病理性赌博(2013)中前额叶皮层和奖励系统之间功能连接的增加

更正

21 Jul 2015:PLOS ONE员工(2015)更正:增加病理性赌博中前额皮质和奖励系统之间的功能连接。 PLoS ONE 10(7):e0134179。 doi:10.1371 / journal.pone.0134179 查看更正

抽象

病理性赌博(PG)与物质使用障碍共享临床特征,因此被讨论为行为成瘾。 最近关于PG的神经影像学研究报告了前额叶结构和中脑边缘奖励系统的功能变化。 虽然这些结构之间的不平衡与成瘾行为有关,但是它们的PG功能障碍是否反映在它们之间的相互作用中仍然不清楚。 我们使用具有PG和对照的男性受试者中的功能连接性静息状态fMRI来解决该问题。 基于先前基于体素的形态测量研究的结果,使用位于前额叶皮质和中脑边缘奖励系统(右中额叶回和右腹侧纹状体)的两个感兴趣区域计算基于种子的功能连接性。

与对照组相比,PG患者表现出从右中额叶回到右侧纹状体的连接性增加,这也与PG组的冲动性,吸烟和渴望得分的非计划方面正相关。

此外,与对照组相比,PG患者表现出从右中额叶回到其他前额区的连接性降低。

与对照组相比,右侧腹侧纹状体显示PG患者右上,中额叶和左小脑的连通性增加。 与小脑的连通性增加与PG组的吸烟呈正相关。

我们的结果为PG中功能连接的改变提供了进一步的证据,增加了前额区域和奖励系统之间的连通性,类似于物质使用障碍中报告的连接性变化。

引文: Koehler S,Ovadia-Caro S,van der Meer E,Villringer A,Heinz A,Romanczuk-Seiferth N,et al。 (2013)增加病理性赌博中前额叶皮层和奖励系统之间的功能连接。 PLoS ONE 8(12):e84565。 DOI:10.1371 / journal.pone.0084565

责任编辑: 俞玉峰,中国杭州师范大学

收稿日期: 八月3,2013; 公认: 十一月15,2013; 出版日期: December 19, 2013

版权所有: ©2013 Koehler等。 这是一份根据条款分发的开放获取文章 知识共享署名许可,如果原始作者和来源被记入贷方,则允许在任何媒体中不受限制地使用,分发和复制。

资金: 这项研究的经费由“柏林Umwelt和Verbraucherschutz的SenatsverwaltungfürGesundheit”,Deutsche Forschungsgemeinschaft(DFG),研究生院86“柏林思想与大脑学院”(Koehler和Ovadia-Caro)和Minerva Stiftung(Ovadia-Caro)资助。 。 Andreas Heinz已获得德国研究基金会的资助(Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597 / 4-3; 7-3; 13-1; 14-1; 15-1; Excellence Cluster Exc 257&STE 1430 / 2-1)以及德国联邦教育和研究部(01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152和01 GS 08 159)。 资助者在研究设计,数据收集和分析,决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

利益争夺: 作者已阅读该期刊的政策,并存在以下冲突:Andreas Heinz从礼来公司(Eli Lilly&Company),Janssen-Cilag和Bristol-Myers Squibb获得了无限制的研究经费。 所有其他作者都宣称不存在竞争利益。 合著者Daniel Margulies是PLOS ONE编辑委员会成员。 这不会改变作者对共享数据和资料的所有PLOS ONE政策的坚持。

介绍

病理性赌博(PG)是一种精神疾病,其特征在于持续性和反复发作的适应不良的赌博行为。 它被认为是一种行为成瘾,因为它与物质使用障碍共享临床特征,如渴望和失控[1]。 在DSM-5中[2],PG与“物质使用和成瘾性疾病”的诊断类别中的物质使用障碍一起被包括在内。

