 一个
补充说明了每个培训阶段的详细说明
信息。

老虎机任务

提供任务示意图 图1。 在任务中使用了五孔阵列中的三个中间孔
(孔2-4)。 通过按下滚动杆,大鼠开始每次试验。
然后这个杠杆缩回,2孔内的灯开始闪烁
2的频率赫兹(图1a)。 有一次,老鼠在这个光圈处做了一个鼻子反应
内部设置为开启或关闭(以下称为“1”或“0”)
剩下的审判。 取决于照明状态
光,无论是20kHz('on')或12为1发出kHZ('off')音s,之后光洞3开始闪光(图1b)。 同样,一个鼻子反应导致灯光设置为打开或关闭并触发1的呈现小号20/12kHZ音,之后光洞4开始闪烁(图1c).
一旦老鼠在4洞中做出反​​应并且内部的光线打开或打开
关闭,再次伴随相关音调,收集和滚动
提出了杠杆(图1d和e).

图1。

图1  - 遗憾的是,我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助,请联系help@nature.com或作者

显示老虎机任务的试验结构的示意图。 一个
滚动杆上的响应开始第一次闪烁(a)。 一旦
动物在每个闪烁的光圈中响应,内部的光线开启
或关闭,相邻的孔开始闪烁(b,c)。 一切都是三个
灯已经设定,老鼠可以选择开始新的试验
响应滚动杆,或响应收集杆。 赢了
试验,所有的灯都亮着,收集响应
提供10糖颗粒(d)。 如果任何灯已经关闭,a
收集杆上的响应反而导致10s
超时期限(e)。 有八种可能的光图案(f)。 一场胜利
所有三个指示灯都亮起,并且明显丢失
当所有灯都关闭时,很明显。

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然后要求大鼠在一个或另一个杠杆上作出反应,并且是最佳的
选择由孔中灯的照明状态表示
2-4。 在胜利试验中,所有三个灯都设置为开(1,1,1),并且a
收集杠杆上的响应提供了10糖颗粒(图1d)。 如果任何灯已经关闭(例如, 图1e),然后对收集杆的响应导致10s
无法获得奖励的超时期限。 指某东西的用途
三个活动孔导致八种可能的试验类型(图1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)),其发生率是伪随机分布均匀的
整个会议期间的可变比率8时间表。 如果老鼠选择了
任何试验的滚动杠杆,然后潜在的奖励或超时
取消,并开始新的审判。 因此,在胜利试验中,最佳
策略是响应收集杠杆以获得预定的
奖励,而在损失试验中,最佳策略是改为
响应滚动杆并开始新的试验。 如果老鼠选择了
收集,两个杠杆缩回,直到奖励交付结束/超时
期间,之后呈现滚动杠杆并且大鼠可以
启动下一次试验。 这项任务完全是自我调整的
动物不需要做出任何回应
特定时间窗; 如有必要,该计划将继续等待
让动物在序列中做出下一个有效的反应,直到
会议结束。 老鼠失败的唯一一点
因此,如果会议中途结束,则完成试验。
动物每周接受五次每日测试,直到
建立了统计上稳定的应对模式
五个会议(达到标准的最大会议次数,
包括所有培训课程:49-54)。 动物被认为有
如果他们每个月完成50个以上的试验,就可以成功完成任务
会话并取得<50% 收集明确损失(0,0,0)试验的答复。

目前的范例类似于先前对老鼠老虎机游戏模型的尝试(彼得斯 , 2010),
因为动物需要在收集杠杆之间进行选择
“旋转”或“滚动”杆取决于光线模式。 但是,在
由...报告 彼得斯 (2010),之前的洞必须照亮,以便随后
灯要打开。 因此,受试者可以解决问题
通过仅仅参加照明的最后一盏灯进行辨别
序列。 在目前的研究中,动物也被要求
响应孔中的鼻子,以确保他们参加,或
至少面对,审判期间的刺激点亮。

药理学挑战

一旦确定了稳定的基线行为,就确定了对以下化合物的反应: d-安非他明(0,0.6,1.0,1.5mg/kg),eticlopride(0,0.01,0.03,0.06mg/kg),SCH 23390(0,0.001,0.003,0.01mg/kg),喹吡罗(0,0.0375,0.125,0.25mg/kg)和SKF 81297(0,0.03,0.1,0.3)mg/公斤)。 药物给予10根据一系列图表平衡拉丁方设计进行测试之前的最小剂量AD:ABCD,BDAC,CABD,DCBA; p.329(Cardinal和Aitken,2006)。 每种药物/盐滩
测试日之前是无药物基线日,然后是一天
哪些动物未经过测试。 对动物进行无药物测试
每次注射系列之间每周最少1周,以便重新建立稳定的行为基线。

灭绝和复原

灭绝/恢复测试与药物自我管理中使用的设计类似
实验。 这种操纵的目的是观察是否有任务
如果假定的近乎未命中的试验,表现会更加缓慢
在场,与人类文学中的一些报道一致(Kassinove和Schare,2001; 麦克林 , 2007).
接近未命中的试验被定义为任何试验类型,其中两个试验类型
照亮了三个活动孔(参见结果部分的基本原理)。
完成所有药理学挑战后,动物
根据试验次数分为两组
完成并在不同的观察中观察收集反应的模式
试用类型。 然后两个小组都执行了老虎机任务
灭绝,在此期间不再进行胜利审判后收集回应
导致奖励的交付。 对于一组大鼠,接近错过试验
被省略了。 胜利和明确损失试验的发生率是
两组之间保持平等。 在10消退后,所有大鼠
在标准老虎机任务上恢复了进一步的10
会议期间,胜利试验再次获得奖励。 更快
恢复可能表明增加了对插槽的参与
机器任务。 在这期间,两组都有近乎未遂的试验
复职。