成瘾的核心组成部分是自我调节减少,即控制和停止物质摄取行为的能力受损。 减少的自我监管可以​​进一步被描述为追求即时奖励而不是实现长期目标的行为偏见[3,4]。 执行功能,可以放弃立即满足需求,与前额皮质(PFC)的活动有关[5]。 直接奖励寻求行为与中脑边缘系统的区域有关,因为腹侧纹状体(包括伏隔核)等皮质下区域在奖励处理过程中非常活跃[6]。 使用功能磁共振成像(fMRI)的研究报告了腹侧纹状体和PFC中间部分之间的功能连接[79]。 最近,Diekhof和Gruber [3]当受试者在长期目标和即时奖励之间发生冲突时,PFC与奖励系统区域(即伏核和腹侧被盖区域)之间的脑反应呈负相关。 此外,立即奖励的成功放弃伴随着PFC与奖励区域之间的负耦合程度的增加。 总之,Diekhof和Gruber的发现表明,抑制行为偏向直接愉悦的能力与PFC与奖励系统之间的相互作用有关。

根据上述发现,fMRI研究发现PFC以及中脑边缘系统在物质依赖性方面的功能改变。 吸毒成瘾者表现出PFC功能障碍,执行功能期间性能相关降低[10]。 在奖励系统内,对药物相关刺激的过度敏感性(即增强的大脑反应)[1113]并将大脑活动减少到非药物奖励[1316已经在患有酒精和尼古丁依赖的个体中进行了描述,并且在可卡因依赖的个体中发现了响应非药物奖励而增加的大脑活动[17]。 考虑到这些改变,前额脑活动和中脑边缘功能之间的不平衡被认为有助于成瘾行为[18,19].

PG中也报道了PFC和中脑边缘奖励系统的功能变化。 PG患者在抑制任务期间已证实腹内侧前额叶激活减少[20],这表明额叶功能障碍,并且与先前关于PG的执行功能和决策的行为研究一致[2124]。 此外,PG患者在获得金钱奖励时表现出前额叶激活减少[2527],并增加背外侧前额叶激活以响应视频和带有赌博场景的图片[28,29],建议改变奖励指示刺激的处理。 因此,使用事件相关电位的研究表明,对问题赌徒的奖励有内侧正面超敏反应[30,31]。 在腹侧纹状体中也发现了奖励处理的变化:PG患者在预期金钱奖励期间表现出迟钝的激活[25,32虽然问题赌徒的活动有所增加[33]。 PG患者在获得金钱奖励时也表现出激活减少[27],以及响应带有赌博场景的图片的激活增加[29],表明奖励系统中针对赌博相关刺激的大脑反应发生了改变。 这些研究结果表明,PG患者在前额叶和中脑边缘脑结构中独立显示功能失调。

可以使用静息状态功能连接来探索前额叶和中脑边缘系统之间的功能性相互作用 - 即,脑区域之间自发血氧水平依赖性(BOLD)fMRI信号的时间相关性。 内在功能连接的模式与在任务相关活动期间激活的模式相似的模式相关[34,35]。 静止状态fMRI对于不需要任务执行且扫描时间相对较短(<10分钟)的临床人群具有更多优势[36]。 最近,静止状态功能磁共振成像研究报告了物质使用障碍中功能连接的变化[37-47]。 这些研究中的一些表明,认知控制节点之间的连接性改变的模式,例如外侧PFC,前扣带回皮层和顶叶区域[39,41,46],以及腹侧纹状体连接的改变[38,41,4345]关于PFC和腹侧纹状体的连接模式的混合结果。 在慢性海洛因使用者[41]中发现了腹侧纹状体和眶额PFC之间功能连接的增加。 相比之下,阿片类药物依赖个体的另一项研究[44观察到伏隔核与眶额PFC之间功能连接减少。 此外,关于可卡因滥用/依赖的研究表明,腹侧纹状体和腹内侧PFC之间功能连接增加[45并减少了前额半球间连通性[39]。 总之,这些静息状态研究表明PFC与中脑边缘奖励系统之间的相互作用在物质使用障碍患者中发生了改变。