毒品

所有药物剂量均以盐计算并溶于0.9中% 无菌盐水。 所有药物每天新鲜制备,并通过腹膜内途径以1体积给药mg/毫升。 盐酸Eticlopride,盐酸SCH 23390和喹吡罗
盐酸盐购自Sigma-Aldrich(Oakville,Canada)。 SKF
81297氢溴酸盐购自Tocris Bioscience(Ellisville,
MO)。 D- 苯丙胺半硫酸盐购自加拿大卫生部,购自Sigma-Aldrich UK(英国多塞特郡)。

数据分析

针对每种试验类型分析以下变量:百分比
动物按压收集杆的试验(arcsine
转换),收集杠杆响应的平均延迟,和
当内部光线照射时,每个光圈的响应延迟
闪烁。 还分析了每次会议完成的试验次数。
不包括每次试验后选择滚动杠杆的延迟
在正式分析中,这一措施被更高的倾斜所扭曲
错误的收集反应的发生率,导致10s
一些试验类型的时间惩罚,以及消耗糖的时间
赢得试验的颗粒。 所有数据都受到受试者的影响
使用SPSS进行重复测量方差分析(ANOVA)
软件(SPSS v16.0,Chicago,IL)。

在训练期间,收集杠杆选择和收集杠杆延迟分析五
会议(每周)会议(五个级别)和试用类型(八个)
作为受试者内因素。 稳定的基线被定义为
会话或试用类型×会话缺乏显着效果
相互作用。 确定灯数的影响
无论空间位置如何,数据都汇集在一起
2轻试验((1,1,0),(1,0,1)和(0,1,1))和单光试验
((1,0,0),(0,1,0)和(0,0,1))。 然后用会话进行ANOVA
和灯光(4水平,0-3)作为受试者内因素。 该
在阵列响应的延迟首先进行ANOVA
会话,试验类型和洞(3水平)作为受试者内因素。 在
为了确定下一个洞的响应是否受到影响
前一洞的照明,响应的平均延迟
如果第一个洞设置为打开或关闭,则计算中间孔,
无论试用类型如何。 同样,响应的平均延迟
确定中间孔设置为开或关的最后一个洞。
这些数据然后进行ANOVA会话,洞(两个级别:
中间和最后一个)以及之前的孔状态(两个级别:开启和关闭)为
受试者内因素。 每次完成的试验由a分析
简单的方差分析,会话作为唯一的主体内因素。 该
使用以下方法分析对不同药理学挑战的反应
类似的ANOVA方法,但会话因子被剂量取代
因子。

来自10消退和恢复期的数据同样由ANOVA在3-4日间箱中进行分析,其中
添加组(2水平)作为受试者之间的因素。 作为分析
所有其他变量都被不是所有的试验都搞糊涂了
两组都存在类型,这是从中分析的唯一变量
灭绝会议是完成的试验次数。 在所有分析中,
显着性水平设定为 p<0.05。 如果发现事件发生的概率小于0.1,则将该观察描述为趋势。

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结果

基线表现

四只动物被排除在分析之外,因为未能满足
遵循学习标准:这些大鼠至少没有表现出50
每次试验的试验,它们也不比50少% 收集明确损失(0,0,0)试验的错误。 因此,研究中包括的最终大鼠数是12。

杠杆选择

在获胜试验中,大鼠在收集杆上实际上对100做出了响应% 时间,从而确保提供预定的奖励(图2a和b).
相反,如果没有任何灯设置为开(一个'清除'损失),老鼠
显示出对现在有利的滚动杠杆的强烈偏好。 然而,
即使在如此明显的损失试验中,老鼠仍然错误地回应了
在大约20上收集杠杆% 试验 对于其他试验类型,收集杠杆的偏好差异很大(图2b,试用类型:F7,77=56.75, p<0.01)。 观察到的选择模式最明确的预测因素是
试验类似于胜利,正如强烈积极所说明的那样
观察到的灯光数量与灯光之间的相关性
收集回复的百分比(图2a).

因此,假设的“胜利”信号在线性地出现在损失试验中
增加了大鼠反应的可能性,好像试验是一样的
赢得审判,并做出适应不良的回应。 就这样,这样
错误的收集回复可能反映出类似于a的过程
'接近错过'的效果。 这种效果在2光损失试验中是最强的
对收集杠杆的偏好明显高于
机会,也高于观察到的1光损失或清除
损失(灯亮:F3,33=245.23, p<0.01; 2 vs 1-lights:F1,11=143.57, p<0.01; 2 vs 0灯:F1,11=249.20, p<0.01),尽管它仍显着低于获胜试验中观察到的值(2 vs 3灯:F3,33=128.92, p

图2。

图2  - 遗憾的是,我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助,请联系help@nature.com或作者

老虎机任务的基线性能。 在胜利试验中,当三个
灯已经开启((1,1,1)),动物选择了收集杆100% 时间(a,b)。 随着照明灯数量的减少,所以
对收集杠杆的偏好(a)。 动物一贯
显示出对2光损失的收集杠杆的强烈偏好,或
近乎未遂的试验。 两者收集回复的比例
2-light和1-light损耗也根据精确的图案而变化
照明的灯(b)。 在训练的第一周,老鼠是
如果前一个洞设置为,则在后续洞中响应较慢
关闭(c)。 然而,这种不同的效果不再被观察过一次
稳定的选择行为已经建立。 观察到这种模式
因此,对于中间和最后一个洞,图表反映了
来自两个洞的组合数据。 显示的所有数据均为五个平均值
会议±SEM。

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虽然每次试验照明的灯总数比收集任何一盏灯的照明更能预测收集杆的选择
特别是,错误率之间往往存在一些差异
1-light(试用类型:F2,22=3.061, p=0.067)和2光损失(试验类型:F2,22=3.717, p=0.041)
可能表明精确孔的空间位置
照明可能会影响大鼠偏向采集或滚动
杠杆。 在数字上,发生了最多的错误响应
当最后一盏灯亮起时。 有可能引起注意
偏差可能已经发展到这个孔径,可能是由于它的接近
空间和时间接近收集杆。 但是,比较一下
1-光损失,系列中最终光的照度导致了
错误率高于中间孔的照度((0,1,0) vs (0,0,1):F1,11=5.026, p=0.047),但不是第一洞((1,0,0) vs (0,0,1):F1,11=2.682,
NS)。 类似地,如果最后的孔没有在2光中照射
与其中的损失相比,观察到较低的错误率
第一个和最后一个洞被设置为开启((1,1,0) vs (1,0,1):F1,44=7.643, p=0.018),但如果只有最后两盏灯亮了就不行((1,1,0) vs (0,1,1):F1,44=2.970,
NS)。 因此,在统计分析的基础上
似乎序列中间的获胜信号不那么强大
而不是一个在结束或开始,但任何特定的照明
孔本身并不足以确定杠杆的选择。
是否以随机顺序呈现提示,而不是从左到右
对,改善这些影响还有待确定。

响应延迟

与收集杠杆响应的分布相反,延迟为
根据光线的不同,收集杆上的响应没有变化
模式(补充表S1:试用类型:F7,77=0.784,
NS)。 每个连续孔的响应延迟稳步下降
从试验的第一个到最后一个洞,无论如何
试用型(补充表S2:孔:F2,22=17.773, p<0.01,试验类型:F7,77=1.724,
NS)。 从理论的角度来看,如果照亮了一盏灯
序列被解释为正强化信号,然后这个
结果应便于随后的回应。 因此,人们可能会期待
如果是,则在后续洞中响应的延迟减少
之前的洞已经开启了。 相反,响应的延迟
如果前一个洞已设置为关闭,则下一个洞应该增加。 为了
调查是否是这种情况,响应的延迟
根据第一个孔是否已设定,分析中间孔
开启或关闭,无论试用类型如何。 同样,响应的延迟
根据中间孔的状态分析最后一个洞。
在早期的训练中,前者有显着的影响
洞的状态对响应的速度,因为大鼠需要更长的时间
如果前一个洞已经设置为关闭,则在后续洞中做出响应
而不是(图2c; 前一个州州周1:F1,11=6.105, p=0.031; -week 2:F1,11=10.779, p=0.007)。
但是,一旦建立了稳定的基线选择模式,
这种影响不再显着(周3:前一洞状态:F1,11=0.007,NS)。

试验完成

一旦稳定的行为,每次会议完成的平均试验次数
已经达到的基线是71.0±3.61(SEM)。 过程中
实验,这个数字逐渐增加(补充表S3),
这可能表明任务参与的总体改善
反复测试。 但是,收集的整体分布
试验类型的反应保持不变。

安非他明用药对任务绩效的影响

安非他明选择性地增加了对损失的收集反应的数量
试验,但这取决于所示的灯的数量
通过剂量和灯的数量之间的显着相互作用
照亮(图3a; 剂量×灯照亮 - 所有剂量:F9,99=3.636, p=0.001)。
对简单效果的分析表明苯丙胺具有剂量依赖性
在明显损失后增加收集响应(剂量:F3,33=4.923, p=0.006; 盐水 vs 1.0mg/公斤:F1,11=9.709, p=0.01; 盐水 vs 1.5mg/公斤:F1,11=7.014, p=0.023),1光损失试验中收集错误有增加的趋势(剂量:F3,33=3.128, p=0.039; 盐水 vs 1.0mg/公斤:F1,11=3.510, p=0.09)。
关于后一种观察,苯丙胺的增强能力
收集错误只是在最后一次亮光时具有统计意义
被照亮了(图3b; 剂量×试验类型:F21,231=2.521, p=0.022; 剂量(0,0,1):F3,33=3.234, p=0.035; (0,1,0):F3,33=0.754,NS; (1,0,0):F3,33=2.169,NS)。

图3。

图3  - 遗憾的是,我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助,请联系help@nature.com或作者

安非他明对老虎机任务性能的影响。 安非他明
剂量依赖性地增加收集错误的比例
损失和1光损失试验(a)。 更具体地说,苯丙胺
显着增加收集响应(0,0,0)和(0,0,1)
试验类型(b)。 安非他明的最低和最高剂量也是如此
动物对孔的照射状态更敏感,其中
如果之前的洞已经打开,他们会更快地做出回应
而不是关闭(c)。 数据显示为平均值±SEM。