迄今为止,对于诸如PG的行为成瘾中的功能连接改变知之甚少。 在Tschernegg等人的探索性静息状态研究中发现了改变PG中额纹 - 纹状体功能连接的第一个指征。 [48]。 通过使用图形理论方法,他们观察到与对照组相比,PG患者尾状核和前扣带回之间功能连接增加。 然而,尚不清楚PG患者是否在PFC与奖励系统(即腹侧纹状体)的核心结构之间的相互作用中表现出类似的改变,如物质相关成瘾中的功能连接性发现所反映的。 据我们所知,尚未发表关于PG的此类研究。 因此,本研究检查了PG症状患者的前额叶和中脑边缘系统的功能连接模式。 功能连接性分析基于位于中额叶回和腹侧纹状体的外部定义的感兴趣区域(“种子”),这是基于先前基于体素的形态测量(VBM)研究的结果[49]。 由于PG的活化研究发现症状严重程度之间存在关联[27]以及冲动[25]和脑功能改变的证据,我们假设这些行为测量以及吸烟行为作为成瘾行为的额外标记将与PG组中相关网络的功能改变有关。

材料和方法

道德声明

这项研究是根据赫尔辛基宣言进行的,并得到了柏林慈善大学伦理委员会的批准。 所有参与者在参加之前均已签署知情同意书。

参与者成员

来自19名PG患者(平均年龄32.79岁±9.85)和19名对照(平均年龄37.05岁±10.19)的数据,他们参加了Charité–Universitätsmedizin柏林的fMRI研究(请参阅补充方法 文件S1),用于静息状态fMRI分析。 PG患者通过互联网广告和赌场通知招募。 他们既没有处于禁欲状态,也没有寻求治疗。 PG的诊断基于德国赌博行为调查问卷(“KurzfragebogenzumGlücksspielverhalten”,KFG)[50]。 问卷包含20项目,基于PG的DSM-IV / ICD-10诊断标准。 PG的截止设置为16点。 我们还应用了赌博症状评估量表(G-SAS)[51]作为症状严重程度的附加措施。 根据DSM-IV Axis I障碍的结构化临床访谈(SCID-I),根据访谈证实,PG患者或对照组均无任何神经系统疾病或当前精神疾病Axis-I疾病的已知病史,包括药物或酒精依赖。 [52]。 如KFG所证实,对照没有显示任何严重的赌博症状。

用爱丁堡汉语量表来衡量用唱情绪[53]。 我们收集了关于学校教育年限,每天卷烟数,每月酒精量(以克为单位)以及使用Wechsler智能测试成人的矩阵测试评估的流体智力的信息[54]。 在扫描会议之前,吸烟者不得在30分钟内吸烟。

使用德国版Barratt Impulsiveness Scale-Version 10(BIS-10)测量冲动性[55],其中包含34项目,细分为三个冲动子分数:非计划,运动和认知冲动。 在fMRI扫描之后,通过视觉模拟量表(VAS)测量对赌博(渴望)的渴望,其中参与者通过标记线来回答五个与渴望相关的问题(例如,“你赌博的意图有多强?”)在0(''根本不是'')与100%(''非常强'')之间。

对于中额叶种子区域的功能连通性分析,分析了所有38受试者。 小组在教育,流体智力,吸烟习惯,酒精摄入量和手性方面没有差异(表1)。 在赌博习惯方面,17 PG患者主要使用老虎机,两名PG患者是投注者。