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安非他明还有选择地增加了对收集杠杆作出反应的潜伏期
在相同的试验类型上,显着更多的错误收集
错误(补充表S1,剂量×试验类型所有剂量:F21,231=2.010, p=0.007; 盐水 vs 1.0mg/公斤:F7,77=2.529, p=0.021; 盐水 vs 1.5mg/公斤:F7,77=3.720, p=0.002; (0,0,0):F3,33=4.892, p=0.006; - (0,0,1):F3,33=3.764, p=0.02)。
相比之下,安非他明通常会降低响应的潜伏期
孔径与试验类型无关(补充表S2,
剂量:F3,33=12.649, p=0.0001; 试用类型:F7,77=1.652,NS; 盐水 vs 0.6mg/kg:剂量:F1,11=7.977, p=0.017; 盐水 vs 1.0mg/公斤:F1,11=10.820, p=0.017; 盐水 vs 1.5mg/公斤:F1,11=12.888, p=0.004)。
此外,安非他明倾向于使大鼠更快地做出反应
如果之前的洞已经打开而不是关闭,那就让人想起了
任务获取过程中的行为(图3c; 剂量×前一个孔状态:F3,33=2.710, p=0.096; 以前的孔状盐水:F1,11=0.625,NS; -1.5mg/公斤:F1,11=7.052, p=0.022)。 安非他明没有改变每次完成的总试验(补充表S3;剂量:F3,33=1.385,
NS)。 因此安非他明提高了反应速度
阵列,特别是在正信号(照明光)之后
使用光模式来指导杠杆选择受损,这样做
收集回复尽管很少或没有奖励指标
很可能。

D的影响2 受体拮抗剂Eticlopride对任务绩效的影响

最高剂量的依替洛普降低了平均试验次数
完成至少于20,因此该剂量不包括在内
分析。 所有数据均在补充信息中提供
(补充图S1,补充表S1-S3)。 虽然这个词
“d2 为了清楚起见,这里使用了受体',人们承认,依替必利和喹吡罗都与其他D结合的亲和力较低。2类受体(D.3 和D4),其中一些调查结果可能归因于D的行动2 受体家族而不是D2 特别是受体。

Eticlopride不影响收集反应的比例,无论如何
每次试验照明的灯数量(剂量×灯照亮:F6,66=1.489,NS)或确切的光图案(剂量×试验类型:F14,154=1.182,NS)。 较高剂量的依替洛普倾向于增加对收集杠杆作出反应的潜伏期(剂量:F2,22=3.306, p=0.056; 盐水 vs 0.03mg/kg:剂量:F1,11=12.544, p=0.005)。 两种剂量都增加了阵列响应的潜伏期(剂量:F2,22=15.797, p<0.01; 剂量盐水 vs 0.01mg/公斤:F1,11=7.322, p=0.02; 盐水 vs 0.03mg/公斤:F1,11=19.462, p<0.01)并显着减少了已完成的试验数量(剂量:F2,22=31.790, p<0.01; 盐水 vs 0.01mg/公斤:F1,11=11.196, p=0.007; 盐水 vs 0.03mg/公斤:F1,11=43.949, p<0.01; 试验完成0.01mg/kg:59.0±6.22; -0.03mg/kg:17.67±4.06)。 这种数据模式表明D2 受体拮抗剂一般会降低运动活动,而不是
特别影响任务的任何认知方面
决定对收集杠杆做出回应。

D的影响1 关于任务绩效的受体拮抗者SCH 23390

所有数据均在补充信息中提供(补充图S2,补充表S1-S3)。

无论如何,SCH 23390都不会影响对收集杆的偏好
照明的灯数量(剂量×灯亮:F9,99=0.569,NS)或特定试验类型(剂量×试验类型:F21,231=0.764,NS)。 虽然最高剂量增加了对收集杠杆作出反应的潜伏期(剂量:F3,33=5.968, p=0.002; 盐水 vs 0.01mg/kg剂量:F1,11=10.496, p<0.01),并增加了阵列响应的延迟时间(剂量:F3,33=4.603, p=0.008),在该剂量下完成的试验次数也显着减少(在0.01下完成试验)mg/kg:20.7±5.0; 剂量:F3,33=40.66, p=0.0001; 盐水 vs 0.01mg/公斤:F1,11=60.601, p=0.0001)。
因此,类似于依替必利的作用,最高剂量
适度降低运动输出,但不影响任何认知
任务的各个方面。

D的影响2 关于任务表现的激动剂喹吡罗

最高剂量的喹吡罗将完成的平均试验次数减少到小于20,因此该剂量不包括在分析中。

喹吡罗显着增加了对“近乎未命中”的错误收集回应的比例
试验和明确的损失试验(图4a; 剂量×灯照亮:F6,66=7.586, p=0.002; 盐水 vs 0.0375mg/公斤:F3,33=8.163, p=0.0001; 盐水 vs 0.125mg/kg:剂量×灯照亮F.3,33=14.865, p=0.0001)。
通过精确的灯光模式打破数据,显着
除win试验外,所有试验类型均观察到药物的作用(图4b; 剂量:F2,22=16.481, p=0.0001; 剂量×试验类型:F14,154=4.746, p=0.0001; 剂量(1,1,1)F2,22=1.068,NS所有其他试验类型F> 3.25, p
比较两种剂量的药物,较高剂量似乎诱导a
收集错误的增加更多,特别是在0-light试验中
(0.0375 vs 0.125mg/kg:剂量×试验类型:F7,77=2.880, p=0.01)。

图4。

图4  - 遗憾的是,我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助,请联系help@nature.com或作者

喹机罗对老虎机任务性能的影响。 喹吡罗
剂量依赖性地增加所有损失试验的收集误差(a,b)。
这种效果在1光和2光损失时特别显着
测试的最低剂量。 喹吡罗也增加了潜伏期
无论孔的照明状态如何,都在阵列处响应
(C)。 数据显示为平均值±SEM。

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无论如何,喹吡罗也增加了对收集杠杆作出反应的潜伏期
试验类型或剂量(补充表S1;剂量:F2,22=14.035, p=0.0001,剂量×试验类型:F14,154=0.475,NS; 盐水 vs 0.0375mg/公斤:F1,11=18.563, p=0.001; 盐水 vs 0.125mg/公斤:F1,11=30.540, p=0.0001)。
类似地,两种剂量都增加了阵列响应的延迟
无论试验类型如何(补充表S2;剂量:F2,22=8.986, p=0.001; 剂量×试验类型:F14,154=1.500,NS; 盐水 vs 0.0375mg/kg剂量:F1,11=9.891, p=0.009; 盐水 vs 0.125mg/kg剂量:F1,11=20.08, p=0.001)或前一洞的照明状态(图4c; 剂量×前一个孔状态:F2,22=0.291,
NS)。 两剂喹吡罗也减少了试验次数
完成到相似的程度(补充表S3;试验完成
- 0.0375mg/kg:47.08±5.8; -0.125mg/kg:40.92±3.8; 剂量:F2,22=44.726, p=0.0001; 盐水 vs 0.0375mg/公斤:F1,11=45.633, p=0.0001; 盐水 vs 0.125mg/公斤:F1,11=57.513, p=0.0001; 0.0375 vs 0.125mg/公斤:F1,11=1.268,
NS)。 总之,尽管喹吡罗确实降低了运动输出,但两者都有
剂量导致损失试验中错误的收集反应增加
这在1-light和2-light损失方面尤其明显。

D的影响1 关于任务表现的受体激动剂SKF 81297

所有数据均在补充信息中提供(补充图
S3,补充表S1-S3)。 SKF 81297的影响很小
执行任务。 收集回复的比例仍然存在
不变(剂量:F3,33=0.086,NS; 剂量×试验类型:F21,231=1.185,NS; 剂量×灯照亮:F9,99=1.516,NS)按下收集杆的延迟时间(剂量:F3,33=0.742,NS; 剂量×试验类型:F21,231=0.765,NS)。 最高剂量略微减少了完成的试验次数(剂量F.3,33=4.764, p=生理盐水0.007 vs 0.03mg/公斤:F1,11=10.227, p=0.008)并且增加了在阵列处响应的延迟,而不管任何孔的发光状态如何(剂量:F3,45=4.644, p=0.007; 盐水 vs 0.03mg/公斤:F1,11=15.416, p=0.002; 剂量×前一个孔状态:F3,33=2.047,NS)。

灭绝和复原

在获胜试验后收集回应不再得到奖励,所有老鼠
完成的试验数量稳步下降(图5a; 日:F9,90=50.3, p<0.01)。 有或没有两次轻度“近遗”试验并没有改变灭绝的速度(天×组:F9,90=0.503,NS; 组:F1,10=0.365,
NS)。 然而,当胜利试验再次成为有效指标时
奖励可用,完成的试验数量开始增加
和动物重新参与任务。 虽然这两组动物都是
在10会议之后进行相当数量的试验,最初的
老虎机中老虎机游戏的“恢复”速度更快
在灭绝期间没有经历过几乎未命中的试验(图5a; 天1-3:会话×组:F2,20=4.310, p=0.028; 天4-6:会话×组:F2,20=4.677, p=0.022; 天7-10会话×组:F3,30=1.323,
NS)。 尽管完成的试验数量有所不同,但是
收集杠杆对各种试验类型的反应比例,
并且按下收集杆的等待时间没有差别
在恢复期间的任何阶段的组(天1-3,4-6和7-10:
次×组,次×组×试验类型,所有Fs <2.1,NS)。 甚至
在测试的第一天3天,收集回复的分布
各种试验类型与之前看到的非常相似
灭绝(图5b).

图5。

图5  - 遗憾的是,我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助,请联系help@nature.com或作者

消灭期间近乎未命中试验的效果
灭绝并随后恢复任务绩效。 该
是否存在近乎未命中的试验并未影响其发生率
每届会议完成的试验次数表明灭绝
(一个)。 然而,在期间没有经历过接近错过试验的老鼠
一旦获胜试验,灭绝就会更快地完成任务
奖励。 在恢复阶段,再次进行了近乎未命中的试验
两组都有。 尽管试验数量不同
完成后,收集回复的比例不同
两组的试验类型相似,即使在前三组中也是如此
恢复会议(b)。 虽然老鼠没有经历过
灭绝期间的近乎未命中的试验最初反应更快
如果前一个洞已经设置为(c)两个组,则后续的洞
大鼠对孔的光照状态敏感
恢复结束(c,d)。