 PG患者(N = 19)控件(N = 19)  PG患者(N = 14)控件(N = 18)  
 平均值(SD)平均值(SD)t-值p-值平均值(SD)平均值(SD)t-值p-值
多年的年龄32.79(9.85)37.05(10.19)1.31.2031.29(9.09)36.50(10.19)1.50.14
每天的香烟数量5.11(7.23)6.79(8.39)0.66.515.43(8.15)6.06(7.98)0.22.83
酒精摄入量以克计128.74(210.89)161.19(184.38)10.50.62153.00(236.28)167.74(187.89)20.19.85
多年的学校教育10.82(1.95)11.32(1.57)0.87.3911.32(1.75)11.39(1.58)0.11.91
流体智能(矩阵测试)17.42(4.22)19.21(3.66)1.40.1718.36(3.69)19.17(3.76)0.61.55
用手(EHI)65.34(66.60)81.03(38.19)0.89.3854.39(75.01)82.90(38.39)1.40.17
BIS-10总计2.38(0.41)1.96(0.27)3.73.0012.42(0.44)1.97(0.27)3.54.001
BIS-10认知2.30(0.39)1.85(0.33)3.88<.0012.34(0.45)1.86(0.34)3.49.002
BIS-10电机2.33(0.56)1.86(0.36)3.08.0042.38(0.55)1.85(0.36)3.31.002
BIS-10非计划2.52(0.38)2.18(0.38)2.76.0092.54(0.38)2.21(0.35)2.48.019
KFG32.95(10.23)1.42(2.32)13.10<.00134.21(10.81)1.50(2.36)12.52<.001
G-SAS21.05(9.37)1.94(2.90)18.28<.00122.14(10.11)2.00(2.98)27.84<.001
VAS渴望%34.62(29.80)17.19(16.77)2.22.03333.41(29.32)16.97(17.23)1.99.056
 

表1。 整个样本和用于腹侧纹状体种子分析的子样本的社会人口统计学,临床和心理测量数据。

注意:两个样本 t- 测试(双尾) df = 36(1N控制 = 18, df = 35)对于整个样本和 df = 30(2N控制 = 17, df 子样本= 29)。 EHI,Edinburgh Handedness Inventory; BIS-10,Barratt冲动量表 - 版本10; KFG,“KurzfragebogenzumGlücksspielverhalten”(赌博问卷); G-SAS,赌博症状评估量表; VAS,视觉模拟量表。
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对于腹侧纹状体种子区域的功能连通性分析,由于该区域缺乏完整的大脑覆盖,我们不得不排除5名PG患者和1名对照受试者(见 fMRI数据分析); 这些亚组由14 PG患者(平均年龄31.29年±9.09)和18对照(平均年龄36.50年±10.19)组成。 小组在教育,流体智力,吸烟习惯,酒精摄入量和手性方面没有差异(表1)。 十三名PG患者主要使用老虎机,一名PG患者是下注者。

MRI采集

成像是在3台特斯拉西门子磁电机Tim Trio(位于德国埃尔兰根的西门子)上的Charité–Universitätsmedizin柏林大学本杰明·富兰克林校区,德国柏林进行的。 对于功能成像阶段,使用以下扫描参数:重复时间(TR)= 2500毫秒,回波时间(TE)= 35毫秒,翻转= 80°,矩阵= 64 * 64,视场(FOV)= 224毫米,体素大小= 3.5 * 3.5 * 3.0,39片,120册。

为了功能数据的解剖配准,我们使用具有以下参数的三维磁化准备快速梯度回波(3D MPRAGE)获得解剖扫描:TR = 1570 ms,TE = 2.74 ms,flip = 15°, matrix = 256 * 256,FOV = 256 mm,体素尺寸= 1 * 1 * 1 mm3,176切片。

fMRI数据分析

使用FMRIB软件库(FSL,http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl)和功能性神经影像分析(AFNI,对AFNI进行预处理和分析) http://afni.nimh.nih.gov/afni/)。 预处理基于1000 Functional Connectomes脚本(www.nitrc.org/projects/fcon_1000)。 执行了以下预处理步骤:切片时间校正,运动校正,具有6mm全宽,一半最大高斯空间滤波器的空间平滑,带通滤波(0.009 – 0.1 Hz)以及归一化为2 * 2 * 2 mm3 蒙特利尔神经病学研究所(MNI)-152脑模板。 来自无利息区域的信号:使用回归去除白质和脑脊液信号。 全球信号没有被删除,因为最近已经证明这个预处理步骤可以诱导假阳性群体差异[56].