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随着每次会议完成的试验次数增加,延迟时间延长至
阵列响应减少,但观察到的程度相同
在两组中(补充表S2;天1-3:会话:F2,20=14.182, p=0.0001; session×group:F2,20=1.772,
NS; 第4-6、7-10天:会话,会话×组:所有Fs <2.3,NS)。
然而,动物在那期间没有接触过“接近错过”的试验
灭绝对光照的状态更为敏感
在这些早期恢复会议期间的前一洞,他们
如果之前的光线已经开启而不是,则倾向于更快地响应
关(图5c 天1-3:会话×前一洞状态×组:F2,20=3.798, p=0.04; '没有接近错过'小组会议×前一洞状态:F2,10=3.583, p=0.067; “近乎未命中”小组会议×上一洞状态:F2,10=0.234,
NS)。 因此,虽然接近未命中试验的存在与否
没有表面上影响灭绝的速度,动物没有
在非奖励条件下经历了近乎未遂试验的速度更快
重新参与任务。

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讨论

赌博的认知账户提出,几乎获胜的经验可以维持赌博行为,并可能促进弱势群体中的PG(里德,1986; 格里菲斯,1991; 克拉克,2010). 在这里,我们展示了老鼠能够执行复杂的条件判别(CD)任务,其结构类似于简单的老虎机。 老鼠了解到阵列中所有三个灯的亮度表示如果对收集杆做出响应则可获得奖励,而在任何其他灯光模式之后做出此响应将导致10超时 动物能够成功区分大多数试验中对收集杠杆的反应是否有利。 然而,当三个灯中的两个被照亮时,大鼠始终产生高错误的收集响应率,并且这些是唯一一个错误率始终显着高于偶然性的试验。 这种错误的反应表明2轻试验产生了近乎未命中的效果,因为它们被解释为尽管缺乏强化,但更像是胜利而非损失。 安非他明和D都是2 受体激动剂喹吡罗增加了非获胜试验中的收集错误,表明增加的DA信号可能会增加对损失试验的奖励传递的期望。

与我们之前的发现相反,他们可以改善大鼠赌博任务的性能(rGT; 名西伊伯 , 2009),D2 受体拮抗剂没有改变老虎机任务的行为。 ţ他的基本比较支持了这样的建议:药物化合物不一定会对所有形式的赌博行为产生类似的影响 (格兰特和金,2006). 但是,注意到D也很重要2 受体拮抗剂氟哌啶醇对健康对照的老虎机游戏有不同的影响 vs 有PG的人 (Zack和Poulos,2007; 特伦布莱 , 2010),在动物模型和人类患者群体之间进行外推时必须小心。 此外,尽管这种啮齿动物范例与一个简单的老虎机共享一些关键特征,但仍有一些明显的差异需要承认。 例如,老鼠无法调整下注的大小,也不会选择冒更大的风险以获得更大的回报,即使这种突发事件是某些商业老虎机的特征(Kassinove和Schare,2001; 韦瑟利 , 2004; Harrigan和Dixon,2010).

此外,要求老鼠单独停止每一盏灯,而不是等待所有三盏灯在一次响应后设定。 这一特征可能差异地使用了器乐学习的机制,而牺牲了(巴甫洛夫)方法行为,这种行为被认为是老虎机赌博方面的基础(里德,1986; 格里菲斯,1991)。 也就是说,一些现代老虎机游戏为人类提供了各种机会进行干预,以直接终止卷轴旋转并影响其他随机事件的发生时间(Harrigan,2008)。 因此,不能承受上述限制,o你的实验确实证明,类似于胜利的损失试验可以通过赌博行为的认知理论描述的方式提高大鼠的奖励期望的行为表达,并且这种效果易受至少两次多巴胺活性的操纵。

可以认为,在2光损失试验中观察到的较高比例的收集反应可能仅仅是因为动物在感知水平上努力区分这些和3轻度试验,而不是反映在认知解释上的差异。试验结果。 虽然知觉相似性必须, 事实上的,有助于这里看到的效果,有几个理由认为我们的发现不是光模式之间的歧视受损的人工制品。 首先,在基线条件下,很明显动物能够可靠地区分获胜和接近未命中结果,这可以通过后者与前者相比显着更多的收集响应来证明。 其次,在仅仅两个灯设置为开启的不同结果之后,观察到不同数量的错误收集响应(cf(1,1,0)) vs (1,0,1)),再次表明大鼠可以在各种光图案之间可靠地区分。 第三,喹吡罗在近期未命中试验中错误率显着增加的剂量不会影响五选择连续反应时间任务的目标检测准确性,这是一种经过充分验证的视觉空间注意力度量(温斯坦利 , 2010)。 这些数据倾向于排除我们对大鼠奖励期望的近乎未命中效应的证明可能仅仅归因于视觉辨别的困难。

或者,有可能在未命中之后对收集杆的错误响应仅反映了早期训练的残余效应; 随着任务的复杂性在不同的培训阶段逐渐增加,在某些情况下,仅照亮一盏或两盏灯就可以产生奖励。 但是,再次发现,大鼠的收集反应在两次轻试验中分布不均匀,这一发现与这种可能性相反:
(1,0,1)从未与培训中的有益结果相关联,但在此试用类型中收集回复最常见。 此外,由于药理学挑战所需的反复测试,动物在实验过程中经历了数百次非增强的2光损失,而相对较少的数量
在一些培训课程中获得了经验丰富的2-light试验。 对动物进行塑形以在训练期间作出反应并不罕见,然后要求它们随后在认知任务中进行抑制(例如在战略学习期间)Floresco , 2008))。 因此,在训练期间收到的有限的强化时间不足以说明在未命中试验中对收集杠杆的持续偏好。