基于先前VBM研究的结果,使用来自当前研究的参与者的结构数据,定义了用于功能连接性分析的种子区域[49]。 在这项研究中,PG患者显示以右中额叶回中心的局部灰质增加(x = 44,y = 48,z = 7,945 mm3)和右腹侧纹状体(x = 5,y = 6,z = -12,135 mm3)。 在功能连通性分析中,球体定义在灰质差异的峰值点(图1)。 选择球半径使得VBM分析的显着区域对应于球的大小。 对于前额种子,我们使用半径为6 mm(880 mm3,110体素)。 对于腹侧纹状体种子,我们使用半径为4 mm(224 mm3,28体素)。 由于眶额皮层和邻近皮质下结构的信号丢失,我们不得不从腹侧纹状体种子的功能连接性分析中排除六个受试者(图S1)。 如果种子区域内的体素小于50%,则排除受试者。

缩略图
图1。 用于功能连通性分析的种子区域的位置

 

右额中回:x = 44,y = 48,z = 7,半径6 mm。 右腹侧纹状体种子:x = 5,y = 6,z = -12,半径4 mm。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.g001

我们对每个种子区域进行了体素方面的功能连通性分析。 针对每个受试者从每个种子区域提取平均时间过程,并且使用3dFIM + AFNI命令计算种子区域时间过程与大脑中所有其他体素的时间过程之间的线性相关系数。 然后将相关系数转换为 z- 使用费舍尔的价值 rz 转型。 该 z-values用于组内和组间分析。 对于每个组,单样本 t - 对每个种子区域进行测试,以便在每个组内提供相关性图。 使用双样品进行每个种子区域的组比较 t-tests。 为了解释功能连接中与灰质有关的差异,这可能是由于使用基于VBM结果的种子区域,我们使用单个灰质体积作为体素方差协变量(参见补充结果) 文件S1表S1 对于没有灰质回归的功能连通性分析的结果,和 图S2图S3 用于说明分析和没有灰质回归的分析)。 连通图的组级结果在a处设定阈值 z-score> 2.3,对应于 p <.01。 为了解决多重比较的问题,我们使用FSL中实施的高斯随机场理论进行了聚类校正,并对种子数进行了Bonferroni校正。

为了检查PG组内功能连接的变化是否与冲动,症状严重程度和吸烟习惯有关,我们提取了均值 z - 对于每个PG患者,重要的阈值簇(右侧中间额叶种子的两个簇和右侧腹侧纹状体种子的两个簇)的值。 然后, z- 值与感兴趣的自我报告指标相关(BIS-10总数和子分数,KFG,G-SAS,VAS渴望,每天的卷烟数量)。

最后,我们通过计算提取的时间过程之间的Pearson相关性来测试子样本的两个种子之间的相关性。

行为数据分析

临床,社会人口统计学和心理测量数据,以及之间的关联 z使用SPSS Statistics 19(IBM Corporation,Armonk,NY,USA)分析感兴趣的值和自我报告测量值。 使用双样品进行组比较 t-测试(两尾)。 相关性是使用Pearson和Spearman的相关系数来计算的。 使用的阿尔法错误概率<.05。

成果

临床和心理测量数据

与对照组相比,我们发现PG患者的赌博严重程度(KFG,G-SAS),赌博(VAS)和冲动(BIS-10)的得分显着更高(表1).

右额中回的连接性(N.控制 = 19,NPGpatients 19 =)

两组(图2表2),右侧中间额回的最大连通性被发现到种子周围的右半球,其延伸到右侧PFC以及右侧岛叶,纹状体,角回,侧枕叶皮层和超边缘回。 此外,发现右侧中间额回的显着正连接到其对侧同源区域(左侧PFC)延伸到左岛叶。 左后扣带回延伸至左颞极,以及两个半球区域如舌侧回,颅内皮质,枕骨,前躯,前后脑回,前额回,丘脑,双侧扣带回,发现负连接。和小脑。

缩略图
图2。 右中间种子的功能连通性

 

在所有受试者和各组中,与右中额回(种子以绿色表示)显着正相关(红色光谱)和负相关(蓝色光谱)的模式。 显着相关性的组比较:PG患者<对照和PG患者>对照(紫色光谱)。 所有地图的阈值均为 z得分> | 2.3 | (使用高斯随机场理论对群集进行了校正,对种子数量进行了Bonferroni校正)。 ñ控制 = 19,NPGpatients = 19。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.g002