响应潜伏期数据还表明,大鼠都能够检测到孔的照射状态并且对后果敏感,因为当特定的孔已经关闭时,响应
在随后的洞里慢了。 但是,这种效果只是
在任务表现稳定之前,在训练前期观察到。 通过
因此,这个指标似乎会减少动物
对试验期间提供的即时反馈非常敏感
培训仍在继续,即使这些信息可以决定是否
奖励最终可用。 很容易使用这些数据
认为任务的表现变得更加“自动”或强迫
随着时间的推移 (Jentsch和Taylor,1999; Robbins和Everitt,1999).
然而,大鼠仍然对取消敏感
预期的奖励由完成的试验的急剧下降证明
在灭绝期间。 这些数据可能表明性能仍然存在
主要是目标导向而不是习惯,尽管这仍然存在
确认使用更严格的测试,例如贬值而不是
省略预期的奖励(Balleine和Dickinson,1998).
与之前人类受试者的一些报道相反,任务灭绝
在接近未命中的试验中,表现并不慢。
然而,近乎未命中并不总能阻止灭绝,并且这种效应
似乎严重依赖于未命中事件的频率(Kassinove和Schare,2001)和进行的赌博数量(麦克林 , 2007).
这里使用的灭绝范例,虽然在设计中是典型的
动物学习理论实验,也是不可比拟的那种
在一些获胜的赌博剧集中经历了灭绝
根本没有发生。 因此需要进一步的工作来确定
近距离试验是否会影响大鼠的灭绝速度
与相关人类中使用的参数集更相似的参数集
研究。

尽管没有近乎未命中的试验
不影响灭绝的时间过程,恢复任务
这一组的表现更快,这些大鼠更多
在响应过程中对响应孔的照明状态敏感
前几节。 因此,如果没有明确表示接近未命中的刺激
与贬值的胜利刺激相结合,近乎未遂的试验保留了他们的
能够唤起积极结果的表现并振奋精神
行为。 因此,这似乎是一种激励的显着性
当享乐价值时,近似未命中刺激不会自动更新
胜利下降。 享乐和激励价值体系的想法
可以断开连接是激励敏感化的核心原则
成瘾假说,其中环境刺激与之相关
尽管如此,药物对行为产生了相当大的影响
与吸毒有关的减少的乐趣(Robinson和Berridge,1993; Wyvell和Berridge,2000, 2001).
因此,确定是否接近未命中将是有趣的
刺激在促进赌博行为方面具有类似的作用
药物配对线索涉及药物滥用,促进复发
禁欲期后甚至渴望(Dackis和O'Brien,2001年).
例如,我们可以在进一步的实验中明确地探索这个想法
通过观察2-light near-miss试验是否可以增强恢复
即使没有胜利试验。 这里提出的调查结果也表明
打破了近乎未命中的试验和奖励之间的联系
结果可能会限制赌博行为的维持。 在里面
目前的实验,这是通过反复配对近期试验来完成的
非强化胜利刺激 - 可能很难的事件
令人信服地向人类赌徒介绍。 但是,最近的工作目标是
通过CD培训打破这些联系已经取得了令人鼓舞
结果(Zlomke和Dixon,2006; 狄克逊 , 2009),从治疗的角度来看,这可能是一个重要的目标关系。

反复接触成瘾药物可能会诱发过度多巴胺能状态,这种异常的DA信号被认为强调了对药物依赖性受试者中观察到的条件性刺激的敏感性增强(Berridge和Robinson,1998)。 同样,PG也可能通过破坏DA途径涉及受损的奖励信号(路透社 , 2005并且,重复施用DA激动剂疗法可以在一些帕金森病患者中诱导PG (Voon , 2009)。 心理账户表明老虎机的结构特征,包括近乎未命中,低认知要求和高发挥率,可能会促使过度或强迫性赌博(Breen和Zimmerman,2002; Harrigan,2008; Choliz,2010)。 Ť因此,DA系统可能在调解与老虎机的互动方面发挥重要作用,这里提供的数据为这一假设提供了一些支持。

增强DA行动的精神兴奋剂苯丙胺的管理减少了
在阵列响应的延迟,特别是在呈现推定的获胜信号(照明光)之后。 该观察结果符合众所周知的急性苯丙胺的能力,以增加对条件线索的反应
(罗宾斯,1978; Beninger , 1981; 罗宾斯 , 1983; Mazurski和Beninger,1986)。 的确,安非他明给药后收集反应的增加可能只是该药物具有
增加对奖励的有效回应,例如增加
低利率计划差异强化的回应率(西格尔,1962; 桑格,1978)和五选择连续反应时间任务的提前过早响应(科尔和罗宾斯,1987; 哈里森 , 1997).
然而,尽管这可能在观察到的效果中发挥作用,
安非他明并没有增加对每一个收集杠杆的偏好
试用类型。 如果安非他明的影响通过增加而产生
开车回应奖励配对杠杆,那应该是
观察无论光照模式如何。 实际上,这只是效果
在某些1-光损失和明显损失试验中达到了显着性,即
在试验中,最少的正条件刺激(刺激
与奖励交付相关:CS+)在场。 此外,由安非他明引起的错误的收集杠杆反应变得更慢,可能表明决策冲突增加,并再次反驳任何关于动物只是坚持选择与奖励相关的反应的建议(罗宾斯,1976)。 因此,尽管动物似乎对单个灯的照明状态非常敏感,但苯丙胺增强对奖励或奖励刺激的反应能力不足以解释药物对杠杆选择的影响。