种子对比度解剖区域集群级 p- 值(更正)簇大小(体素)体素水平 z-值MNI在峰值体素处协调
       xyz
右额中回意思是积极的正面杆R<.00012624110.4464810
 意味着消极后扣带回L<.0001504377.18-14-5032
 PG <控件扣带回R.00155083.65182030
 PG>控件R.00266683.47260-2
右侧腹侧纹状体意思是积极的伏隔核R<.000190258.9386-10
 意味着消极中央前回L<.0001179875.22-50220
  舌回L<.000123624.7-10-80-12
 PG <控件  不重要     
 PG>控件小脑L.00266704.31-32-52-38
  额上回R.01015433.92262650
 

表2。 脑区域在两组之间以及与组之间显示出显着的连通性。

注意:两个样本 t- 测试(双尾) df = 36(1N控制 = 18, df = 35)对于整个样本和 df = 30(2N控制 = 17, df 子样本= 29)。 EHI,Edinburgh Handedness Inventory; BIS-10,Barratt冲动量表 - 版本10; KFG,“KurzfragebogenzumGlücksspielverhalten”(赌博问卷); G-SAS,赌博症状评估量表; VAS,视觉模拟量表。
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集体对比(图2,图3A和表2)与对照组相比,显示PG患者从右中额叶回到右侧纹状体的连接增加。 这种对比的峰值体素在壳核中,簇延伸到苍白球,背尾状,岛叶和丘脑。 与对照组相比,PG患者右侧前扣带皮层延伸至双侧上额叶和掌状回的连接减少。

缩略图
图3。 群体功能连接的群体差异

 

情节显示 z - 重要差异集群的值(以黄色环绕)。 右额中回种子区A)的受试者数量:N控制 = 19,NPGpatients = 19,右侧腹侧纹状体种子区域B):N控制 = 18,NPGpatients = 14。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.g003

使用仅包括完整纹状体覆盖的个体的亚组(N.控制 = 18,NPGpatients = 14; 结果未显示)。

来自右侧腹侧纹状体的连接性(N.控制 = 18,NPGpatients 14 =)

两组(图4表2),在种子周围和对侧同源区域发现右侧腹侧纹状体的最大连通性,包括双侧伏隔核和胼sub体回,并延伸至双侧尾状核,壳核,扁桃体,腹内侧PFC,以及额颞和颞极。 在右侧中央前回发现负连接,延伸至双侧支撑,中额叶,下额叶和额上回,右后中回,以及左半球区域,如额极,岛叶和额窦和中央鳃盖。 左侧舌侧回到双侧小脑和双侧枕骨梭状回,左侧舌侧回也发现负连接,延伸至上顶叶小叶,双侧枕叶皮质,前躯和角状回。

缩略图
图4。 右腹侧纹状体种子的功能连接

 

在所有受试者和各组中,与右腹纹状体(绿色表示的种子)具有明显的正(红色光谱)和负(蓝色光谱)相关性的模式。 显着相关性的组比较:PG患者>对照(紫色光谱)。 请注意,对比对照组> PG患者并不显着。 所有地图的阈值均为 z得分> | 2.3 | (使用高斯随机场理论对群集进行了校正,对种子数量进行了Bonferroni校正)。 ñ控制 = 18,NPGpatients = 14。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.g004

集体对比(图4,图3B和表2)与对照组相比,显示PG患者从右侧腹侧纹状体到左侧小脑以及右侧额上回的连接增加,延伸到右侧中间额回和双侧掌状回。

与自我报告措施的相关性

均值 z两组之间具有显着差异的聚类中的-值用于测试与PG组(4个聚类)中的行为指标的相关性。 发现右中额叶种子和纹状体之间的连通性(PG>对照对比)与非计划性BIS-10分量表,吸烟习惯(每天的香烟数量)和渴望分数(呈正相关)。图5A)。 我们还发现右腹纹状体种子和小脑之间的连通性(PG>对照对比)与吸烟习惯(图5B)。 由于吸烟习惯不是正常分布的,我们还计算了该变量的Spearman相关系数。 对于正确的中间正面种子意味着 z- 相关性仍然显着, rS =。52的, p = .021。 对于右腹侧纹状体种子的意思 z- 分数,我们得到了一个边际重要的结果, rS =。51的, p = .06。 我们没有发现其他BIS-10分量表和BIS-10总量以及KFG和G-SAS的任何显着相关性。