然而,据报道,安非他明会导致CD任务的缺陷
动物不能用线索来确定哪种行为是合适的(唐恩 , 2005).
与我们在这里观察到的响应延迟效果有些相似,
由CD中使用的提示编码的情感信息仍然存在
处理,如完整的巴甫洛夫到乐器转移所示(唐恩 , 2005).
因此,苯丙胺对老虎机任务的影响可能是
归因于CD性能受损。 但是,CD损伤
由安非他明引起的反应通过共同给药D来逆转1,但不是D.2,拮抗者(Dunn和Killcross,2006),表明准确的CD性能受D的影响1 - 依赖活动。 发现D1-可选择的
化合物不影响收集杠杆的偏好可能表明
处理条件规则的明显困难不能完全
解释苯丙胺的作用。 此外,任务执行不
全球受损:动物仍为100% 准确的胜利试验,他们的错误率没有变化
大多数试验类型。 鉴于错误增幅最大的是
观察到最少但不是大多数相似的清除损失试验
为了获胜,苯丙胺似乎不太可能通过扩大来起作用
刺激泛化梯度,虽然已经发现这种药物
增加视觉辨别任务的假阳性错误(汉普森 , 2010).

苯丙胺作用的一种解释是,兴奋剂增强DA信号的能力改变了刺激结果的表现形式,导致对刺激的反应有偏差,就好像它们
与奖励配对。 为了支持这一建议,D2 受体激动剂喹吡罗与苯丙胺有一些相似的作用,剂量依赖性增加损失试验中的收集错误数量,
虽然这种效应在1和2轻试验中更为明显,而不是在最低剂量下明显损失。 至于这种效应是否能反映出对奖励的强效反应的增加,这里使用的较低剂量的喹吡罗不会增强对CS的差异反应+ (Beninger和Ranaldi,1992),减少而不是增加对5CSRT的过早响应(温斯坦利 , 2010)。 介绍CS+ 导致DA释放激增,而预期奖励的取消导致多巴胺能活动暂停(舒尔茨 , 1997; , 2010)。 鉴于这个一般前提,闪烁响应孔的稳定照明可能会产生DA的瞬时增加,而如果将孔设置为关闭位置,则不会导致DA的变化或可能导致下降。 这些信号可能形成奖励预测错误的基础,这会使选择偏向收集或滚动杠杆,如多巴胺能神经元对猴子中复杂的奖励预测刺激的反应所表明的那样(野本 , 2010).

在最近的模型中,有人提出过度激活D.2 通过降低信噪比并阻止适当调整相位DA响应,受体会损害显着性与无关信息的区别 (Floresco , 2003; Seamans和Yang,2004)。 因此,对损失刺激的多巴胺能反应将类似于在获胜刺激后观察到的反应,使动物偏向于选择收集杠杆。 在最近的老虎机游戏的神经影像学研究中,响应近乎未命中的中脑多巴胺能区域的激活与娱乐赌徒的赌博严重程度正相关(Chase和Clark,2010)和信号的分布最像是病态赌徒的胜利结果,但在健康的非病理控制中失去了结果(Habib和Dixon,2010)。 总的来说,这些研究结果表明,DA系统内的活动显着促成了不适当赌博的倾向。 关于帕金森氏病,有人建议长期过度刺激D2 受体 - 主要在间接途径中 - 阻止检测到多巴胺活性下降,这些因素导致不良决策结果,从而促进弱势个体的赌博行为 (坦率 , 2004; 弗兰克和克劳斯,2006)。 根据这些观察,未来的一个研究目标是
确定喹吡罗有能力促进对损失审判的收集反应的能力是由于无法检测出负面的预测错误(对惩罚不敏感)或产生积极的预期报酬,还是两者兼而有之。

此前有报道说,尽管厌恶,但近乎未遂的试验增加了继续赌博老虎机的愿望(Kassinove和Schare,2001; 科特迪瓦 , 2003; 麦克林 , 2007),这可能会影响受试者开始下一次赌博的速度。 不幸的是,响应滚动杆的延迟可能
不能用来评估启动下一次试验的动机,因为这项措施受到赢得糖粒后消耗时间和10的影响由错误的收集响应引起的超时时间。 包括试验间间隔,以便开始下一次试验需要单独的滚动杠杆响应,可能会提高其有效性
测量,并使我们能够确定特定的试验类型是否影响了开始新试验的意愿。 准确记录这个变量同样可以揭示改变试验次数的操作是否已经完成,以及/或受影响的收集杠杆的选择,差异调整任务参与的这个方面。

模拟动物和人类的赌博过程,包括赋予病理障碍脆弱性的认知偏差(Ladouceur , 1988; Toneatto , 1997),可以提供新的机会来确定神经电路和神经传递系统,调解赌博的驱动力(坎贝尔 - 米克尔约翰 , 2011)。 大鼠可以执行类似于老虎机的任务并显示近乎未命中效应的证据,这可能表明老鼠容易受到一些认为有助于维持赌博行为的认知错误的影响(克拉克,2010; 格里菲斯,1991; 里德,1986)。 此处报告的数据也表明DA,通过D.2 受体,可能在调整老虎机游戏期间奖励的期望方面具有重要作用。 结合临床研究,这种方法可以从根本上改善我们对娱乐和问题赌博的理解,并促进PG新疗法的开发。

利益冲突

CAW此前曾就无关紧要的问题为Theravance提供咨询。 没有
作者还有任何其他利益冲突或财务披露。 

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