缩略图
图5。 连通模式的显着正相关

 

散点图显示平均值之间的显着相关性 z该组阈值聚类的值比较了PG患者>对照人群和吸烟习惯(每天的香烟数量[cig / d]),非计划性BIS分量表和渴望的VAS。 右侧中额回种子区域A)的PG患者人数:NPGpatients = 19,右侧腹侧纹状体种子区域B):NPGpatients= 14。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.g005

右额中回与右侧腹侧纹状体的相关性(N控制 = 18,NPGpatients 14 =)

组前额纹状体和腹侧纹状体种子之间的相关值没有显着差异。

讨论

我们发现PG患者表现出PFC区域和中脑边缘奖励系统之间的功能连接性增加,以及PFC区域的连通性降低。 具体而言,与对照组相比,PG患者显示右中额叶回和右侧纹状体之间的连通性增加,这与非计划BIS子量表,吸烟和渴望得分呈正相关。 从正中额叶回到其他前额区的PG患者中发现连通性降低。 重要的是,在小组层面,我们观察到从腹侧纹状体到部分轨道PFC的功能连接,这复制了先前报告的连接模式[7,8,57].

前额叶功能和中脑边缘奖励系统之间的不平衡被认为有助于成瘾行为[18,19]基于报告PFC功能改变的患者的研究[10],以及奖励系统领域的功能变化,如腹侧纹状体[1116]。 类似于我们发现PFC和纹状体之间功能连接增加,Tschernegg等。 [48与使用图形理论方法的对照相比,观察到PG患者的额纹 - 纹状体功能连接增加。 PFC和奖励系统之间的内在功能连接也被报道用于物质使用障碍[41,44,45,58]。 在慢性海洛因使用者中发现了腹内侧/眶额PFC和腹侧纹状体之间的连通性增加[41]和戒毒可卡因用户[45]。 PG中前额结构和中脑边缘奖励系统之间相互作用的改变与这些与物质相关的成瘾具有相似的功能组织,这表明与习惯性病理行为增加相关的紊乱具有更一般的病理机制。

此外,与对照组相比,我们发现PG患者右侧中额回与其他前额区(即右侧前扣带皮层延伸至双侧上额叶和掌状回)之间的功能连接性降低。 结合PG的成像和行为研究结果,报告减少了腹内侧PFC活性[20,59]和执行功能和决策受损[2124],我们的发现表明PFC的功能组织发生了变化。 然而,我们没有发现PG患者和流体智力对照之间存在任何差异,这是一种与额叶功能相关的构建体[60],表明观察到的连通性改变不会影响整体认知能力,而是可能特定于潜在的疾病过程。 PFC内的连接改变与任务激活中报告的前额异常一致[10和静息状态fMRI研究物质使用障碍[39,41]和PG [48]。 此外,它可能有助于改变PFC与大脑奖赏系统核心区域,腹侧纹状体之间的相互作用,并可能影响奖励相关脑区域的前额上下调节。

为了检查PG患者中基于连接的发现是否与行为测量相关,我们探讨了相关网络的功能连接性与PG组内的冲动,症状严重程度和吸烟之间的相关性。 我们发现右中额叶回和右侧纹状体连通性与非计划冲动次序和对赌博的渴望之间存在正相关关系。 此外,每天的卷烟数量与右中额叶种子和右纹状体之间的连接强度以及右腹侧纹状体种子和小脑之间的连接强度正相关。 正相关性表明,功能连接的变化不仅与渴望有关,而且与未来规划能力的指标有关 - 例如,对目标和乐趣的定向 - 以及吸烟等物质使用行为。 而Reuter等人。 [27]表明,在获得PG的货币收益期间腹侧纹状体和腹内侧前额叶活动预测由KFG测量的赌博严重程度,我们没有发现KFG和G-SAS评分之间的任何相关性以及PFC和纹状体之间功能连接的改变。 因此,观察到的功能连接性变化可能反映了增加赌博行为发生概率的潜在机制,而不是PG本身的症状严重程度。

这里用于功能连通性分析的种子区域被侧向化为右半球。 这是因为它们是基于我们之前VBM研究的结果[49]显示PG患者与匹配对照之间以右PFC和右纹状体为中心的局部灰质体积的显着差异。 正确的偏侧化与之前的证据一致,表明前额执行功能,如抑制性控制,主要位于右半球[6163]。 此外,正确的PFC的参与也表明了自我监管[6467]。 关于奖励系统,PG的成像研究报告了奖励处理过程中的右侧偏移变化:仅在右侧腹侧纹状体中发现了对赌博刺激的反应[29]以及货币奖励处理期间[27].

由于PG患者既不是戒断也不是治疗,目前的研究在其普遍性方面受到限制。 与其他关于物质依赖性的研究相比较困难,因为它们主要针对处于戒断状态的患者进行[39,45]。 此外,获取的数据不允许调查连接网络之间的因果关系[68],否则将进一步了解PFC和中脑边缘奖励系统之间的定向相互作用。

总之,我们的结果证明了PG中功能连接的改变,奖励系统和PFC区域之间的连通性增加,类似于物质使用障碍中报告的那些。 PG的前额叶功能和中脑边缘奖励系统之间的不平衡,以及更常见的成瘾,可能受益于生物和心理治疗干预,例如专门的认知行为[69]或euthymic疗法[70]专注于规范与奖励处理相关的网络交互。

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补充方法和补充结果。

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补充方法和补充结果。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.s001

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图S1。

眶额皮质/腹侧纹状体的信号丢失 :一个对照受试者(1002)和五个PG患者(2011,2019,2044,2048,2061)具有小于50%的体素,其中右侧腹侧纹状体种子(绿色)内具有信号。 示例性的,受试者1001在种子内的每个体素中具有信号。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.s002

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图S2。

右中间种子的功能连通性不受灰质体积差异的驱动 :使用或不使用灰素作为协变量的功能连接分析会产生几乎相同的重要体素(重叠显示为黄色)。 以灰色物质作为协变量展示了用于分析的显着相关性的体素以红色显示。 表示没有明显协方差的显着相关分析的体素以蓝色显示。 种子以绿色描绘。 A)两组之间均显着正相关,B)两组之间均显着负相关,C)和D)两组之间显着相关。 ñ控制 = 19,NPGsubjects = 19。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.s003

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图S3。

右腹侧纹状体种子的功能连接性不受灰质体积差异的驱动 :使用或不使用灰素作为协变量的功能连接分析会产生几乎相同的重要体素(重叠显示为黄色)。 以灰色物质作为协变量展示了用于分析的显着相关性的体素以红色显示。 表示没有明显协方差的显着相关分析的体素以蓝色显示。 种子以绿色描绘。 A)两组之间均显着正相关,B)两组之间均显着负相关,C)显着相关的组对比:PG患者>对照。 请注意,组对比对照> PG患者并不显着。 ñ控制 = 18,NPGsubjects = 14。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.s004

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表S1。

在不进行灰质回归的情况下,在两组和该组中表现出显着连通性的脑区域在功能连接性分析中形成对比。

DOI:10.1371 / journal.pone.0084565.s005

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致谢

我们感谢Caspar Dreesen,Eva Hasselmann,ChantalMörsen,Hella Schubert,Noemie Jacoby和Sebastian Mohnke在主题招募和获取本研究数据方面提供的帮助。 我们还要感谢所有参与者。

作者贡献

构思并设计了实验:SK EVDM AH AV NRS。 进行实验:SK NRS。 分析数据:SK SOC DM。 供稿试剂/材料/分析工具:AH AV NRS DM。 写了手稿:SK SOC EVDM AH AV NRS DM。 参与者招募:SK NRS。

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